Лимфомы - кратко с точки зрения внутренних болезней
Эти новообразования развиваются из лимфоидных тканей и диагностируются на основании гистологического исследования биоптата, как это происходит при ЛХ и неходжкинской лимфоме (НХЛ). Большинство лимфом имеют В-клеточное происхождение. НХЛ классифицируются как опухоли низкой или высокой степени злокачественности на основании скорости пролиферации клеток. Нормальная цитоархитектоника лимфатического узла показана на рис. 1.
• Опухоли высокой степени злокачественности быстро делятся, обычно манифестируют за несколько недель до постановки диагноза и являются жизнеугрожающими с высоким риском поражения других органов.
• Опухоли низкой степени злокачественности делятся медленно, могут существовать в течение многих месяцев до постановки диагноза и, как правило, имеют индолентное течение.
Рисунок 1. Схема цитоархитектоники лимфатического узла. Различные популяции лимфоцитов находятся в разных зонах узла: В-клетки — в фолликулах, Т-клетки — в паракортикальной зоне и плазматические клетки — в мозговом веществе. В-клетки отбираются для определенного антигена в центре фолликула. Ошибки во время этого процесса приводят к В-клеточным лимфомам, которые в настоящее время являются наиболее распространенными среди лимфом
I. Лимфома Ходжкина
Гистологическим признаком ЛХ является наличие клеток Рид—Штернберга (в России их называют клетками Березовского—Штернберга): крупных злокачественных лимфоидных клеток В-клеточного происхождения (рис. 2). Они часто присутствуют только в небольших количествах, но окружены большим количеством реактивных незлокачественных Т-клеток, плазматических клеток и эозинофилов.
Рисунок 2. Лимфома Ходжкина. В центре биоптата лимфатического узла находится большая типичная клетка Рид-Штернберга с двумя ядрами, содержащими заметное эозинофильное ядрышко
Эпидемиология ЛХ представлена в табл. 53, а ее гистологическая классификация по ВОЗ — в табл. 54.
Нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием медленно растет, локализована и редко приводит к летальному исходу. У нее есть биологические особенности, такие как CD20-положительные клетки Ходжкина, и клинические проявления, делающие ее более похожей на В-клеточные НХЛ низкой степени злокачественности.
Классическую ЛХ разделяют на четыре гистологических подтипа на основании вида клеток Рид—Штернберга и окружающих реактивных клеток. Нодулярный склероз чаще встречается у молодых пациентов и у женщин. Смешанный клеточный состав более распространен у пожилых людей. ЛХ, богатая лимфоцитами, обычно обнаруживается у мужчин. ЛХ с лимфоидным истощением встречается редко и, вероятно, представляет собой крупноклеточную или анапластическую НХЛ.
а) Клинические проявления. Отмечается безболезненная, эластичная лимфаденопатия, обычно в области шеи или надключичных ямок; лимфатические узлы могут быть разного размера. У молодых пациентов с нодулярным склерозом могут обнаруживаться большие конгломераты в средостении, которые, на удивление, бессимптомны, но могут вызывать сухой кашель и небольшую одышку. Изолированные поддиафрагмальные узлы встречаются менее чем у 10% пациентов на момент постановки диагноза.
Возможно выявление гепатоспленомегалии, но она не всегда указывает на поражение этих органов. Распространение происходит постепенно от одного узла к другому, и экстранодулярное поражение (например, костей, головного мозга или кожи) встречается редко.
б) Лабораторные и инструментальные исследования. Лечение ЛХ зависит от стадии на момент диагностики; поэтому лабораторные и инструментальные исследования направлены не только на установление диагноза лимфомы, но и на определение распространенности заболевания (табл. 55).
• Общий анализ крови может быть в норме. Нормохромная, нормоцитарная анемия или лимфопения являются неблагоприятными прогностическими факторами. Возможно появление эозинофилии или нейтрофилеза.
• СОЭ может быть повышена.
• Необходимо убедиться в нормальном состоянии функционального состояния почек до начала лечения заболевания.
• Показатели функции печени могут быть изменены при отсутствии заболевания или могут отражать инфильтрацию печени. Признаки обструкции могут быть вызваны узлами в воротах печени.
