Лейкозы представляют собой злокачественные поражения компартмента гемопоэтических стволовых клеток и обычно сопровождаются увеличением числа лейкоцитов в костном мозге и/или периферической крови. Длительность заболевания может составлять от нескольких дней или недель до многих лет в зависимости от типа лейкоза.

а) Эпидемиология и этиология. Заболеваемость лейкозами всех типов в популяции составляет приблизительно 10 на 100 000 человек в год, из которых чуть менее половины составляют случаи острого лейкоза. Мужчины заболевают чаще, чем женщины, соотношение составляет около 3:2 при остром лейкозе, 2:1 — при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ) и 1,3:1 — при хроническом миелоидном лейкозе.

Отмечаются географические различия в заболеваемости, наиболее выраженным из которых является редкая встречаемость ХЛЛ у китайцев и родственных им рас. Острый лейкоз встречается в любом возрасте. ОЛЛ характеризуется пиком заболеваемости у детей в возрасте 1—5 лет. Все формы ОМЛ имеют минимальную заболеваемость в молодом возрасте, которая резко возрастает после 50 лет. Хронические лейкозы встречаются главным образом в среднем и пожилом возрасте.

Причины развития лейкоза у большинства пациентов неизвестны. Было выявлено несколько факторов риска (табл. 44).

б) Терминология и классификация. Лейкозы традиционно подразделяют на четыре основных типа:
• ОЛЛ;
• ОМЛ;
• ХЛЛ;
• хронический миелоидный лейкоз.

При остром лейкозе происходит пролиферация незрелых стволовых клеток с ограниченной сопутствующей дифференцировкой, что приводит к накоплению бластов преимущественно в костном мозге и вызывает недостаточность костного мозга. При хроническом лейкозе злокачественный клон способен дифференцироваться, что приводит к накоплению более зрелых клеток. Лимфоцитарные и лимфобластные клетки — это клетки, образовавшиеся из лимфоидных стволовых клеток (В-клеток и Т-клеток).

Термин «миелоидный» относится к другим линиям: предшественникам эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов и тромбоцитов (см. рис. ниже).

Лейкоз обычно можно заподозрить на основании патологического анализа крови, часто благодаря увеличению количества лейкоцитов, и подтвердить исследованием костного мозга, которое включает морфологию патологических клеток, анализ маркеров клеточной поверхности (иммунофенотипирование), клон-специфические хромосомные аномалии и молекулярные изменения. Эти результаты включены в классификацию опухолей гемопоэтических и лимфоидных тканей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); подклассификация острых лейкозов приведена в табл. 45.

Особенности картины костного мозга не только позволяют поставить точный диагноз, но также дают ценную информацию в отношении прогноза заболевания, все чаще позволяя подобрать терапию для каждого пациента.

I. Острый лейкоз

При остром лейкозе наблюдается недостаточное созревание клеток. Пролиферация несозревающих клеток приводит к накоплению незрелых клеток, занимающих все больше и больше места в костном мозге ценой вытеснения нормальных гемопоэтических элементов. В конце концов эти пролиферирующие клетки выходят в кровь. У взрослых ОМЛ встречается примерно в 4 раза чаще, чем ОЛЛ. У детей наблюдается обратное соотношение: лимфобластный вариант развивается чаще. Клинические проявления обычно соответствуют недостаточности костного мозга (анемия, кровотечения и инфекционные осложнения).

а) Лабораторные и инструментальные исследования. В анализе крови обычно обнаруживается анемия с нормальным или повышенным значением MCV. Число лейкоцитов может составлять от 1 х 10⁹/л до 500 х 10⁹/л и более. У большинства пациентов число лейкоцитов не превышает 100 х 10⁹/л. Тяжелая тромбоцитопения встречается часто, но не всегда. Нередко в мазке крови видны бластные клетки, но иногда бласты могут быть единичными или отсутствовать. Подтвердить диагноз позволяет исследование костного мозга.

Костный мозг обычно гиперклеточный, с замещением нормальных элементов лейкозными бластными клетками различной степени выраженности (но не менее 20% клеток) (рис. 1). Наличие палочек Ауэра в цитоплазме бластных клеток указывает на миелобластный тип лейкоза. Классификация и прогноз определяются на основании иммунофенотипирования, хромосомного и молекулярного анализа, как показано на рис. 2.

