Гаммапатия — это избыточное образование одного или нескольких классов иммуноглобулина. Она может быть поликлональной на фоне острого или хронического воспаления, связанного с инфекцией, саркоидозом, аутоиммунными заболеваниями или некоторыми злокачественными новообразованиями.

При другом сценарии может происходить моноклональное увеличение одного класса иммуноглобулинов в сочетании с нормальными или сниженными уровнями других иммуноглобулинов. Такие моноклональные белки (син.: М-градиент, парапротеины и моноклональная гаммапатия) встречаются в качестве признака миеломы, лимфомы и амилоидоза при заболеваниях соединительной ткани, таких как ревматоидный артрит или ревматическая полимиалгия, при инфекции (например, при ВИЧ) и солидных опухолях.

Кроме того, они могут выявляться и без основного заболевания. Гаммапатии идентифицируют с помощью иммуноэлектрофореза плазмы.

I. Моноклональная гаммапатия неопределенного значения

При моноклональной гаммапатии неясного генеза (также известной как доброкачественная моноклональная гаммапатия) в крови присутствует парапротеин, но нет иных признаков множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема (см. ниже), лимфомы или другого заболевания.

Это частая патология для пациентов пожилого возраста; парапротеин может обнаруживаться у 1% населения в возрасте старше 50 лет, а в возрасте 80 лет ее частота увеличивается до 5%.

а) Клинические проявления, лабораторные и инструментальные исследования. У пациентов обычно нет никаких симптомов заболевания, а парапротеин обнаруживается при анализе крови, назначенном в процессе обследования по другим причинам.

В общем и биохимическом анализе крови патологии не выявляется, а сам парапротеин обычно присутствует в небольших количествах без сопутствующего иммунопареза, как и без очагов лизиса костей. В костном мозге может быть увеличено количество плазматических клеток, но они обычно составляют менее 10% ядросодержащих клеток.

б) Прогноз. При наблюдении в течение 20 лет только в 1/4 случаев заболевание прогрессирует до множественной миеломы или другого гемобластоза (т.е. около 1% в год). Достоверного способа прогнозирования прогрессирования заболевания у конкретных пациентов нет. Тем не менее патологическое соотношение легких цепей каппа и лямбда (соотношение свободных легких цепей в сыворотке) увеличивает риск прогрессирования. У пациентов с патологическим соотношением цепей каппа и лямбда следует ежегодно отслеживать признаки ухудшения состояния.

II. Макроглобулинемия Вальденстрема

Это лимфоплазмоцитарная лимфома низкой степени злокачественности, связанная с парапротеином IgM и вызывающая клинические проявления синдрома повышенной вязкости крови. Это редкая опухоль, встречаемая у пожилых людей и чаще поражающая мужчин.

Классическим проявлением является синдром повышенной вязкости крови, включающий носовые кровотечения, кровоподтеки, делирий и нарушения зрения. Тем не менее у пациентов также может развиваться анемия, системные проявления, спленомегалия и лимфаденопатия либо симптомов могут не быть, а парапротеин IgM обнаруживается при плановых скрининговых тестах. При обследовании у пациентов выявляется парапротеин IgM, связанный с повышенной вязкостью плазмы крови.

Костный мозг имеет характерный вид с инфильтрацией лимфоидными, плазматическими и иногда заметными тучными клетками. Большая часть пациентов имеет мутацию в гене MYD88.

а) Лечение. При наличии у пациентов проявлений повышенной вязкости крови и анемии необходимо проводить плазмаферез для элиминации IgM и подготовки проведения гемотрансфузии. Химиотерапия с помощью алкилирующих препаратов, таких как хлорамбуцил, является основой лечения и позволяет остановить прогрессирование заболевания более чем в 50% случаев.

Флударабин может демонстрировать большую эффективность, но имеет больше побочных эффектов. Чаще всего используется ритуксимаб в комбинации с химиотерапией; очень эффективен ибрутиниб, который недавно был одобрен к применению по данному показанию. Монотерапия ритуксимабом может вызвать быстрое высвобождение IgM и увеличение вязкости крови. Медиана выживаемости составляет 5 лет.

III. Множественная миелома

Данное заболевание представляет собой злокачественную пролиферацию плазматических клеток. Нормальные плазматические клетки образуются из В-клеток и синтезируют иммуноглобулины, которые содержат тяжелые и легкие цепи. Нормальные иммуноглобулины являются поликлональными — это означает, что образуется множество тяжелых цепей, каждая из которых может иметь легкую цепь каппа или лямбда.
При миеломе плазматические клетки образуют иммуноглобулин, состоящий только из одной тяжелой и легкой цепи — моноклональный белок, обычно называемый «парапротеин».

В большинстве случаев образуется избыток легкой цепи, а в некоторых случаях образуется только легкая цепь; она выявляется в моче как протеинурия Бенс-Джонса и может быть определена в моче или сыворотке как свободная легкая цепь. Частота различных изотипов моноклонального белка при множественной миеломе показана в табл. 58.

Несмотря на то что в кровотоке присутствует небольшое количество злокачественных плазматических клеток, большинство из них находится в костном мозге. Злокачественные плазматические клетки образуют цитокины, которые стимулируют остеокласты и приводят к резорбции костей. Образующиеся в результате остеолитические очаги вызывают боли в костях, переломы и гиперкальциемию. Поражение костного мозга может привести к анемии или панцитопении.

а) Клинические проявления, лабораторные и инструментальные исследования. Заболеваемость миеломой составляет 4 на 100 000 новых случаев в год, при этом соотношение мужчин и женщин 2:1. Медиана возраста на момент постановки диагноза составляет 60—70 лет, и заболевание чаще встречается у афрокарибцев. Клинические проявления представлены на рис. ниже.

