а) Инфекция и профилактика инфекций. Среди пациентов с серповидно-клетчоной болезнью (СКБ) наблюдается повышенная заболеваемость и смертность от инфекции, частично из-за функциональной асплении/гипоспленизма, а также из-за повышенной частоты грамотрицательного сепсиса. Гипоспленизм развивается в младенчестве и приводит к снижению ответа селезенки на инфицирование инкапсулированными бактериями, а следовательно, увеличивает риск инвазивной инфекции такими организмами, как Streptococcus pneumonia, Neisseria meningitides и Haemophilus influenzae типа b.
Ранние АБ-профилактика и вакцинация против пневмококковой инфекции позволили снизить риск ранней смертности и заболеваемости от инвазивной пневмококковой инфекции, хотя устойчивые к вакцине серотипы все еще могут вызывать серьезные инфекции. Необходимо незамедлительно начинать лечение младенцев с СКБ (выявленных по результатам неонатального скрининга) по программам АБ-профилактики и вакцинации.
б) Общие меры и рекомендации. Серподвино-клеточная болезнь (СКБ) - это хроническое заболевание, при наличии которого пациент должен качественно питаться и потреблять достаточно жидкости. Необходимо проинформировать пациентов и их семьи относительно острых осложнений, обучить пальпации селезенки и порядку разрешения простых болевых кризов, а также ознакомить с симптомами, возникновение которых указывает на необходимость обращения в ОНМП.
Регулярное посещение врача в амбулаторно-поликлиническом учреждении позволит своевременно выполнять надлежащий скрининг на наличие осложнений хронического заболевания (включая скрининг риска инсульта) и оказать раннее вмешательство. Повышенная продукция эритроцитов при плохом качестве питания приводит к увеличению потребления организмом фолиевой кислоты. В этом случае обычно рекомендуется назначать пациенту дополнительный прием фолиевой кислоты, однако в этом нет необходимости, если пациент получает достаточное ее количество с пищей.
Существуют значительные психосоциальные последствия хронических заболеваний, и при необходимости пациентам и их семьям следует предложить психологическую и социальную поддержку. Переход от педиатрической помощи к лечению взрослых пациентов является временем повышенной уязвимости, поэтому необходимо обеспечить организованный мониторинг пациента в этот период.
в) Сопровождение беременности. Несмотря на то что у большинства женщин с СКБ беременность проходит без осложнений и у них рождаются здоровые дети, беременность сопровождается повышенными рисками осложнений, приводящих к смерти матери и плода. К ним относятся усиление симптомов болезни (боль, острый грудной синдром), осложнения во время беременности (инфекция, повышение АД), а также высокие показатели преждевременных родов и ЗВУР.
Необходимо проконсультировать женщин относительно рисков беременности во время плановых амбулаторных посещений, а МП перед зачатием должна включать скрининг партнеров, проверку принимаемых ЛП и диагностику хронических осложнений, которые могут повлиять на течение беременности. Во время беременности женщине необходимо обеспечить многопрофильное дородовое наблюдение за ребенком, выполняемое акушером и гематологом с соответствующим опытом работы с пациентами СКБ.
Медперсоналу следует рассмотреть необходимость назначения ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) в низких суточных дозах (75 мг) для профилактики преэклампсии. Необходимо обеспечить регулярный контроль АД, выполнения ОАМ и УЗИ-мониторинга пациенток в течение беременности. Профилактическое переливание крови не рекомендовано во время беременности, однако оно может снизить риск возникновения болевого синдрома, острого грудного синдрома и внутриутробных осложнений.
При отсутствии акушерских осложнений женщине следует позволить выносить ребенка и родить в срок в рамках нормальных самопроизвольных спонтанных родов. Женщины с СКБ имеют повышенный риск венозного тромбоза. По этой причине следует оценить данный риск у каждой конкретной женщины с использованием соответствующих инструментов и рассмотреть необходимость тромбопрофилактики.
г) Ведение в рамках хирургического вмешательства. Общая анестезия увеличивает риск осложнений, в частности усиливая болевые и острые грудные кризы. Эти осложнения можно уменьшить посредством предоперационной подготовки (гидратация, оксигенация) и рассмотрения необходимости предоперационного переливания крови.
