Заболевания щитовидной железы являются одними из наиболее распространенных аутоиммунных нарушений, опосредованных антителами, и часто сочетаются с аутоиммунными заболеваниями других органов. Аутоантитела могут вызывать воспаление и разрушение ткани щитовидной железы, приводя к гипотиреозу, зобу (при тиреоидите Хашимото), порой даже к транзиторному тиреотоксикозу (хашитоксикозу) или же тиреотоксикозу (при болезни Грейвса) при стимулировании рецепторов к ТТГ. Эти состояния частично перекликаются, поскольку у ряда пациентов имеются многочисленные аутоантитела.

Болезнь Грейвса

Болезнь Грейвса может развиваться в любом возрасте, но она редко возникает до наступления половой зрелости и чаще всего поражает женщин в возрасте 30—50 лет. Самым частым ее проявлением является тиреотоксикоз с диффузным зобом или без него. Клинические проявления и дифференциальная диагностика описаны в отдельной статье на сайте - просим пользоваться формой поиска выше. Болезнь Грейвса также вызывает офтальмопатию и в редких случаях претибиальную микседему. Эти экстратиреоидные симптомы обычно возникают у пациентов с тиреотоксикозом, но могут появляться и при нормальной функции щитовидной железы.

а) Тиреотоксикоз при болезни Грейвса. Патофизиология. Тиреотоксикоз развивается в результате образования антител класса IgG к рецепторам ТТГ на фолликулярных клетках щитовидной железы. Антитела стимулируют выработку гормонов щитовидной железы и пролиферацию фолликулярных клеток, что приводит к появлению зоба у большинства пациентов. Эти антитела называются тиреоидстимулирующими иммуноглобулинами, или антителами к рецептору ТТГ, и они обнаруживаются в сыворотке крови у 80—95% пациентов с болезнью Грейвса.

Считается, что концентрация антител к рецептору ТТГ в сыворотке крови изменяется в соответствии с естественным течением тиреотоксикоза при болезни Грейвса (рис. 1). Недостаточность щитовидной железы у некоторых пациентов может быть результатом наличия блокирующих антител к рецепторам ТТГ, а также разрушения тканей под действием цитотоксических антител и клеточного иммунитета.

Болезнь Грейвса характеризуется высокой генетической предрасположенностью. Конкордантность для тиреотоксикоза между однояйцевыми близнецами составляет 50%, а между разнояйцевыми — только 5%. Полногеномные исследования выявили полиморфизмы в локусах МНС, CTLA4, PTPN22, TSHR1 и FCRL3 в качестве предрасполагающих генетических вариантов. Многие из этих локусов участвуют в патогенезе других аутоиммунных заболеваний.

Предполагаемым триггером для развития тиреотоксикоза у генетически восприимчивых людей может быть вирусная или бактериальная инфекция. Некоторые штаммы кишечных микроорганизмов Escherichia coli и Yersinia enterocolitica имеют рецепторы ТТГ на клеточной мембране, и было высказано предположение, что антитела к этим микробным антигенам могут перекрестно реагировать с рецепторами к ТТГ на фолликулярных клетках щитовидной железы организма человека. В регионах с йодным дефицитом у пациентов с субклинической болезнью Грейвса манифестный тиреотоксикоз может быть спровоцирован дополнительным приемом йода.

Курение слабо коррелирует с тиреотоксикозом при болезни Грейвса, но тесно связано с развитием офтальмопатии.

б) Лечение. Симптомы тиреотоксикоза уменьшаются на фоне применения β-адреноблокаторов, но для эффективного лечения необходимо подавление секреции гормонов щитовидной железы. Сравнение различных стратегий лечения приводится в табл. 14. Некоторые врачи применяют эмпирический подход, назначая курс антитиреоидной медикаментозной терапии, а затем рекомендуют терапию йодом-131 или операцию в случае рецидива. С учетом высокого риска рецидива после курса антитиреоидной терапии во многих центрах лечение йодом-131 широко используется в качестве терапии первой линии. В ряде наблюдательных исследований показана взаимосвязь терапии йодом- 131 с увеличением частоты ряда злокачественных новообразований, особенно опухолей щитовидной железы и желудочно-кишечного тракта, но результаты были противоречивыми.

