АНЦА-ассоциированные васкулиты характеризуются поражением сосудов мелкого калибра, циркулирующими АНЦА (антинейтрофильными цитоплазматическими антителами) и малым отложением иммунных комплексов в пораженных тканях, что дало название термину pauci-иммунный васкулит. АНЦА-ассоциированный васкулит подразделяется на три отдельных заболевания: гранулематоз с полиангиитом (ГПА), ранее называвшийся гранулематозом Вегенера; микроскопический полиангиит (МПА); и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, ранее бывший синдромом Черджа-Стросса (СЧС) (см. табл. 1).
а) Эпидемиология. ГПА — это некротизирующий гранулематозный васкулит сосудов малого и среднего калибра, который возникает в любом возрасте и поражает ВДП и НДП и почки. Хотя большинство случаев ГПА встречается у взрослых, болезнь также встречается у детей, средний возраст на момент постановки диагноза составляет 14 лет. Среди заболевших преобладают женщины в соотношении 3-4/1, а среди детей чаще болеют представители белой расы.
МПА — это некротизирующий васкулит сосудов малого калибра с клиническими признаками, аналогичными таковым при ГПА, но без развития гранулем и поражения ВДП. СЧС представляет собой некротизирующий гранулематозный васкулит (аллергический гранулематоз), связанный с рефрактерной астмой и периферической эозинофилией в анамнезе. МПА и СЧС редко встречаются у детей, и, по-видимому, нет гендерной предрасположенности при любом из этих заболеваний.
б) Гистопатология. Некротизирующий васкулит является основным гист. признаком как ГПА, так и МПА. Биопсия почек обычно выявляет гломерулонефрит с полулуниями инезначительным отложением иммунных комплексов или без него («малоиммунный»), в отличие от биопсии пациентов с СКВ. Хотя гранулематозное воспаление обычно встречается при ГПА и СЧС, оно не типично для МПА. Периваскулярные эозинофильные инфильтраты на биопсии помогают при ДД СЧС с МПА и ГПА (табл. 7).
в) Патогенез. Этиология АНЦА-ассоциированного васкулита остается неизвестной, хотя нейтрофилы, моноциты и эндотелиальные клетки участвуют в патогенезе заболевания. Нейтрофилы и моноциты активируются АНЦА, особенно АНЦА-ассоциированными АГн — протеиназой-3 (PR3) и миелопероксидазой (МРО), и высвобождают провоспалительные цитокины, такие как ФНО-а и IL-8. Локализация этих воспалительных клеток в эндотелии приводит к повреждению сосудов, характерному для АНЦА-васкулитов. Неизвестно, почему ДП и почки являются органами-мишенями при ГПА и МПА.
г) Клинические симптомы. Раннее течение заболевание характеризуется неспецифическими конституциональными симптомами, включая лихорадку, недомогание, потерю веса, миалгии и артралгии. Поражение ВДП при ГПА может манифестировать синуситом, изъязвлением носа, носовым кровотечением, средним отитом и потерей слуха. Симптомы со стороны НДП при ГПА включают в себя кашель, хрипы, одышку и кровохарканье. Легочное кровотечение может вызвать ОДН.
По сравнению со взрослыми, ГПА у детей чаще осложняется подглоточным стенозом (рис. 1). Повреждение носового хряща, вызванное воспалением, может привести к седловидной деформации носа (см. рис. 1). Офтальмологические поражения включают конъюнктивит, склерит, увеит, неврит зрительного нерва и инвазивную псевдоопухоль орбиты (вызывающую проптоз). Периневральный васкулит или прямое сдавление нервов гранулематозными образованиями может вызывать нейропатии ЧМН и периферических нервов. Гематурия, протеинурия и АГ сигнализируют о заболевании почек.
Рисунок 1. Девочка-подросток с гранулематозом с полиангиитом: А и В, вид спереди (А) и сбоку (В) седловидной деформации носа; (С) сегмент неровности задней части подглоточного пространства трахеи (между стрелками) на боковой рентгенограмме шеи
Кожные поражения включают в себя пальпируемую пурпуру и язвы. Венозная тромбоэмболия — редкое, но потенциально летальное осложнение ГПА. Частота поражения органов и систем в течение всего заболевания при ГПА следующая: ДП — 74%; почки — 83%; суставы — 65%; глаза — 43%; кожа — 47%; пазухи носа — 70% и НС — 20%. В табл. 8 приведены классификационные критерии ГПА с началом в детском возрасте.
Клиническая картина МПА очень похожа на ГПА, но поражение пазух носа встречается реже; системные признаки, такие как лихорадка, недомогание, снижение МТ, миалгии и артралгии м.б. доминирующими. МПА поражает преимущественно почки и легкие; из др. систем и органов страдает кожа, ЦНС, мышцы, сердце и глаза.
СЧС часто вызывает воспаление ВДП и НДП, но деструкция хряща случается редко. СЧС может первоначально проявляться хроническим или рецидивирующим ринитом/синуситом, полипозом носа, летучими поражениями легких и трудно поддающейся лечению БА. Эозинофилия (>10% от числа лейкоцитов) с легочными инфильтратами может предшествовать фазе развития васкулита. Др. поражения органов включают в себя поражение кожи, сердца, периферическую нейропатию, ЖКТ и мышцы. Поражение почек при СЧС встречается редко.