б) Лечение. Первое решение должно приниматься в отношении целесообразности назначения специфического лечения, чтобы попытаться достичь ремиссии. Обычно это агрессивное лечение, имеющее многочисленные побочные эффекты, и оно может не подходить для очень пожилых пациентов и лиц с тяжелой сопутствующей патологией. У данных пациентов поддерживающая терапия может значительно улучшить их самочувствие. Низкоинтенсивная химиотерапия (например, низкие дозы цитозин-арабинозида или в последнее время азацитидина) часто используется у пожилых и ослабленных пациентов, но вызывает ремиссию менее чем в 20% случаев.

1. Специфическая терапия. В идеале пациентов с острым лейкозом следует лечить в рамках клинических исследований. Если было принято решение начать специфическую терапию, пациент должен быть подготовлен в соответствии с рекомендациями, перечисленными в табл. 46. Неразумно пытаться агрессивно лечить острый лейкоз, если нет адекватных условий для проведения поддерживающей терапии.

Цель лечения — уничтожение клона лейкозных клеток без разрушения остаточного нормального компартмента стволовых клеток, из которого будет происходить восстановление гемопоэтических тканей. Выделяют три этапа лечения.

• Индукция ремиссии. На этом этапе часть опухоли разрушается комбинированной химиотерапией. Пациент проходит через период тяжелой гипоплазии костного мозга продолжительностью 3—4 нед, и ему требуются интенсивная поддерживающая терапия и стационарное лечение, осуществляемое специально обученной мульти-дисциплинарной бригадой врачей. Цель лечения состоит в том, чтобы достичь ремиссии — состояния, при котором количество клеток крови возвращается к норме, а количество бластов в костном мозге не превышает 5%. Качество жизни в значительной степени зависит от достижения ремиссии.

• Консолидация ремиссии. Если удается достигнуть ремиссии, то остаточное заболевание подвергают воздействию терапии на этапе консолидации. Он включает несколько курсов химиотерапии, что снова приводит к периодам гипоплазии костного мозга. При лейкозе с неблагоприятным прогнозом консолидация может включать аллогенную ТГСК.

• Поддержание ремиссии. Если после фазы консолидации ОЛЛ все еще сохраняется стадия ремиссии, назначают курс поддерживающей терапии, при котором пациент находится на амбулаторном лечении, а само лечение состоит из повторяющихся циклов приема препаратов. Этот период может продолжаться до 3 лет при условии отсутствия рецидива.

У пациентов с ОЛЛ необходимо проводить профилактическое лечение поражения центральной нервной системы, поскольку эта ткань недоступна воздействию цитостатиков и стандартные препараты туда не проникают. Профилактическое лечение обычно включает сочетание облучения головного мозга, интратекальной химиотерапии и высоких доз метотрексата, который проникает через гематоэнцефалический барьер.

После этого специфическая терапия прекращается, и за пациентом продолжается динамическое наблюдение.

Подробная информация о графиках этих процедур приводится в специальных источниках. Наиболее часто используемые ЛС перечислены в табл. 47. Как правило, если пациенту не удается достичь ремиссии при индукционной терапии, можно попробовать комбинации альтернативных препаратов, но перспективы при отсутствии ремиссии плохие. Заболевание, рецидивирующее во время или вскоре после окончания лечения, имеет неблагоприятный прогноз и тяжело поддается терапии. Чем позднее после завершения лечения возникнет рецидив, тем больше вероятность того, что дальнейшее лечение будет эффективным.

У некоторых пациентов альтернативная паллиативная химиотерапия, не предназначенная для достижения ремиссии, может использоваться для контроля чрезмерной пролиферации лейкоцитов. Для этой цели используют гидроксикарбамид и меркаптопурин. Цель лечения состоит в том, чтобы уменьшить число бластов без развития недостаточности костного мозга.

2. Поддерживающая терапия. Агрессивная и потенциально радикальная терапия, которая включает периоды тяжелой недостаточности костного мозга, была бы невозможна без адекватной поддерживающей терапии. Обычно возникают следующие медицинские проблемы.

• Анемия. Анемию лечат переливанием концентрата эритроцитов.

• Кровотечение. Тромбоцитопеническое кровотечение требует переливания тромбоцитарной массы, но только при клинически значимом кровотечении. Недавние исследования подтвердили, что при остром лейкозе следует проводить профилактическое переливание тромбоцитарной массы для поддержания количества тромбоцитов свыше 10 х 10⁹/л. Возможно развитие нарушений коагуляции, требующих точной диагностики и лечения.