Простое переливание крови, целью которого является достижение концентрации НЬ >90 г/л, является не менее эффективным, нежели обменное переливание крови при операциях с низким и средним риском.
Однако при планировании операции с высоким риском (операция на сердце/нейрохирургическая операция) необходимо предоперационное переливание крови. В рамках хирургического вмешательства с низким и средним риском пациентам с генотипами, отличными от СКА, переливание крови может не потребоваться.
д) Гидроксимочевина. До недавнего времени гидроксимочевина являлась единственным ЛП, лицензированным FDA, для лечения СКБ. Действие данного ЛП обусловлено повышением уровня фетального Hb и снижением клеточной адгезии и гемолиза. Согласно результатам РКИ, гидроксимочевина снижает количество эпизодов острой боли, грудных кризов и частоту госпитализации у взрослых и детей с СКА. Хотя первоначальные исследования были сосредоточены на действии гидроксимочевины при лечении пациентов с тяжелым фенотипом, в последующее РКИ включили маленьких детей с СКА независимо от тяжести заболевания.
Результаты данного исследования свидетельствуют об аналогичных улучшениях результатов лечения с небольшим количеством побочных эффектов. Кроме того, исследования в когортах по всему миру показали улучшение показателей выживаемости пациентов, получавших ЛП гидроксимочевины. Кроме того, гидроксимочевина снижает риск инсульта у пациентов с повышенным риском его возникновения по результатам транскраниальной допплерографии.
В национальных методических рекомендациях гидроксимочевина показана детям любого возраста с СКБ (вне зависимости от ее тяжести), а также взрослым с рецидивирующими эпизодами боли, тяжелым/ рецидивирующим острым грудным синдромом и симптоматической анемией.
В целом пациенты хорошо переносят гидроксимочевину. Основным побочным эффектом является миелосупрессия. Кроме того, при назначении пациенту ЛП гидроксимочевины необходимо обеспечить регулярный мониторинг анализов крови. Имеются данные о тератогенности и влиянии приема гидроксимочевины на сперматогенез, и, несмотря на отсутствие надлежащих доказательств, назначение ЛП гидроксимочевины следует избегать пациентам, пытающимся зачать ребенка. Несмотря на эффективность и наличие показаний к применению гидроксимочевины в национальных методических рекомендациях, ЛП данной группы пациентам назначают достаточно редко.
е) Переливание крови. Переливание эритроцитов используется как в рамках лечения острых осложнений СКБ, так и в качестве длительной терапии данной болезни. Переливания крови могут быть в виде простого переливания, в целях повышения уровня Hb и улучшения способности эритроцитов переносить кислород или в качестве обменного переливания (ручного/автомати-ческого). Обменное переливание крови позволяет значительнее снизить уровень HbS по сравнению с HbА и избежать вазоокклюзии.
Методология переливания крови зависит от исходного уровня Hb, причины переливания и доступности данной процедуры. Ввиду повышенного риска аллоиммунизации и отсроченных гемолитических реакций на переливания крови у пациентов с СКБ переливаемая кровь должна быть совместима по группе, системе резус-фактора (CcDEe) и системе Kell, а также АГн-отрицательно относительно клинически значимых АТл, обнаруженных в настоящее время или ранее. Экстренные показания к переливанию крови включают острую анемию, острый грудной синдром, инсульт и СПОН.
Переливание крови не показано для лечения простых острых болевых кризов. Длительная трансфузионная терапия показана в целях первичной и вторичной профилактики инсульта, а также для предотвращения рецидивирующих эпизодов боли или рецидивирующего острого грудного синдрома (при отсутствии ответа на терапию гидроксимочевиной).
В последние годы увеличилась частота назначения переливаний крови в рамках лечения СКБ, но наблюдается значительная вариабельность их применения в разных центрах. Стабильность и доступность переливаний крови должны улучшаться ввиду их включения в национальные методические рекомендации. Долгосрочное/частое интермиттирующее переливание может привести к перегрузке железом и отложению железа в печени и других органах.