• Повышенный уровень лактатдегидрогеназы является неблагоприятным прогностическим фактором.
• Рентгенография органов грудной клетки может выявить объемное образование средостения.
• КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза позволяет определить стадию заболевания. Массивное поражение (один узел >10 см) является неблагоприятным прогностическим фактором.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет идентифицировать узлы, связанные с ЛХ, которые захватывают 18-фтордезоксиглю-козу, что дает возможность более точно определить стадию заболевания и отслеживать эффект лечения (рис. 3).
Рисунок 3. Позитронно-эмиссионная томография при лимфоме Ходжкина, демонстрирующая ответ на лечение. А — рентгенография грудной клетки молодого человека с лимфомой Ходжкина на момент обращения к врачу, на которой видно объемное образование в передневерхних отделах средостения слева с отклонением трахеи вправо. В — наложение позитронно-эмиссионной томографии, демонстрирующее интенсивное поглощение фтордезоксиглюкозы (авидность) в объемном образовании на момент обращения к врачу. С — наложение позитронно-эмиссионной томографии, показывающее отсутствие поглощения фтордезоксиглюкозы (негативный результат позитронно-эмиссионной томографии), что отражает полный ответ по завершении лечения
• Биопсию лимфатического узла можно выполнять хирургически или с помощью чрескожной пункционной биопсии под рентгенологическим контролем (рис. 4).
в) Лечение. Клинические исследования показали, что пациенты с ранней стадией заболевания (стадии IA и IIA) имеют лучшие результаты при комбинации ограниченных циклов химиотерапии с лучевой терапией, чем при использовании только лучевой терапии.
Схема доксорубицина, блеомицина, винбластина и дакарбазина широко используется в Великобритании. Стандартная терапия пациентов с ранней стадией ЛХ без дополнительных факторов риска, таких как массивное заболевание или высокая СОЭ, представляет собой два цикла доксорубицина, блеомицина, винбластина и дакарбазина в сочетании с лучевой терапией 20 Гр на пораженные области.
Стандартная терапия для пациентов с ранней стадией ЛХ и дополнительными факторами риска: четыре цикла доксорубицина, блеомицина, винбластина и дакарбазина в сочетании с лучевой терапией 30 Гр. Тщательное планирование лучевой терапии необходимо для ограничения доз, доставляемых в нормальные ткани, а новые методы продолжают улучшать фокусировку лучевой терапии.
Тем не менее отдаленные риски вторичных злокачественных новообразований, а также поражения сердца и легких в зонах облучения остаются проблемой, особенно для молодых людей с высокой частотой излечения и ожидаемых десятилетий предстоящей жизни. Недавно полученные данные рандомизированного исследования RAPID в Великобритании показали, что у пациентов с ранней стадией ЛХ без обширного распространения заболевания и с ПЭТ-негативными результатами после трех циклов доксорубицина, блеомицина, винбластина и дакарбазина, можно без риска ухудшения не проводить лучевую терапию.
Молодые женщины, получающие облучение молочной железы во время лечения поражения грудной клетки, имеют повышенный риск развития рака молочной железы и должны участвовать в программах скрининга данного заболевания. Пациенты, продолжающие курить после облучения легких, имеют дополнительный риск развития рака легких.
Химиотерапия доксорубицином, блеомицином, винбластином и дакарбазином может оказывать токсическое действие на сердце и легкие, обусловленное эффектами доксорубицина и блеомицина соответственно. При данной схеме частота развития бесплодия и вторичной миелодисплазии/ ОМЛ низкая.
Пациенты с поздними стадиями заболевания чаще всего получают только химиотерапию. Стандартное лечение в Великобритании составляет 6—8 циклов доксорубицина, блеомицина, винбластина и дакарбазина с последующей оценкой ответа на терапию. Недавно проведенное исследование RATHL в Великобритании подтвердило предшествующие данные, показывающие, что ПЭТ-негативные результаты по итогам двух циклов доксорубицина, блеомицина, винбластина и дакарбазина (промежуточный ответ ПЭТ-2) являются предиктором очень хорошего результата при продолжении терапии до шести циклов доксорубицина, блеомицина, винбластина и дакарбазина.