• Инфекция. Лихорадка (>38 °C), продолжающаяся более 1 ч у пациента с нейтропенией, указывает на возможность развития сепсиса. Необходима парентеральная антибиотикотерапия широкого спектра действия. Эмпирическую терапию проводят в соответствии с локальными данными о бактериологической резистентности: например, применяя комбинацию аминогликозида (гентамицин) и пенициллина широкого спектра действия (пиперациллин/ тазобактам) или монотерапию бета-лактамом (меропенем).

Микроорганизмы, чаще всего вызывающие тяжелый нейтропенический сепсис, представляют собой грамположительные бактерии, такие как Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, которые находятся на коже и проникают в кровь через периферические и центральные катетеры.

Возбудители грамотрицательных инфекций часто попадают в кровь из желудочно-кишечного тракта, в котором развивается индуцированное химиотерапией воспаление слизистой оболочки; такие микроорганизмы, как Escherichia coll, Pseudomonas и Klebsiella spp. могут вызывать быстрое клиническое ухудшение и должны входить в спектр действия первоначальной эмпирической антибиотикотерапии. Для лечения инфекции, вызванной грамположительными возбудителями, может потребоваться терапия ванкомицином или тейкопланином.

Если лихорадка не исчезает через 3—5 дней, а данные КТ или анализы крови указывают на диссеминированную грибковую инфекцию, к терапии эмпирически добавляют противогрибковые средства (например, липосомальный препарат амфотерицин В, вориконазол или каспофунгин).

Пациенты с ОЛЛ находятся в группе риска развития инфекции Pneumocystis jirovecii, которая вызывает тяжелую пневмонию. Во время химиотерапии проводится ее профилактика ко-тримоксазолом. Для диагноза может потребоваться анализ мокроты, бронхоальвеолярный лаваж или открытая биопсия легкого. Лечение включает высокие дозы ко-тримоксазола, первоначально внутривенно с последующим скорейшим переходом на его пероральный прием. Часто развивается кандидозная инфекция полости рта и глотки. Флуконазол эффективен для лечения подтвержденной местной инфекции и для профилактики системного кандидоза.

Профилактика других системных грибковых инфекций, включая Aspergillus, к примеру, с помощью итраконазола или позаконазола является обычной практикой при интенсивной химиотерапии высокого риска. Такой подход часто используется вместе с чувствительными маркерами ранней грибковой инфекции для принятия решения о начале лечения (превентивный подход).

При системной грибковой инфекции, вызванной грибами рода Candida или Aspergillus, необходимо назначение внутривенного липосомального амфотерицина В, каспофунгина или вориконазола в течение не менее 3 нед. При системном кандидозе внутривенные катетеры должны быть удалены. Реактивация вируса простого герпеса вокруг губ и носа часто отмечается при аблативной терапии острого лейкоза и лечится ацикловиром. Препарат также может назначаться профилактически пациентам с наличием в анамнезе герпеса или с повышенным титром антител к вирусу простого герпеса.

Опоясывающий герпес, проявляющийся ветряной оспой или после своей реактивации — опоясывающим лишаем, следует лечить на ранней стадии высокими дозами ацикловира, поскольку он может быть смертельно опасным для пациентов с ослабленным иммунитетом.

Клиническое значение использования боксов, такие как палаты с ламинарным потоком воздуха, дискуссионно, но может способствовать осведомленности персонала о необходимости тщательного соблюдения барьерных методов защиты пациентов. Изоляция может психологически тяжело переноситься пациентом.

• Метаболические проблемы. Необходим частый контроль баланса жидкости и функции почек, печени и состояния системы гемостаза. Пациенты часто страдают от сильной анорексии, и у них нередко возникает диарея вследствие побочных эффектов проводимой терапии; им может быть трудно пить, и поэтому они нуждаются во внутривенном введении жидкости и электролитов. Некоторые антибиотики (например, аминогликозиды) и противогрибковые средства (амфотерицин В) оказывают токсическое действие на почки. Разрушение клеток во время индукционной терапии (синдром лизиса опухоли) высвобождает внутриклеточные ионы и продукты распада нуклеиновых кислот, вызывая гиперкалиемию, гиперурикемию, гиперфосфатемию и гипокальциемию.

