1. Носительство серповидных эритроцитов (серповидноклеточной аномалии эритроцитов). Около 18-25% населения Африки к югу от Сахары являются носителями мутаций, вызывающих серповидно-клеточную аномалию.
Носители защищены от внутриклеточного образования серповидных эритроцитов, поскольку в эритроцитах преобладает HbA по отношению к HbS (HbS обычно составляет 35-40%), а HbA ингибирует полимеризацию Hb, за исключением экстремальных состояний (длительная гипоксия, ацидоз и дегидратация). Носительство, как правило, не имеет тяжелых последствий, и в большинстве случаев носители имеют нормальную продолжительность жизни, однако иногда у них могут возникать некоторые клинические осложнения.
Согласно результатам ограниченных эпидемиологических исследований пациентов с серповидно-клеточной аномалией эритроцитов, у них имеется повышенный риск травм при экстремальных ФН (в том числе рабдомиолиз напряжения), потери сознания на жаре и внезапной смерти.
Согласно результатам ретроспективного когортного исследования военнослужащих армии США с серповидно-клеточной аномалией эритроцитов или без нее, наблюдается связь между аномалией и тепловыми поражениями вследствие изнурительной ФН. В настоящее время в некоторых подразделениях вооруженных сил США необходимо провести скрининг на данную патологию.
Серповидно-клеточная аномалия эритроцитов может являться причиной смерти спортсменов во время тренировок и соревнований. Одними из наиболее распространенных проявлений являются нарушения со стороны почек, которые включают гематурию и нарушение концентрационной функции и могут привести к альбуминурии и ХБП. Люди со серповидно-клеточной аномалией эритроцитов, равно как и люди с клиникой СКА, подвержены повышенному риску венозной тромбоэмболии, в частности легочной эмболии.
2. Серповидно-клеточная болезнь (СКБ). Клинические проявления СКБ весьма разнообразны. У одних пациентов могут наблюдаться почти все известные осложнения болезни, тогда как у других они могут почти полностью отсутствовать, а болезнь может манифестировать внезапной смертью. У некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые серьезные осложнения и отсутствовать какие-либо другие проявления.
Таким образом, несмотря на то что СКБ является прототипическим менделевским расстройством, вызванным мутацией одного гена, ее фенотипическая изменчивость является весьма поразительной. Конечно, различные генотипы СКБ имеют различную степень тяжести: при этом СКА и HbSβ0-талассемия протекают одинаково тяжело, а при HbSC и HbSβ+-талассемии и других генотипах наблюдается тенденция к более легкому фенотипу заболевания.
Однако между генотипами наблюдаются значительные пересечения, поэтому у одних пациентов с СКА могут наблюдаться редкие болевые эпизоды и мало осложнений, тогда как у других при HbSC могут возникать частые болевые кризы тяжелой степени тяжести. Факторы, вызывающие данную фенотипическую изменчивость, включают совместное наследование генов, модифицирующих заболевание, включая фетальный Hb, α-талассемию, а также генов, влияющих на воспаление, биологию оксида азота, повреждение окислителями, клеточные взаимодействия, вазорегуляцию, коагуляцию и гемостаз.
2.1 Полиорганные заболевания и изменения с возрастом. В то время как СКБ чаще всего сопровождается анемией и повторяющимися эпизодами болей, патофизиологический процесс болезни может поражать все органы (табл. 2). Острые осложнения включают повышенный риск инфекции, инсульта и осложнений со стороны легких. Хронические осложнения включают хроническое заболевание легких, ХПН, легочную гипертензию и офтальмологические осложнения. Подробное описание данных осложнений представлено далее.
Осложнения, которые наблюдаются у пациентов, как правило, зависят от возраста. Дактилит (болевой криз, распространяющийся на руки и ноги) часто является первым симптомом, наблюдаемым у маленьких детей 6-12 мес, когда происходит увеличение уровней HbS из-за переключения Hb с фетального на HbS (рис. 1).