д) Диагностика. ГПА следует рассматривать у детей с упорным синуситом, легочными инфильтратами и признаками нефрита. РОГК часто не позволяет обнаружить легочные поражения, в то время как КТ ГК может выявить узелки, затемнение по типу «матового стекла», медиастинальную лимфаденопатию и образование полостей (рис. 2). Диагноз подтверждается наличием с-АНЦА со специфичностью против PR3 (PR3-АНЦА) и обнаружением некротизирующего гранулематозного васкулита при биопсии легких, приаточных пазух носа или почек. Результат теста на АНЦА «+» у ~ 90% детей с ГПА, а наличие анти-PR3 увеличивает специфичность теста.
Рисунок 2. Рентгенограммы поражения нижних дыхательных путей при гранулематозе с полиангиитом. (А) Рентгенография органов грудной клетки 14-летней девочки с гранулематозом с полиангиитом и легочным кровотечением. Визуализируются обширные двусторонние облаковидные («пушистые») инфильтраты. (В) Компьютерная томография грудной клетки у 17-летнего мальчика с гранулематозом с полиангиитом. Наблюдается уплотнение воздушного пространства, утолщение перегородки и единичное полостное образование
При МПА АНЦАтакже часто присутствуют (70% пациентов), но обычно это р-АНЦА с реактивностью к МРО (МРО-АНЦА). МПА можно отличить от УПА по наличию АНЦА и склонности к вовлечению сосудов малого калибра. При СЧС результат теста на АНЦА«+» в 50-70% случаев, и МРО-АНЦА встречаются чаще, чем PR3-АНЦА. Кроме того, наличие БА и периферической эозинофилии предполагает диагноз СЧС.
е) Дифференциальная диагностика. АНЦА отсутствуют при др. гранулематозных заболеваниях, таких как саркоидоз и туберкулез. Синдром Гудпасчера характеризуется появлением АТл к базальной мембране клубочков. ЛП, такие как пропилтиоурацил, гидралазин и миноциклин, связаны с лекарственно-индуцированным АНЦА (обычно перинуклеарным АНЦА) васкулитом. СКВ и ПШГ могут проявляться в виде легочного кровотечения и нефрита.
ж) Лабораторные признаки. Неспецифические лабораторные отклонения включают в себя повышенные значения СОЭ и СРБ, лейкоцитоз и тромбоцитоз, которые присутствуют у большинства пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом, но являются неспецифическими. Анемия м.б. вызвана хроническим воспалением или легочным кровотечением. АНЦА демонстрируют 2 разл. типа иммунофлюоресценции: перинуклеарный (р-АНЦА) и цитоплазматический (с-АНЦА). Кроме того, АНЦА можно определить по их специфичности в отношении АГн PR3 или МРО. ГПА тесно связан с с-АНЦА/анти-PR3 АТл, тогда как 75% пациентов с МПА имеют «+» р-АНЦА (см. табл. 7). Четкой корреляции между титрами АНЦА и активностью заболевания или склонностью к рецидиву нет.
з) Лечение. При значительном поражении НДП или почек начальная индукционная терапия обычно состоит из приема преднизолона внутрь (2 мг/кг в сутки) или метилпреднизолона в/в (по 30 мг/кг в сутки 3 дня) в сочетании с ежедневным приемом внутрь или ежемесячным в/в введением циклофосфамида. Ритуксимаб, моноклональное АТл к CD20 на активированных В-клетках, является вариантом индукционной терапии при АНЦА-«+» васкулитах, хотя был изучен в основном у взрослых.
Плазмаферез в сочетании с метилпреднизолоном играет важную роль в терапии пациентов с тяжелыми проявлениями заболевания, такими как легочное кровотечение или терминальная почечная недостаточность, с возможностью снижения зависимости от диализа. Пациентов переводят на менее токсичные поддерживающие ЛП (обычно метотрексат, азатиоприн или микофенолата мофетил) в течение 3-6 мес после достижения ремиссии. [Триметоприм+сульфаметоксазол] (1 таб 180 мг/800 мг 3 сут/нед) часто назначают как для профилактики инфекции Pneumocystis jiroveci, так и для уменьшения бактериальной колонизации ВДП S. aureus, что может провоцировать активность заболевания.
Если заболевание ограничивается ВДП, терапией первой линии м.б. ГКС (1-2 мг/кг в сутки) и метотрексат (0,5-1,0 мг/кг в неделю).
Меполизумаб, моноклональное АТл против IL-5, может играть роль в лечении эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (СЧС).
и) Осложнения. Поражения ВДП могут распространяться на орбиту и угрожать зрительному нерву, а поражения уха могут вызывать необратимую потерю слуха. Респираторные осложнения включают в себя потенциально жизнеутрожающее легочное кровотечение и обструкцию ВДП, вызванную подглоточным стенозом. Хроническое заболевание легких, вторичное по отношению к гранулематозному воспалению, полостным образованиям и рубцам, может предрасполагать к инфекционным осложнениям. Хронический гломерулонефрит может прогрессировать до терминальной почечной недостаточности у части пациентов с запущенным или недолеченным заболеванием.
к) Прогноз. Течение болезни широко варьирует, но рецидивы наблюдаются у 60% пациентов. Смертность за счет введения циклофосфамида и др. иммунодепрессантов. По сравнению со взрослыми, у детей более вероятно развитие полиорганных поражений, почек и подглоточного стеноза.