Все это может привести к почечной недостаточности. Для предотвращения данного осложнения назначают аллопуринол и проводят внутривенную инфузионную терапию. У пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли профилактически назначают расбуриказу (рекомбинантный фермент уратоксидаза). Иногда может потребоваться проведение гемодиализа.

• Психологические проблемы. Психологическая поддержка является ключевым аспектом оказания помощи пациентам. Их следует информировать о происходящем, отвечать на вопросы и развеивать страхи, насколько это возможно. Мультидисциплинарный подход к помощи пациентам предполагает участие многих специалистов, включая психологов. Основные члены команды — это медицинские сестры, специализирующиеся в области гематологии, которые часто являются главным контактным лицом для пациентов и родственников на протяжении всего заболевания.

• ТГСК. У пациентов с острым лейкозом высокого риска аллогенная ТГСК может улучшить пятилетнюю выживаемость с 20 до 50%. Кондиционирование сниженной интенсивности позволяет выполнять ТГСК у большего количества пациентов с острым лейкозом в возрасте до 65 лет.

в) Прогноз. Без лечения медиана выживаемости пациентов с острым лейкозом составляет около 5 нед. Она может быть увеличена до нескольких месяцев при проведении поддерживающей терапии. Пациенты, которые достигают ремиссии на фоне специфической терапии, имеют лучшие перспективы. Около 80% взрослых пациентов моложе 60 лет с ОЛЛ или ОМЛ достигают ремиссии, однако частота ремиссии у пожилых пациентов ниже. Тем не менее рецидивы происходят довольно часто. В табл. 48 показаны выживаемость при ОЛЛ и ОМЛ и влияние на нее ряда прогностических факторов.

Было отмечено, что уровень обнаруживаемых лейкозных клеток, называемый минимальной остаточной болезнью и измеряемый после индукционной терапии ОЛЛ чувствительными лабораторными методами, является клинически значимой прогностической моделью, которая в настоящее время рутинно используется для выбора последующей консолидационной терапии.

Достижения в лечении привели к устойчивому улучшению выживаемости пациентов с лейкозами. Сюда относят появление таких препаратов, как полностью транс-ретиноевая кислота (all-trans retinoid acid) и мышьяка окись (arsenic trioxide) при остром промиелоцитарном лейкозе, что значительно снизило смертность от кровотечений при индукционной терапии этого лейкоза с низким риском смертности. Назначение транс-ретиноевой кислоты и мышьяка окиси без химиотерапии приводило к 90% излечению у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом низкого риска.

Продолжающиеся исследования направлены на повышение выживаемости пациентов, особенно при заболеваниях со стандартным и низким риском, с помощью стратегий, включающих более эффективное использование аллогенной ТГСК и таргетную терапию, такую как моноклональные антитела против CD33 (Милотарг) и ингибиторы FLT3. FLT3 — это рецептор цитокинов, часто экспрессируемый на бластных клетках ОМЛ, и экспрессия которого связана с ухудшением прогноза.

II. Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз представляет собой миелопролиферативное заболевание из стволовых клеток, приводящее к пролиферации всех кроветворных линий, но проявляющееся преимущественно в гранулоцитарном ряду. Созревание клеток протекает относительно нормально. Заболевают люди, как правило, в возрасте от 30 до 80 лет, с максимальной заболеваемостью в 55 лет. Это редкое заболевание: количество случаев в Великобритании составляет 1,8 на 100 000 в год, и на его долю приходится 20% всех лейкозов. Хроническим миелоидным лейкозам подвержены представители всех рас.

Определяющей характеристикой хронического миелоидного лейкоза является хромосомная аномалия, известная как филадельфийская (Ph) хромосома. Это укороченная хромосома 22, появляющаяся в результате обратной транслокации с хромосомой 9. Разрыв хромосомы 22 происходит в области кластерного региона точечного разрыва (breakpoint cluster region — BCR). Фрагмент из хромосомы 9, который присоединяется к BCR, несет онкоген аЫ, образующий гибридный ген с остатками BCR. Этот гибридный ген BCR ABL кодирует белок с массой 210 кДа, обладающий тирозинкиназной активностью, который является онкогеном, влияющим на пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток.

У ряда пациентов, у которых обычный хромосомный анализ не обнаруживает Ph-хромосому, продукт гена BCR ABL определяется молекулярными методами.

а) Естественное течение. Заболевание имеет три фазы.