Возможно, это обусловлено влиянием самой болезни Грейвса, а не ее лечения; в любом случае, если взаимосвязь и существует, то она очень невелика. Опыт изучения катастрофы на Чернобыльской атомной электростанции в 1986 г. показывает, что молодые люди более подвержены развитию вызванного радиацией рака щитовидной железы.

1. Антитиреоидные препараты. Чаще всего применяются карбимазол (в РФ не зарегистрирован.) и его активный метаболит тиамазол. Пропилтиоурацил не менее эффективен. Эти препараты уменьшают синтез новых гормонов щитовидной железы, подавляя йодирование тирозина (см. рис. ниже). Карбимазол также обладает иммуносупрессивным действием, что приводит к снижению концентрации антител к рецептору ТТГ в сыворотке крови, но его активности недостаточно, чтобы существенно повлиять на естественное течение тиреотоксикоза.

Антитиреоидные препараты следует назначать сразу в высоких дозах (карбимазол 40—60 мг/сут или пропилтиоурацил 400—600 мг/сут). Обычно это приводит к субъективному улучшению в течение 10—14 дней и позволяет достичь клинического и лабораторного эутиреоза у пациента через 6—8 нед. В таком случае дозу можно уменьшить и подобрать так, чтобы поддерживать уровни Т4 и ТТГ в пределах нормы. У большинства пациентов терапию карбимазолом продолжают в дозе 5—20 мг/сут в течение 12-18 мес в ожидании ремиссии. У 50—70% пациентов с болезнью Грейвса впоследствии развивается рецидив, как правило, в течение 2 лет после прекращения лечения. Факторы риска рецидива включают молодой возраст, мужской пол, наличие зоба и более высокие титры антител к рецептору ТТГ как при постановке диагноза, так и при прекращении антитиреоидной терапии.

В редких случаях уровни Т4 и ТТГ при последовательных измерениях колеблются между значениями, характерными для тиреотоксикоза и гипотиреоза, несмотря на хорошую приверженность лекарственной терапии, предположительно из-за быстро меняющихся концентраций антител к рецептору ТТГ. У таких пациентов можно добиться удовлетворительного контроля, блокируя синтез гормонов щитовидной железы с помощью карбимазола по 30—40 мг/сут и добавляя левотироксин натрия в дозе 100— 150 мкг/ сут в качестве заместительной терапии (схема «блокируй и замещай»).

Антитиреоидные препараты могут иметь нежелательные эффекты. Самым частым из них является сыпь. Агранулоцитоз — редкое, но потенциально серьезное осложнение, которое невозможно предсказать с помощью планового измерения количества лейкоцитов, но он исчезает при прекращении лечения. Пациентов следует предупредить о необходимости прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу, если во время лечения появляется сильная боль в горле или лихорадка. В редких случаях пропилтиоурацил вызывает поражение печени вплоть до развития тяжелой печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, с возможностью развития летального исхода. Именно поэтому его следует рассматривать как терапию второй линии относительно карбимазола и применять только во время беременности или грудного вскармливания или при развитии нежелательной реакции на карбимазол.

2. Хирургическое лечение. Перед операцией у пациентов следует достичь эутиреоидного состояния с помощью антитиреоидных препаратов. За 10 дней до операции часто назначают пероральный прием калия йодида по 60 мг 3 раза в сутки для подавления секреции гормонов щитовидной железы и уменьшения ее размеров и васкуляризации, что технически упрощает операцию. Традиционно выполняется субтотальная тиреоидэктомия, при которой оставляют часть одной доли щитовидной железы с целью достичь эутиреоидного состояния у пациента. Несмотря на то что осложнения после операции наблюдаются редко, и 80% пациентов достигают эутиреоза, у 15% пациентов развивается стойкий гипотиреоз, а у 5% сохраняется тиреотоксикоз. В результате многие эндокринные хирурги в настоящее время предпочитают выполнять тиреоидэктомию, оставляя лишь небольшую часть железы, прилегающую к возвратным гортанным нервам.