Диагностика миеломы требует наличия двух из нижеперечисленных критериев:
• увеличение числа злокачественных плазматических клеток в костном мозге;
• обнаружение М-градиента в сыворотке и/или моче;
• выявление остеолитических очагов.

Таким образом, требуется проведение аспирации костного мозга, электрофореза белков плазмы и мочи и обследование костной системы. Нормальные уровни иммуноглобулинов, т.е. отсутствие иммунопареза, должны ставить диагноз «множественная миелома» под сомнение. Парапротеине-мия может вызывать увеличение СОЭ, но данный показатель является неспецифическим; только у 5% пациентов с постоянным увеличением СОЭ более 100 мм/ч обнаруживается миелома.

б) Лечение. При отсутствии у пациентов симптомов заболевания и признаков поражения органов-мишеней (например, почек, костного мозга или костей) лечение может не требоваться. Так называемая бессимптомная множественная миелома подлежит тщательному динамическому наблюдению для своевременной диагностики повреждения конечных органов.

1. Неотложная поддерживающая терапия:
• Потребление большого количества жидкости для лечения почечной недостаточности и гиперкальциемии.
• Обезболивание при болях в костях.
• Бисфосфонаты для лечения гиперкальциемии и отсрочки развития других костных осложнений.
• Аллопуринол для профилактики уратной нефропатии.
• При необходимости — плазмаферез при повышенной вязкости крови.

2. Химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапия множественной миеломы улучшилась благодаря появлению новых препаратов — первоначально талидомида, а в последнее время — ингибитора протеасом бортезомиба и иммуномодулятора II поколения леналидомида.

Для терапии первой линии у пожилых пациентов талидомид в сочетании с алкилирующим препаратом мелфаланом и преднизолоном увеличил медиану общей выживаемости более чем до 4 лет. Леналидомид одобрен для первой линии терапии у пациентов, не отвечающих критериям для трансплантации, а также не переносящих талидомид или имеющих противопоказания к его применению.

Как талидомид, так и леналидомид обладают антиангиогенным действием против опухолевых кровеносных сосудов и иммуномодулирующими эффектами. Оба препарата могут вызывать сонливость, запор, периферическую невропатию и тромбозы, хотя леналидомид имеет более безопасный профиль побочных эффектов. Крайне важно, чтобы женщины детородного возраста использовали надлежащую контрацепцию, так как талидомид и леналидомид обладают тератогенным действием.

Лечение назначается до тех пор, пока уровень парапротеина не перестает снижаться. Данный период называется «фаза плато» и может продолжаться недели или годы.

У пациентов более молодого возраста, состояние которых лучше, стандартное лечение включает препараты первой линии, такие как комбинация циклофосфамид + талидомид + дексаметазон или бортезомиб (Велкейд) + талидомид + дексаметазон для достижения максимального ответа, а затем аутологичную ТГСК, которая улучшает качество жизни и увеличивает выживаемость, но не позволяет излечить множественную миелому.

Было показано, что у всех пациентов, которые достигли максимального ответа, поддерживающая терапия леналидомидом продлевает ответ.

Когда миелома прогрессирует, назначается лечение, чтобы индуцировать дальнейшую фазу плато. В Великобритании ингибитор протеасом бортезомиб и леналидомид используются в качестве терапии второй и третьей линии в зависимости от клинической ситуации. Однако в связи с их более частым применением в качестве препаратов первой или второй линии с хорошим влиянием на прогноз последующие рецидивы стало лечить сложнее.

Ингибитор протеасом II поколения карфилзомиб и анти-CD38 антитело даратумумаб продемонстрировали перспективность при рецидивирующем/рефрактерном течении заболевания. У отвечающих на лечение пациентов может быть эффективна повторная аутологичная ТГСК.

3. Лучевая терапия. Она эффективна в лечении локализованной костной боли при недостаточном эффекте стандартного обезболивания и при патологических переломах. Лучевая терапия может дать эффект при экстренном лечении сдавления спинного мозга, осложняющего экстрадуральные плазмоцитомы.

4. Бисфосфонаты. Длительная терапия бисфосфонатами уменьшает боли в костях и число костных осложнений. Эти ЛС защищают костную ткань и могут вызывать апоптоз злокачественных плазматических клеток. Получены данные о том, что эффект от внутривенного введения золедроната в комбинации с противоопухолевой терапией по влиянию на выживаемость превосходит лечение пероральными бисфосфонатами.
Остеонекроз челюсти может быть связан с их длительным использованием или плохой гигиеной полости рта и десневым сепсисом; поэтому важно регулярно проходить обследование у стоматолога, включая осмотр полости рта перед началом терапии.

в) Прогноз. Международная система стадирования (International Staging system) позволяет определить плохой прогноз, критериями которого являются высокий уровень β₂-микроглобулина и низкий уровень альбумина на момент постановки диагноза (стадия 3 по Международной системе стадирования, медиана выживаемости 29 мес). Пациенты с нормальным уровнем альбумина и низким уровнем β₂-микроглобулина (стадия 1 по Международной системе стадирования) имеют медиану выживаемости 62 мес.

Цитогенетический анализ все чаще используется для идентификации пациентов с низким риском: например, t(4; 14), del(17/17р), t(14;16), t(14;20), отсутствие гипердиплоидии и мутация приобретения функции (1q). Проведение аутологичной ТГСК и использование инновационных препаратов позволили улучшить выживаемость при данной патологии. Более 1/3 пациентов в настоящее время живут более 5 лет с момента постановки диагноза, в то время как 10 лет назад эта цифра составляла 25%. Перспективы могут улучшиться с появлением новых ЛС и их комбинаций.

- Также рекомендуем "Апластические анемии - кратко с точки зрения внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 19.10.2023