• Хроническая фаза, при которой заболевание поддается лечению и легко контролируется, обычно продолжающаяся 3—5 лет. С введением в практику иматиниба продолжительность этой фазы позволила пациентам достичь средней продолжительности жизни для пациентов со многими другими заболеваниями.

• Ускоренная фаза (наблюдается не всегда), при которой борьба с заболеванием становится более сложной.

• Бластный криз, при котором заболевание превращается в острый лейкоз, либо миелобластный (70%), либо лимфобластный (30%), относительно рефрактерный к лечению. Это становится причиной смерти у большинства пациентов; поэтому выживание обусловлено временем развития бластного криза, которое нельзя предсказать. До введения в практику иматиниба (см. ниже) трансформация происходила примерно у 10% пациентов в год.

Среди пациентов, получавших иматиниб в течение 10 лет, трансформация ежегодно регистрировалась лишь у 0,5—2,5%.

б) Клинические проявления. Жалобы на момент обращения к врачу могут включать сонливость, потерю массы тела, дискомфорт в животе, подагру и повышенную потливость, но около 25% пациентов не имеют никаких симптомов на момент постановки диагноза. Спленомегалия встречается в 90% случаев; приблизительно в 10% селезенка значительно увеличена, выступая более чем на 15 см ниже края реберной дуги. При инфаркте селезенки можно услышать шум трения. Гепатомегалия встречается примерно у 50% пациентов. Лимфаденопатия выявляется редко.

в) Лабораторные и инструментальные исследования. Результаты общего анализа крови отличаются у разных пациентов. Обычно обнаруживается нормоцитарная нормохромная анемия. Число лейкоцитов может составлять от 19 до 600 х 10⁹/л. Примерно у 1/3 пациентов наблюдается выраженный тромбоцитоз, иногда до 2000 х 10⁹/л. В мазке крови присутствует весь спектр предшественников гранулоцитов — от миелобластов до зрелых нейтрофилов, но преобладают нейтрофилы и миелоциты (см. рис. ниже). Миелобласты обычно составляют менее 10% всех лейкоцитов. Часто наблюдается абсолютное увеличение числа эозинофилов и базофилов и нередко обнаруживаются ядросодержащие эритроциты.

Если заболевание прогрессирует через ускоренную фазу, процент менее зрелых клеток увеличивается. Бластная трансформация характеризуется резким увеличением числа циркулирующих бластов. У пациентов с тромбоцитозом очень высокое число тромбоцитов может сохраняться во время лечения как в хронической, так и в ускоренной фазе, но обычно резко снижается при бластной трансформации. Базофилия, как правило, нарастает по мере прогрессирования заболевания.

Для подтверждения диагноза и фазы заболевания необходимо исследование костного мозга с изучением его морфологии, хромосомного анализа (для выявления Ph хромосомы) и РНК-анализа (для подтверждения наличия продукта гена BCR ABL). Активность лактатдегидрогеназы в крови повышена, а уровень мочевой кислоты может быть высоким из-за усиленного разрушения клеток.

г) Лечение:

1. Хроническая фаза. В настоящее время доступны пять ингибиторов тирозинкиназы для лечения хронического миелоидного лейкоза (табл. 49). Они специфически ингибируют активность тирозинкиназы BCR ABL. Иматиниб, нилотиниб и дазатиниб рекомендуются в качестве терапии первой линии при хронической фазе хронического миелоидного лейкоза; они обычно нормализуют количество клеток в крови в течение месяца, а в течение 3—6 мес вызывают полный цитогенетический ответ (исчезновение Ph-хромосомы) примерно у 90% пациентов.

Образец костного мозга берут через 6 мес для подтверждения полного цитогенетического ответа, и впоследствии состояние пациентов отслеживают с помощью результатов количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени каждые 3 мес для обнаружения транскриптов матричной РНК BCR ABL в крови. Цель состоит в том, чтобы снизить уровни транскрипта BCR ABL на 3—5 log от исходного уровня, и это называется большим молекулярным ответом (MR3—MR5). Часть пациентов достигает полного молекулярного ответа, когда транскрипты с помощью полимеразной цепной реакции не обнаруживаются.