Эта стратегия неизбежно приводит к стойкому гипотиреозу и, вероятно, характеризуется более высоким риском гипопаратиреоза, но при этом имеет максимальный потенциал для излечения тиреотоксикоза.

3. Радиоактивный йод (¹³¹I) назначается внутрь однократно, после чего захватывается и организуется в щитовидной железе (см. рис. выше). ¹³¹I испускает как β-, так и γ-излучение, и, хотя он распадается в течение нескольких недель, радиойод оказывает длительное ингибирующее воздействие на выживаемость и репликацию фолликулярных клеток. Различное поглощение радиойода и радиочувствительность железы означают, что выбор дозы осуществляется эмпирически; в большинстве центров назначают дозу приблизительно 400—600 МБк (около 10—15 мКи). Эта схема позволяет достичь эффекта у 75% пациентов в течение 4—12 нед. В течение латентного периода симптомы можно контролировать с помощью β-адреноблокаторов или в более тяжелых случаях — карбимазола.

Однако карбимазол снижает эффективность терапии йодом-131, поскольку предотвращает организацию йода-131 в железе, и поэтому следует избегать его назначения в течение 48 ч после приема радиоактивного йода. Если тиреотоксикоз сохраняется через 6 мес, может быть назначена дополнительная доза йода-131. Недостатком лечения йодом-131 является то, что у большинства пациентов в конечном итоге развивается гипотиреоз. Йод-131 обычно не назначают пациентам с офтальмопатией Грейвса и признаками значительного активного воспаления в глазнице. Его можно с осторожностью назначать пациентам с легкой или неактивной офтальмопатией, когда принято включать в лечение шестинедельный курс перорального преднизолона с постепенным снижением дозы. У женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность перед назначением йодом-131 и воздерживаться от зачатия в течение последующих 6 мес; мужчинам также не рекомендуется зачатие в течение 6 мес после терапии йодом-131.

в) Тиреотоксикоз у беременных. Тиреотоксикоз у беременных увеличивает риск осложнений со стороны матери и плода. Лечение имеет свою специфику (см. также табл. 18).

г) Тиреотоксикоз в подростковом возрасте. Иногда тиреотоксикоз может возникать в подростковом возрасте, обычно тогда его причиной является болезнь Грейвса. Его клиническая картина может быть атипичной, а лечение довольно непростым (табл. 15).

д) Офтальмопатия Грейвса. Это иммуноопосредованное состояние, при котором аутоантиген не был идентифицирован. Внутри глазницы (и дермы) происходит цитокинопосредованная пролиферация фибробластов, которые секретируют гидрофильные гликозаминогликаны. В результате увеличение содержания интерстициальной жидкости в сочетании с хроническим инфильтратом воспалительными клетками вызывает выраженный отек и в конечном итоге фиброз глазодвигательных мышц (рис. 2) и повышение ретробульбарного давления. Глазное яблоко смещается вперед (проптоз, экзофтальм), а в тяжелых случаях наблюдается сдавление зрительного нерва.

Офтальмопатия, как и тиреотоксикоз (см. рис. 1), обычно характеризуется эпизодическим течением, и необходимо различать пациентов с активным воспалением (отек периорбитальной области и воспаление конъюнктивы с различными глазничными симптомами) и пациентов, у которых воспаление завершилось и сменилось стадией фиброза («выгоревшая» офтальмопатия). Поражение глаз выявляется при первом обращении к врачу у 50% пациентов с тиреотоксикозом, но активное воспаление глаз может возникать до или после эпизодов тиреотоксикоза (болезнь Грейвса с экзофтальмом). Эти симптомы чаще встречаются у курящих и усугубляются при плохом регулировании функции щитовидной железы, особенно при гипотиреозе. Самые частые симптомы связаны с повышенным воздействием внешних факторов на роговицу, вызванным проптозом и ретракцией века.

Возможно чрезмерное слезотечение, усиливающееся от ветра и яркого света, ощущение песка в глазу и боль вследствие конъюнктивита или изъязвления роговицы. Кроме того, может наблюдаться снижение остроты зрения и/или сужение полей зрения вследствие отека роговицы или сдавления зрительного нерва.