Необходимо обеспечить мониторинг уровня железа в организме пациента посредством количественного определения ферритина и железа в печени с помощью МРТ, а также начинать хелатную терапию при выявлении у пациента перегрузки железа. В настоящий момент лицензированы 2 ЛП с доказанной эффективностью (деферазирокс и десфероксамин), которые можно назначать при СКБ.
Деферипрон в настоящее время не лицензирован для использования при СКБ, но эффективность данного ЛП также была подтверждена.
ж) Терапия стволовыми клетками. Успешная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является потенциальным вариантом лечения СКБ, но данная процедура сопровождается значительными рисками осложнений, в том числе и летальных. Большинство трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток были выполнены от HLA-совместимых сиблингов. В исследовании с участием 1000 пациентов с СКБ, которые получили родственные HLA-совместимые гемопоэтические стволовые клетки, общая выживаемость в течение 5 лет составила 95% у пациентов <17 лет (846 пациентов) и 81% у пациентов старшего возраста (154 пациента).
Возможность выполнения данного метода лечения ограничена, так как только у около 10-20% пациентов с СКБ есть HLA-совместимый сиблинг, который может быть донором. Альтернативные подходы (особенно трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора) продемонстрировали хорошие результаты в рамках небольших исследований, но они сопровождаются рисками осложнений и летальности. Необходимо дополнительно изучить данные методы лечения в рамках более крупных клинических исследований. Появляется все больше доказательств эффективности подходов кондиционирования пониженной интенсивности у взрослых при снижении побочных эффектов.
з) Генная терапия. Генная терапия является еще одним потенциальным вариантом лечения СКБ и включает изменение гемопоэтических стволовых клеток с целью коррекции/обхода характерной мутации с последующей аутотрансплантацией измененных клеток. В настоящий момент продолжаются клинические исследования с использованием лентивирусных векторов. Данные по первому пациенту, полученные через 15 мес после лечения, подтвердили, что терапевтический здоровый р-глобин составлял >50%, у пациента не наблюдалось рецидивов кризов СКБ и отмечалось улучшение фенотипических признаков болезни.
В настоящее время на стадии исследования находятся методы редактирования генов с использованием технологии CRISPR/Cas9 с целью исправления мутации гена β-глобина или стимуляции выработки Hb у плода.
и) Новые терапевтические агенты. В настоящее время ведется разработка ряда многообещающих ЛП для неотложного/долгосрочного лечения СКБ, действующих посредством различных механизмов. К настоящему времени завершена фаза II исследования ЛП ривипансел (ингибитор пан-селектина), снижающего потребность в назначении парентеральных опиатов при остром кризе, и ведется фаза III*.
P.S. * Данные актуальны на момент публикации данной статьи на сайте.
Кризанлизумаб, анти-Р-селектин, продемонстрировал значительное снижение среднего числа кризов в год и сокращения среднего времени между первым и вторым кризами. В настоящее время ведутся исследования других антиадгезивных агентов, хотя результаты исследований веполоксамера и прасугрела свидетельствуют об их неэффективности. В настоящее время проводится фаза III исследований вокселотрра, модификатора Hb, а также ведутся исследования ЛП, модифицирующих передачу сигналов оксида азота, ингибирующих фосфодиэстеразу 9 и снижающих окислительный стресс*.
P.S. * Данные актуальны на момент публикации данной статьи на сайте.
Результаты фазы III исследования L-глутамина (антиоксидант) свидетельствуют о снижении серповидно-клеточных кризов (3 против 4 случаев) и средней частоты госпитализаций в группе, получавшей лечение; данная аминокислота была недавно лицензирована в США для лечения СКБ.
к) Прогноз. В богатых природными ресурсами странах с массовым неонатальным скринингом, АБ-профилактикой, современной сопроводительной терапией и успешными клиническими исследованиями большинство детей с СКБ достигают совершеннолетия. В США почти 95% детей с СКБ достигают возраста 18 лет, хотя у взрослых с наиболее тяжелыми формами продолжительность жизни все еще на 20-30 лет короче, нежели у ЗЛ. В то же время в странах Африки к югу от Сахары, где в 2010 г. насчитывалось почти 80% из 306 000 новорожденных с СКБ по всему миру, смертность среди детей <5 лет составляла 50-90%.