У пациентов с полным или большим молекулярным ответом терапия ингибиторами тирозинкиназы может быть прекращена, и этот факт является объектом изучения в клинических исследованиях. Для пациентов, не отвечающих на лечение или утративших ответ с развитием прогрессирования заболевания на фоне терапии первой линии, варианты лечения включают перевод на другой ингибитор тирозинкиназы (табл. 49). У некоторых пациентов появляются обнаруживаемые мутации в гене BCR ABL, что делает их резистентными к одному или нескольким ингибиторам тирозинкиназы. Мутация Т3151 особенно проблематична, поскольку она обеспечивает широкий спектр резистентности; однако при этом эффективен ингибитор тирозинкиназы III поколения понатиниб.

Аллогенную ТГСК теперь резервируют для пациентов, у которых неэффективна терапия ингибиторами тирозинкиназы. Для контроля заболевания ранее использовались гидроксикарбамид и ИФН. Гидроксикарбамид по-прежнему полезен в паллиативных ситуациях, а ИФН используется у женщин, планирующих беременность.

2. Ускоренная фаза и бластный криз. Лечение этих фаз является более сложным. Пациентам в ускоренной фазе показана терапия ингибиторами тирозинкиназы, чаще всего нилотинибом или дазатинибом. При бластной трансформации следует определить тип бластных клеток. Ответ на адекватное лечение острого лейкоза (см. табл. 49) бывает лучше при лимфобластном, чем при миелобластном, типе. Для достижения ремиссии используются ингибиторы тирозинкиназы II или III поколения (такие как дазатиниб) в сочетании с химиотерапией. У более молодых и физически здоровых пациентов аллогенная ТГСК является подходящим вариантом лечения, если достигнуто возвращение к хронической фазе.

Гидроксикарбамид можёт быть эффективной монотерапией, а цитарабин в низких дозах также может применяться паллиативно у пожилых пациентов.

III. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)

ХЛЛ — наиболее распространенный тип лейкоза, на который приходится 30% случаев от общего числа лейкозов. Соотношение мужчин и женщин составляет 2:1, а медиана возраста на момент развития заболевания — 65—70 лет. При данном заболевании В-лимфоциты, обычно реагирующие на антигены трансформацией и образованием антител, не могут этого делать. Накапливается постоянно увеличивающаяся масса иммунокомпетентных клеток, что нарушает функцию иммунной системы и нормальный гемопоэз в костном мозге.

а) Клинические проявления. ХЛЛ обычно развивается постепенно. Фактически примерно у 70% пациентов диагноз ставится случайно на основании планового выполненного общего анализа крови. Возможными проявлениями являются анемия, инфекции, безболезненная лимфаденопатия и общие симптомы, такие как ночная потливость и потеря массы тела; все это чаще отмечается на более поздних стадиях заболевания.

б) Лабораторные и инструментальные исследования. Диагноз ставят на основании повышенного числа зрелых лимфоцитов в периферической крови (>5 х 10⁹/л) с характерными морфологическими признаками и маркерами клеточной поверхности. Иммунофенотипирование показывает, что лимфоциты являются моноклональными В-клетками, экспрессирующими В-клеточные антигены CD19 и CD23, с легкими цепями иммуноглобулина каппа или лямбда и, что характерно, с аберрантным антигеном Т-клеток CD5.

При проточной цитометрии у некоторых людей циркулирующие клетки ХЛЛ составляют менее 5 х 10⁹/л. Это называется моноклональным В-клеточным лимфоцитозом.

Другие необходимые лабораторные и инструментальные исследования при ХЛЛ включают определение числа ретикулоцитов и прямую пробу Кумбса, так как при этом может возникать аутоиммунная гемолитическая анемия. Следует оценить уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови для определения степени гипогаммаглобулинемии, которая выявляется часто и склонна к прогрессированию. Аспират и трепанобиопсия костного мозга не являются обязательными для диагностики ХЛЛ, но их проведение может понадобиться в сложных диагностических случаях для определения прогноза (у пациентов с диффузным поражением костного мозга прогноз неблагоприятный) и для контроля ответа на терапию.

Основным прогностическим фактором является стадия заболевания (табл. 50); однако утрата хромосомы 17р или мутация в гене ТР53, который находится в этом генетическом локусе, является значимым прогностическим признаком и предиктором ответа на терапию. Мутация в гене ТР53 присутствует у <10% пациентов на момент обращения к врачу, но при рецидиве данный показатель определяется уже у 30% пациентов. Это исследование целесообразно выполнять у всех пациентов до начала терапии.