Фактически того же результата можно достичь, исключив блеомицин из последних четырех циклов и используя только схему доксорубицина, винбластина и дакарбазина и снижая таким образом риск токсического влияния на легкие. Однако пациенты с ПЭТ-положительным результатом по итогам двух циклов имеют очень высокий риск рецидива при продолжении лечения доксорубицином, блеомицином, винбластином и дакарбазином, и только 13% не имеют рецидива в течение 2 лет.
RATHL и другие исследования показали, что переход на более интенсивную схему лечения, ВЕАСОРР (блеомицин, этопозид, адриамицин, циклофосфамид, винкристин (онковин), прокарбазин, преднизолон) у данных пациентов улучшает безрецидивную выживаемость приблизительно до 65%.
У пациентов с рецидивом заболевания, которое отвечает на резервную химиотерапию и в идеале достигает ПЭТ-отрицательных результатов, следует рассмотреть возможность аутологичной трансплантации стволовых клеток. У пациентов с резистентным заболеванием возможен эффект от аллогенной трансплантации стволовых клеток. Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с ЛС, действующим против CD30 на поверхности клеток Рид—Штернберга.
Это антитело доставляет антимитотический токсин монометил ауристатин Е к клеткам Ходжкина и при монотерапии может приводить к хорошему ответу у пациентов, не отвечающих критериям для проведения аутологичной трансплантации или у которых аутологичная трансплантация была неэффективной, и может быть «переходным этапом» перед аллогенной трансплантацией.
г) Прогноз. Более 90% пациентов с ранней стадией ЛХ достигают полной ремиссии при проведении химиотерапии с последующей лучевой терапией, и преобладающее большинство из них полностью излечиваются. Основная проблема заключается в том, как снизить интенсивность лечения и, следовательно, отдаленную токсичность, не ухудшая при этом высокие показатели излечения в данной группе.
Отказ от лучевой терапии у большинства пациентов с ПЭТ-отрицательными результатами является одним из важных шагов в этом направлении.
Ранее от 50 до 70% пациентов с поздней стадией ЛХ достигали излечения. Индекс Хазенклевера (табл. 56) может использоваться для определения ориентировочных шансов на выздоровление при обсуждении планов лечения с пациентами. Более свежие данные с использованием ПЭТ для подбора терапии позволяют предположить, что долгосрочная выживаемость улучшается до 80% и более. Пациенты, не ответившие на первоначальную химиотерапию или имеющие рецидив заболевания после нее в течение года, имеют неблагоприятный прогноз, но некоторые могут достичь долгосрочной выживаемости после проведения аутологичной ТГСК.
Пациенты с рецидивом через 1 год могут достичь долгосрочной выживаемости только при дальнейшем проведении химиотерапии, но пациенты с хорошим функциональным статусом часто переходят к аутологичной ТГСК.
II. Неходжкинская лимфома (НХЛ)
НХЛ представляет собой моноклональную пролиферацию лимфоидных клеток В-клеточного (90%) или Т-клеточного (10%) происхождения. Заболеваемость этими опухолями увеличивается с возрастом до 62,8 на 1 млн населения в год в возрасте 75 лет, а общая частота возрастает примерно на 3% в год.
Эпидемиология НХЛ показана в табл. 57. Предыдущие классификации основывались преимущественно на гистологических особенностях. Текущая классификация ВОЗ стратифицирует заболевание в соответствии с клеточной линией (Т- или В-клетки) и включает клинические проявления, морфологические особенности, хромосомные аномалии и концепции, связанные с биологическими свойствами лимфомы. С клинической точки зрения наиболее важным фактором является степень злокачественности, отражающая скорость пролиферации.
НХЛ высокой степени злокачественности имеет высокую скорость пролиферации, быстро приводит к появлению симптомов и фатальному исходу при отсутствии лечения, но потенциально излечима. НХЛ низкой степени злокачественности имеет низкую скорость пролиферации, может протекать бессимптомно в течение многих месяцев или даже нескольких лет до диагностики, имеет индолентное течение, но не поддается излечению при обычной терапии. Среди всех случаев НХЛ в развитых странах более 2/3 составляют диффузные крупноклеточные В-клеточные НХЛ (высокой степени злокачественности) или фолликулярные НХЛ (низкой степени злокачественности) (рис. 5).