Рисунок 1. Гены глобина человека. Экспрессия генов глобина в процессе развития. В течение всего периода беременности и взрослой жизни происходит экспрессия α-цепей, экспрессия фетальных цепей γ-глобина происходит в основном в период внутриутробного развития, а экспрессия генов β-глобина и δ-глобина происходит в основном в период постнатального развития. Эти паттерны переключения экспрессии генов объясняют наличие различных гемоглобинов у эмбриона, плода и взрослого человека. Они также объясняют возможность наличия патологии а-глобина как у плода, так и у взрослого человека, тогда как заболевания цепи β-глобина обычно не имеют клинических проявлений в первые месяцы жизни, когда уровни фетального гемоглобина все еще высоки
В раннем возрасте наблюдается дисфункция селезенки, что вызывает раннюю восприимчивость к инфекциям, которые часто приводят к смерти при отсутствии АБ-профилактики и вакцинации. Секвестрация селезенки наиболее часто встречается у пациентов <5 лет на момент развития инфаркта селезенки. Однако данное осложнение может возникнуть и в более позднем возрасте у лиц с более легкими фенотипами болезни. До введения транскраниального допплеровского скрининга и первичной профилактики инсульта данное осложнение являлось наиболее распространенным у детей младшего возраста и пожилых людей.
На сегодняшний день отмечается значительное снижение частоты инсультов у детей, но частота инсультов у взрослых остается на прежнем уровне.
Большинство хронических повреждений органов не имеют клинической значимости до достижения пациентом зрелого возраста, но повреждение органов неизменно начинается в раннем детстве. Например, несмотря на то что признаки почечной дисфункции (гипостенурия и микроальбуминурия) появляются уже в раннем детстве, терминальная почечная недостаточность редко развивается до достижения взрослого возраста.
Аналогичным образом острый грудной синдром, БА и нарушение дыхания во сне часто наблюдаются у детей, но тяжелые хронические заболевания легких развиваются лишь у взрослых. Легочная гипертензия, ретинопатия, язвы на ногах и аваскулярный некроз редко наблюдаются у пациентов детского возраста.
С увеличением ОПЖ в странах с развитыми системами ЗО СКБ в настоящее время переросла в заболевание со значительным снижением качества жизни в результате хронической васкулопатии и полиорганного повреждения. Аналогично тому, как внедрение первичной профилактики инсульта позволило изменить естественное течение данного осложнения при СКБ, вероятно, что ранняя терапия гидроксимочевиной позволит изменить естественное течение хронических осложнений СКБ. Ее влияние еще до конца не ясно, но, безусловно, гидроксимочевина улучшает выживаемость при СКБ.
2.2 Боль:
- Острая боль. Эпизоды острой боли (вазоокклюзионные кризы) являются отличительной чертой СКБ, могут возникать с непредсказуемой частотой, быть вызваны инфекцией, дегидратацией, стрессом или возникать без каких-либо причин. Маленькие дети обычно испытывают боль в пальцах рук и ног (дактилит), а дети старшего возраста и взрослые, как правило, испытывают боль в руках, ногах и туловище.
Результаты обследования пораженного участка обычно свидетельствуют об отсутствии каких-либо отклонений, но возможны отеки и острая болезненность.
На настоящий момент отсутствуют какие-либо диагностические тесты на предмет кризов при СКБ, по этой причине диагностика обычно основана на сборе анамнеза: пациенты описывают боль как типичную для СКБ. При наличии атипичной боли у пациента необходимо дообследование с целью поиска альтернативных причин ее появления. Болевые кризы являются наиболее распространенной причиной госпитализации пациентов с СКБ, но боль часто наблюдается у пациентов и в межгоспитальный период, что оказывает значительное влияние на их качество жизни.
Результаты крупного исследования методом дневника с участием взрослых пациентов с СКБ свидетельствуют о том, что почти 30% испытывали боли в течение >95% дней, и только 14% — в течение <5% дней.
Пациенты испытывали боль в 54,5% дней, но обращались за МП только в 3,5% дней.
