Наследственная и приобретенная тромбофилия - кратко с точки зрения внутренних болезней
Несколько наследственных состояний предрасполагают к венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (см. табл. 65) и имеют ряд общих особенностей, на которые стоит обратить внимание.
• Ни одно из них значимо не повышает риск артериального тромбоза.
• Все они характеризуются несколько повышенной частотой неблагоприятных исходов беременности, включая рецидивирующую раннюю гибель плода, но отсутствуют данные, указывающие на возможность какого-либо медицинского вмешательства повлиять на эти исходы.
• Кроме случаев дефицита антитромбина и наличия гомозиготного фактора V Лейдена, у большинства носителей этих генов никогда не развивается эпизод ВТЭ; если же ВТЭ случается, то она связана с наличием дополнительного модифицируемого фактора риска.
• Ограниченное число данных о том, что выявление данных патологий позволяет прогнозировать рецидив ВТЭ.
• Ни одно из этих состояний само по себе не требует лечения антикоагулянтами. Пациенты с тромбозом должны получать антикоагулянты. Пациенты, расценивающиеся как имеющие высокий риск тромбоза (например, беременные с дефицитом антитромбина), должны получать лечебные или профилактические дозы гепарина только в период повышенного риска.
а) Дефицит антитромбина. Антитромбин представляет собой ингибитор сериновой протеазы (SERPIN), которая инактивирует активированные факторы свертывания крови IIa, IXa, Ха и XIa. Гепарины и фондапаринукс натрия достигают терапевтического эффекта, усиливая активность антитромбина.
Наследственный дефицит антитромбина передается по аутосомно-доминантному типу; гомозиготное состояние по мутантным аллелям несовместимо с жизнью. Примерно у 70% пациентов до возраста 60 лет развивается эпизод ВТЭ, а относительный риск тромбоза в сравнении с общей популяцией повышен в 10—20 раз.
Беременность является периодом высокого риска для развития ВТЭ, и необходимо довольно интенсивное лечение НМГ в дозах, превышающих обычные профилактические (>100 Ед/кг в сутки). Выпускается концентрат антитромбина (полученный из плазмы крови либо рекомбинантный); он необходим для искусственного кровообращения и может использоваться в качестве дополнения к гепарину при хирургической профилактике и в родах.
б) Дефицит протеина C и S. Протеин С и его кофактор протеин S являются витамин К-зависимыми естественными антикоагулянтами, участвующими в «выключении» активации фактора свертывания крови (факторы Va и VIIIa) и образовании тромбина (см. рис. ниже). Наследственный дефицит протеина С или S приводит к протромботическому состоянию с 5-кратным увеличением относительного риска ВТЭ по сравнению с общей популяцией.
Стадии гемостаза в норме. А — стадия 1. Условия перед травмой не мешают кровотоку. Эндотелий сосудов вырабатывает вещества (в том числе оксид азота, простациклин и гепариноподобные вещества) для предотвращения адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к стенке сосуда. Тромбоциты и факторы свертывания крови циркулируют в неактивном состоянии. В — стадия 2. Ранний гемостатический ответ: тромбоциты адгезируются; активируется коагуляция. В месте повреждения сосуда эндотелий разрушается, обнажая субэндотелиальный коллаген. Выделяются небольшие количества тканевого фактора (ТФ). Тромбоциты связываются с коллагеном с помощью специфического рецептора гликопротеина la (GPIa), что вызывает изменение формы тромбоцитов и их адгезию к области повреждения за счет связывания других рецепторов (GPIb и GPIIb/llla) с фактором Виллебранда и фибриногеном соответственно. Коагуляция активируется тканевым фактором (внешний путь) с образованием небольшого количества тромбина. С и D — стадия 3. Формирование фибринового сгустка: тромбоциты активируются и агрегируют; образование фибрина поддерживается мембраной тромбоцитов: образуется стабильный фибриновый сгусток. Адгезирующиеся тромбоциты активируются многими путями, включая связывание аденозиндифосфата, коллагена, тромбина и адреналина (эпинефрина) с поверхностными рецепторами. Циклооксигеназный путь превращает арахидоновую кислоту из мембраны тромбоцитов в тромбоксан А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов. Активация тромбоцитов приводит к высвобождению содержимого их гранул, что еще больше усиливает коагуляцию (см. рис. ниже). Тромбин играет основную роль в контроле коагуляции: небольшое количество, образующееся через путь тканевого фактора, значительно усиливает его собственный синтез; «внутренний» путь становится активным с образованием большого количества тромбина. Тромбин непосредственно вызывает образование тромба за счет отщепления фибринопептидов (ФП) от фибриногена с образованием фибрина. Мономеры фибрина «сшиты» фактором XIII, который также активируется тромбином.