в) Лечение. Для большинства пациентов с клинической стадией А специфическое лечение не требуется, за исключением случаев прогрессирования заболевания. Ожидаемая продолжительность жизни у пожилых пациентов обычно не меняется. Пациенту следует предоставить четкую информацию о ХЛЛ и заверить его в индолентном характере заболевания, поскольку диагноз «лейкоз» неизбежно вызывает тревогу.

Лечение требуется только при наличии признаков недостаточности костного мозга, массивной или прогрессирующей лимфаденопатии или спленомегалии, системных проявлений (таких как потеря массы тела или ночная потливость), быстро увеличивающегося числа лимфоцитов, аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Начальная терапия для нуждающихся в лечении (прогрессирующая стадия А и стадии В и С) зависит от возраста и состояния здоровья пациента, а также от статуса мутации ТР53. У пациентов моложе 70 лет, с хорошим состоянием здоровья и отрицательной мутацией ТР53 стандартное лечение включает флударабин в сочетании с алкилирующим препаратом циклофосфамидом и моноклональным антителом против CD20 — ритуксимабом (FCR).

Для пожилых, ослабленных пациентов применяют комбинацию ритуксимаба с более мягкой химиотерапией: бендамустином или пероральным хлорамбуцилом. Недавно появилось более активное антитело против CD20 2-го типа — обинутузумаб, которое дает лучший эффект в сочетании с хлорамбуцилом, чем ритуксимаб.

Клетки ХЛЛ зависят от патологической и постоянной передачи сигналов через путь В-клеточного рецептора (В-cell receptor — BCR). ЛС, которые могут ингибировать этот путь, теперь доступны и показывают многообещающие результаты. Ибрутиниб ингибирует тирозинкиназу Брутона, а иделалисиб ингибирует киназу PI3, оба компонента пути BCR. Ибрутиниб и иделалисиб зарегистрированы для лечения рецидивов ХЛЛ, но, что особенно важно, зарегистрированы и эффективны при заболеваниях с мутациями ТР53 на всех стадиях и все чаще становятся стандартным лечением при ХЛЛ с мутациями ТР53.

Недостаточность костного мозга или аутоиммунные цитопении могут отвечать на лечение глюкокортикостероидами.

Поддерживающее лечение все чаще требуется при прогрессировании заболевания: например, переливание крови при клинически значимых анемии или тромбоцитопении, необходимость лечения инфекций и у ряда пациентов с гипогаммаглобулинемией — заместительная терапия иммуноглобулинами. Лучевая терапия может использоваться для лечения лимфаденопатии, вызывающей дискомфорт или локальное сдавление органов, а также при симптомной спленомегалии. Спленэктомия может потребоваться для увеличения числа клеток крови из-за их аутоиммунного разрушения или гиперспленизма и может облегчить массивную спленомегалию.

г) Прогноз. Большинство пациентов с клинической стадией А имеют нормальную ожидаемую продолжительность жизни, но пациенты с прогрессирующим ХЛЛ с большей вероятностью умирают от самого заболевания или от инфекционных осложнений. На выживаемость влияют прогностические особенности лейкоза, в частности мутационный статус ТР53, а также способность пациентов переносить лечение на основе флударабина и получать от него эффект. У пациентов, получающих химиотерапию и ритуксимаб, 4-летняя выживаемость составляет 90%. В редких случаях ХЛЛ трансформируется в агрессивную лимфому высокой степени злокачественности — это называется «синдром (трансформация) Рихтера».

IV. Пролимфоцитарный лейкоз

Пролимфоцитарный лейкоз представляет собой вариант ХЛЛ, встречаемый в основном у мужчин старше 60 лет; 25% случаев являются Т-клеточными. Обычно наблюдается массивная спленомегалия с небольшой лимфаденопатией и очень большим числом лейкоцитов, часто превышающим 400 х 10⁹/л. Характерные клетки — большие лимфоциты с выраженным ядрышком. Лечение, как правило, неэффективно, и прогноз при этом очень плохой. Можно попытаться использовать лейкафарез, спленэктомию и химиотерапию. Алемтузумаб (антитела против CD52) при внутривенном введении был эффективен примерно у 90% пациентов с Т-пролимфоцитарным лейкозом.

V. Волосатоклеточный лейкоз

Это редкое хроническое В-клеточное лимфопролиферативное заболевание. Соотношение мужчин и женщин составляет 6:1, а медиана возраста на момент постановки диагноза составляет 50 лет. Симптомы включают общее ухудшение самочувствия и рецидивирующие инфекции. Спленомегалия встречается у 90% пациентов, но увеличение лимфатических узлов при этом нетипично.