Рисунок 5. Гистологическая картина неходжкинской лимфомы. А — низкой степени злокачественности фолликулярный или узелковый паттерн. В — высокой степени злокачественности диффузный паттерн
Другие формы НХЛ, включая лимфому Беркитта, мантийноклеточную лимфому, лимфомы из лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT-лимфомы) и Т-клеточные лимфомы, встречаются реже.
а) Клинические проявления. В отличие от ЛХ, НХЛ часто оказывается активно диссеминированной на момент обращения к врачу, в том числе за пределами лимфатической ткани. У пациентов наблюдается увеличение лимфатических узлов (рис. 6), что может сопровождаться системными проявлениями: потерей массы тела, потливостью, лихорадкой и зудом. Возможна ге-патоспленомегалия. Экстранодулярные участки поражения включают костный мозг, кишечник, щитовидную железу, легкие, кожу, яичко, мозг и, реже, костную ткань. Поражение костного мозга чаще встречается при заболевании низкой степени злокачественности (50-60%), чем при заболевании высокой степени злокачественности (10%).
Рисунок 6. Массивная подмышечная лимфаденопатия с расширением поверхностных вен у пациента с лимфомой высокой степени злокачественности.
Могут возникнуть синдромы сдавления, проявляющиеся кишечной непроходимостью, асцитом, обструкцией верхней полой вены и признаками сдавления спинного мозга.
Одна и та же система определения стадии (см. табл. 55) используется как для ЛХ, таки для НХЛ, но НХЛ чаще всего в момент постановки диагноза выявляется III или IV стадия заболевания.
б) Лабораторные и инструментальные исследования. Такие же как при ЛХ, но дополнительно должно быть выполнено следующее.
• Аспирация и трепанобиопсия костного мозга для выявления его поражения.
• Иммунофенотипирование поверхностных антигенов для дифференциальной диагностики Т-клеточных и В-клеточных опухолей. В качестве образцов могут быть использованы кровь, костный мозг или ткань лимфатического узла.
• Цитогенетический анализ для выявления хромосомных транслокаций и молекулярное тестирование для выявления перестройки гена Т-клеточного рецептора или иммуноглобулинов.
• Выявление иммуноглобулинов. При ряде лимфом обнаруживаются парапротеины IgG и IgM, которые служат маркерами ответа на лечение.
• Определение уровня мочевой кислоты. Некоторые очень агрессивные НХЛ высокой степени злокачественности сопровождаются очень высоким уровнем уратов, что может вызвать почечную недостаточность после начала лечения.
• Тестирование на ВИЧ. ВИЧ является фактором риска для некоторых лимфом и влияет на выбор лечения.
• Тестирование на гепатит В и С. Его следует выполнить до начала терапии ритуксимабом.
в) Лечение:
1. Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности. Большинство пациентов (80%) на момент диагностики имеют позднюю стадию заболевания, которая будет характеризоваться рецидивирующим и ремиттирующим течением в течение нескольких лет. Пациенты с бессимптомным заболеванием могут не нуждаться в терапии, и им показано динамическое наблюдение. Лечение показано пациентам с выраженными системными проявлениями, лимфаденопатией, вызывающей дискомфорт или косметический дефект, недостаточностью костного мозга или синдромами сдавления. При фолликулярной лимфоме возможны следующие варианты лечения.
• Лучевая терапия. Она может использоваться при локализованном заболевании на I стадии, которая встречается редко.
• Химиотерапия. Большинство пациентов отвечают на пероральную терапию хлорамбуцилом, который хорошо переносится, но не позволяет излечить НХЛ. Более интенсивная внутривенная химиотерапия у более молодых пациентов обеспечивает лучшее качество жизни, но не дает преимущества в отношении выживаемости.