(Окончание) Сыграв ключевую роль в образовании и стабилизации тромба, тромбин начинает регулировать образование тромба двумя основными путями: (а) активация пути протеина С (PC) (естественный антикоагулянт), который уменьшает дальнейшую коагуляцию; (b) активация активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (АТИФ), который ингибирует фибринолиз (см. Е и F). Д — стадия 4. Ограничение образования тромба: естественные антикоагулянты прекращают активацию факторов свертывания крови. После достижения гемостаза дальнейшее увеличение тромба ограничивается антикоагулянтами. Антитромбин — это ингибитор сериновой протеазы, синтезируемый в печени, который разрушает активированные факторы, такие как XIa, Ха и тромбин (IIа). Его основная активность против тромбина и Ха усиливается гепарином и фондапаринуксом натрия, что объясняет их антикоагулянтный эффект. Ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ) связывается с факторами Vila и Ха и инактивирует их. Активация протеина С происходит после связывания тромбина с мембраносвязанным тромбомодулином; активированный протеин С (аРС) связывается со своим кофактором, протеином S (PS), и расщепляет Va и VIIIa. Протеин С и протеин S зависят от витамина К, и их запасы истощаются кумариновыми антикоагулянтами, такими как варфарин. Е — стадия 5. Фибринолиз: плазмин разрушает фибрин, чтобы обеспечить реканализацию сосуда и восстановление тканей. Нерастворимый тромб необходимо разрушить для реканализации сосуда. Плазмин, основной фибринолитический фермент, образуется при активации плазминогена, например тканевым активатором плазминогена (ТАП) или урокиназой в тромбе. Плазмин гидролизует фибриновый тромб с образованием продуктов деградации фибрина, в том числе D-димера. Этот процесс строго регулируется; активаторы плазминогена контролируются ингибитором, называемым ингибитором активатора плазминогена (ИАП), активность плазмина ингибируется α2-антиплазмином и α2-макроглобулином, а фибринолиз дополнительно ингибируется активируемым тромбином ингибитора фибринолиза
Структура тромбоцита в норме. Поверхность тромбоцита покрыта гликопротеинами, которые связываются с основными структурами, включая фибриноген, коллаген и фактор Виллебранда, а также рецепторами клеточной поверхности для тромбина, аденозиндифосфата и адреналина (эпинефрина). Через внутренние пути передачи сигналов активация тромбоцита вызывает дегрануляцию альфа-гранул и плотных гранул, что в конечном итоге приводит к агрегации тромбоцитов. Блокада этих путей такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота (Аспирин), клопидогрел, тикагрелор, тирофибан и абциксимаб, составляет основу антиагрегантной терапии. ГП — гликопротеин
в) Фактор V Лейдена. Фактор V Лейдена является результатом мутации одной пары оснований с приобретением функции, которая предотвращает расщепление и, следовательно, инактивацию активированного фактора V. Это приводит к повышению относительного риска венозного тромбоза: в 5 раз выше у гетерозигот и в 50 или более раз выше у редко встречаемых гомозигот.
Мутация обнаруживается примерно у 5% жителей Северной Европы, у 2% латиноамериканцев, у 1,2% афроамериканцев, у 0,5% американцев азиатского происхождения и у 1,25% коренных жителей Америки, редко встречаясь у китайцев и малайцев.
г) Протромбин G20210A. Эта мутация с приобретением функции в некодирующем 3’-конце гена протромбина связана с повышением уровня протромбина в плазме крови. Она присутствует примерно у 2% жителей Северной Европы, но редко встречается у коренных жителей Кореи, Китая, Индии и Африки. В гетерозиготном состоянии она приводит к 2—3-кратному увеличению риска ВТЭ по сравнению с общей популяцией.
Видео показатели коагулограммы и контроль лечения, профилактики тромбозов - профессор А.Б. Добровольский