Характерны тяжелая нейтропения, моноцитопения и типичные волосатые клетки в крови и костном мозге. Эти клетки обычно имеют иммунотип В-лимфоцитов, но они также часто экспрессируют CD25 и CD 103. Недавно у всех пациентов с волосатоклеточным лейкозом была обнаружена мутация в гене ВRAF.

В последние годы было показано, что ряд препаратов, в том числе кладрибин и дезоксикоформицин, вызывали длительные ремиссии.

VI. Миелодиспластические синдромы (МДС)

МДС представляют собой группу клональных гемопоэтических заболеваний с общими признаками неэффективного образования клеток крови и тенденцией к прогрессированию до ОМЛ. По сути, это предлейкозные состояния, представляющие собой генетические этапы развития лейкоза.

Эти генетические аномалии были идентифицированы и являются признаком клонального гемопоэза примерно у 3% пациентов в возрасте старше 80 лет, в то время как показатели крови находятся в норме (клональный гемопоэз неопределенного потенциала; clonal haematopoiesis of indeterminate potential). МДС проявляется недостаточностью костного мозга (анемия, рецидивирующие инфекции или кровотечения), обычно у пожилых людей (медиана возраста на момент постановки диагноза составляет 73 года).

Общая заболеваемость в популяции составляет 4 на 100 000, а у лиц старше 70 лет она превышает 30 на 100 000. Мазок крови характеризуется цитопенией и аномально выглядящими (диспластическими) клетками крови, включая макроцитарные эритроциты и гипогранулярные нейтрофилы с гипер- или гипосегментацией ядра. Костный мозг гиперклеточный, с диспластическими изменениями минимум у 10% клеток одной или нескольких клеточных линий. Количество бластных клеток может быть увеличено, но не достигает уровня 20%, указывающего на острый лейкоз. Хромосомный анализ часто выявляет аномалии, особенно хромосомы 5 или 7. Классификация МДС по ВОЗ представлена в табл. 51.

а) Прогноз. Естественным течением МДС является прогрессирующее ухудшение дисплазии, приводящее к фатальной недостаточности костного мозга или переходу в ОМЛ в 30% случаев. Время до перехода в ОМЛ (от нескольких месяцев до нескольких лет) зависит от подтипа МДС — самый медленный вариант при МДС с кольцевыми сидеробластами и одноростковой дисплазией и наиболее быстрый — при МДС с избытком бластов.

Пересмотренная Международная шкала оценки прогноза (International Prognostic Scoring System) позволяет прогнозировать клинический исход заболевания на основании кариотипа и цитопении в крови, а также процента бластов в костном мозге (табл. 52).

Выделяют пять прогностических групп. Медиана выживаемости для пациентов с низким риском (очень низкий и низкий риск по Международной шкале оценки прогноза) составляет 5—9 лет, для промежуточной группы — 3 года, а для пациентов с высоким риском (высокий и очень высокий риск по Международной шкале оценки прогноза) — 1—1,5 года.

б) Лечение. У преобладающего большинства пациентов пожилого возраста заболевание неизлечимо, и поддерживающее лечение с помощью переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы является основой терапии. У некоторых пациентов с МДС низкого риска (Международная шкала оценки прогноза: очень низкий, низкий и промежуточный) рекомендуется пробная терапия стимуляторами эритропоэза и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором для улучшения уровня гемоглобина или нейтрофилов.

Редкий подтип, называемый МДС с изолированной del(5q), хорошо отвечает на иммуномодулятор леналидомид, при этом 2/3 пациентов с анемией перестают нуждаться в гемотрансфузиях в течение 2 лет. Аллогенная трансплантация стволовых клеток может позволить излечиться пациентам с хорошим функциональным статусом и рассматривается у пациентов с высоким риском (пересмотренная Международная шкала оценки прогноза: высокий и очень высокий) и у ряда пациентов с низким риском. Совсем недавно было показано, что гипометилирующий препарат азацитидин улучшал медиану выживаемости на 9 мес у пациентов с высоким риском, и в Великобритании он теперь является рекомендуемым стандартом лечения для лиц, которым нельзя провести трансплантацию.

- Также рекомендуем "Лимфомы - кратко с точки зрения внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 19.10.2023