• Терапия моноклональными антителами. Гуманизированные моноклональные антитела («биологическая терапия») могут использоваться для воздействия на поверхностные антигены опухолевых клеток и для непосредственного индуцирования апоптоза таких клеток. Было показано, что анти-CD20 антитело ритуксимаб индуцирует длительные клинические ответы у 60% пациентов в виде монотерапии и действует синергически с химиотерапией. Ритуксимаб в сочетании с циклофосфамидом, винкристином и преднизолоном, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном или бендамустином (ритуксимаб-бендамустин) обычно используется в качестве терапии первой линии.
Рандомизированные исследования также показали, что 2 года поддерживающей монотерапии ритуксимабом после достижения первого или второго ответа позволяют увеличить время до развития рецидива и начала следующего курса лечения. Однако до сих пор поддерживающая терапия ритуксимабом не показала преимуществ в отношении выживаемости. Новые и более активные моноклональные антитела также находятся в стадии разработки, а исследования с обинутузумабом уже завершены.
• Ингибиторы киназы. Иделалисиб одобрен для лечения рецидивирующей фолликулярной лимфомы, а ибрутиниб — рецидивирующей мантийноклеточной лимфомы, лимфомы с неблагоприятным прогнозом и гистологической картиной низкой степени злокачественности, но агрессивным клиническим течением. Эти таргетные препараты в ближайшем будущем, вероятно, станут более широко использоваться для лечения лимфом низкой степени злокачественности.
• Трансплантация. Высокодозовая химиотерапия и аутологичная ТГСК могут вызывать длительные ремиссии у пациентов с рецидивами заболевания. Решения о сроках такого лечения являются сложными в контексте поддерживающей терапии ритуксимабом и появления новых таргетных препаратов. Тем не менее для данной терапии следует рассматривать более молодых пациентов с короткой первой или второй ремиссией или рецидивом во время поддерживающей терапии ритуксимабом.
2. Неходжкинская лимфома высокой степени злокачественности. Пациенты с диффузной В-крупноклеточной НХЛ нуждаются в лечении сразу после постановки диагноза.
• Химиотерапия. Большинство (>90%) получают внутривенную комбинированную химиотерапию по традиционной схеме: циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон.
• Терапия моноклональными антителами. Добавление к химиотерапии циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном ритуксимаба увеличивает частоту ответа и улучшает общую выживаемость пациентов. Ритуксимаб в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном в настоящее время рекомендуется в качестве терапии первой линии для пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой II стадии и выше.
• Лучевая терапия. Пациенты с I стадией без диссеминации заболевания получают четыре цикла циклофосфамида, доксорубицина, винкристи-на, преднизолона или ритуксимаба в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном с последующей лучевой терапией на пораженную область. Лучевая терапия показана также при остаточном локализованном участке диссеминированного заболевания после химиотерапии, а также при сдавлении спинного мозга и других синдромах сдавления.
• ТГСК. Аутологичная ТГСК эффективна у пациентов с рецидивирующим течением заболевания, чувствительных к резервной иммунохимиотерапии. Как и в случае с ЛХ, до проведения аутологичной трансплантации желательно добиться ПЭТ-отрицательного результата.
г) Прогноз. НХЛ низкой степени злокачественности характеризуется индолентным ремиттирующим и рецидивирующим течением с общей медианой выживаемости 12 лет. Трансформация в НХЛ высокой степени злокачественности происходит в 3% случаев в год и сопровождается плохой выживаемостью.
При диффузной В-крупноклеточной НХЛ после лечения ритуксимабом в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном примерно 75% пациентов в целом первоначально отвечают на терапию, а 50% имеют безрецидивную выживаемость 5 лет. Прогноз для пациентов с НХЛ дополнительно уточняется в соответствии с международным прогностическим индексом.
При НХЛ высокой степени злокачественности 5-летняя выживаемость составляет от более 75% у лиц с низким риском (возраст <60 лет, стадия I или II, один или несколько экстранодулярных участков поражения, нормальный уровень лактатдегидрогеназы и хороший функциональный статус) до 25% у пациентов с высоким риском (более пожилой возраст, поздняя стадия, сопутствующее заболевание и повышение уровня лактатдегидрогеназы).
Рецидив связан с плохим ответом на дальнейшую химиотерапию (5-летняя выживаемость <10%), но у пациентов в возрасте до 65 лет ТГСК улучшает выживаемость.