Другие симптомы сдавления зрительного нерва включают ухудшение цветового зрения и относительный афферентный дефект зрачка. Если глазодвигательные мышцы поражены и работают несогласованно, возникает диплопия.

Большинству пациентов лечение не требуется. Необходимо рекомендовать отказ от курения. Глазные капли и гель с метилцеллюлозой уменьшают дискомфорт от сухости глаз, а темные очки или боковые щитки, прикрепленные к оправам очков, уменьшают чрезмерное слезотечение, вызванное солнцем или ветром. У пациентов с легкой офтальмопатией Грейвса прием селена (100 мкг 2 раза в сутки внутрь в течение 6 мес) улучшает качество жизни, уменьшает поражение глаз и замедляет прогрессирование заболевания; механизм действия неизвестен, но может быть связан с антиоксидантным эффектом. При более тяжелых воспалительных эпизодах назначают глюкокортикоиды (например, пульс-терапию метилпреднизолоном внутривенно), а иногда облучение глазницы. Также все чаще используют альтернативные иммунодепрессанты, такие как ритуксимаб и циклоспорин. Потеря остроты зрения является показанием к срочной хирургической декомпрессии глазницы.

При стойкой необратимой орбитальной дисфункции операция на глазодвигательных мышцах, а затем на веках может уменьшить диплопию, воздействие различных факторов на конъюнктиву и улучшить внешний вид.

е) Претибиальная микседема. Эта инфильтративная дерматопатия встречается менее чем у 5% пациентов с болезнью Грейвса и имеет аналогичный патогенез, что и поражение глазницы. Она имеет вид выпуклых розовых или лиловых бляшек на передней поверхности голени, распространяющихся на тыльную часть стопы. Высыпания могут сопровождаться зудом, а кожа может приобретать вид лимонной корочки с ростом жестких волос; реже поражаются лицо и руки. Лечение требуется редко, но в тяжелых случаях могут быть эффективны глюкокортикоиды для местного применения.

Тиреоидит Хашимото

Тиреоидит Хашимото характеризуется деструктивной лимфоидной инфильтрацией щитовидной железы, что в конечном итоге приводит к фиброзу различной выраженности и увеличению щитовидной железы. Повышается риск развития лимфомы щитовидной железы, хотя это заболевание чрезвычайно редко. Номенклатура аутоиммунного гипотиреоза крайне запутанная. Некоторые источники используют термин «тиреоидит Хашимото» для обозначения пациентов с положительными аутоантителами к тиреоидной пероксидазе и плотным зобом, которые могут иметь гипотиреоз или не страдать гипотиреозом, а термин «спонтанный атрофический гипотиреоз» — для характеристики состояния пациентов с гипотиреозом без зоба, при котором антитела, блокирующие рецепторы к ТТГ, могут быть более значимыми, чем антитела к тиреоидной пероксидазе. Однако оба этих синдрома могут рассматриваться как варианты одного и того же основного заболевания.

Частота развития тиреоидита Хашимото увеличивается с возрастом и составляет примерно 3,5 на 1000 женщин и 0,8 на 1000 мужчин в год. Многие пациенты имеют небольшой или среднего размера диффузный зоб, который имеет характерную плотную или эластичную консистенцию. Около 25% пациентов страдают гипотиреозом на момент обращения к врачу. У остальных пациентов уровень Т4 в сыворотке крови нормальный, а уровень ТТГ нормальный или повышен, но у этих пациентов в будущем повышается риск развития манифестного гипотиреоза. Антитела к тиреоидной пероксидазе обнаруживаются в сыворотке крови более чем у 90% пациентов с тиреоидитом Хашимото. У пациентов младше 20 лет также может выявляться антинуклеарный фактор.

Терапия левотироксином натрия показана для лечения гипотиреоза, а также для уменьшения размеров зоба. В этом случае доза левотироксина натрия должна быть достаточной для подавления сывороточного ТТГ до низких, но поддающихся обнаружению уровней.

- Также рекомендуем "Транзиторный тиреоидит (подострый тиреоидит (тиреоидит де Кервена), послеродовой тиреоидит) - кратко с точки зрения внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 24.9.2023