Справиться с эпизодами боли легкой степени можно в домашних условиях с помощью распространенных обезболивающих ЛП (парацетамол, НПВС), в/в-регидратации и отдыха, но в случае болевых кризов тяжелой степени тяжести пациентам может потребоваться госпитализация для проведения обезболивания опиатами. Необходимо проинформировать пациентов и их семьи о ситуациях, при которых они должны в обязательном порядке обратиться за МП. Перечень данных индикаторов представлен в табл. 3.
Госпитализированные пациенты могут получать лечение пероральными/парентеральными болеутоляющими. Зачастую они сообщают об эффективности контролируемой пациентом аналгезии, имеются доказательства снижения общего потребления опиатов при использовании контролируемой пациентом анальгезии. Пациентов, получающих опиаты, следует контролировать на предмет угнетения дыхания и чрезмерной седации, а также необходимо предложить им адъювантную терапию для устранения их побочных эффектов (рвота, запоры и зуд). Дозы опиатов следует уменьшить непосредственно после снижения степени боли.
Пациентов с эпизодами острой боли необходимо обследовать на предмет развития других осложнений, особенно острого грудного синдрома (см. далее). Данное осложнение обычно развивается через 24-72 ч после начала острого болевого кризиса и чаще наблюдается у пациентов с болью в груди и спине. Ранняя стимулирующая спирометрия у пациентов с болью в груди и спине может позволить снизить частоту развития острого грудного синдрома, а регулярный мониторинг SatO2 позволит на ранней стадии выявить пациентов с прогрессирующей гипоксией, которая является предвестником данного синдрома.
Пациентам с рецидивирующим острым болевым кризом необходимо предложить терапию гидроксимочевиной.
- Хроническая боль. Термин «хроническая боль» применяют при болевом синдроме продолжительностью >3 мес. У пациентов с СКБ хроническая боль может возникать вследствие аваскулярного некроза. При этом пациенты могут изо дня в день испытывать сильную боль, которая не будет иметь каких-либо явных причин. Это может быть обусловлено синдромами центральной сенсибилизации, повышенной чувствительностью к болевым и неболевым раздражителям, а также провоцироваться и усиливаться повторными болевыми и стрессовыми стимулами.
Данное расстройство может трудно поддаваться лечению и усугубляться терапией опиатами. Направление пациента в отделения, специализирующиеся на лечении хронических болей, часто позволяет добиться успеха.
2.3 Анемия. Как правило, у пациентов с СКА/HbSβ0-талассемией базовый уровень Hb составляет 60-90 г/л. У пациентов с HbSC и HbSβ0-талассемией он, как правило, выше и находится в диапазоне 80-120 г/л. Обычно пациенты нормально переносят низкий уровень Hb, хотя некоторые страдают от повышенной утомляемости. Анемия часто усиливается в зрелом возрасте, иногда сопровождается почечной дисфункцией, и пациентам могут потребоваться лечение гидроксимочевиной, переливания крови и назначение эритропоэз-стимулирующих ЛП.
Острая анемия (Hb <20 г/л) может сопровождаться появлением выраженных симптомов утомляемости и одышки, пациенту могут потребоваться переливания крови. Причины развития острой анемии включают усиление гемолиза, развитие парвовирусной инфекции В19 (потенциально вызывающей чистую красноклеточную аплазию/ гипоплазию), секвестрацию селезенки, дефицит фолиевой кислоты и любую причину анемии, наблюдаемую у пациентов, не страдающих СКБ. Парвовирус В19 вызывает «синдром пощечины» у детей. Обычно он проявляется в виде острого вирусного заболевания с глубокой анемией и ретикулоцитопенией.
Секвестрация селезенки чаще встречается у детей раннего возраста до инфаркта селезенки и характеризуется анемией и увеличением селезенки. При обоих синдромах следует проводить переливание крови с целью восстановления исходного уровня НЬ у пациентов.
2.4 Осложнения со стороны нервной системы:
- Острый ишемический инсульт. Острый ишемический инсульт ранее являлся самым распространенным осложнением у детей и взрослых с СКБ и был причиной летальности у 10% к 20 годам и 25% к 40 годам. Исторически регистрировалось два возрастных пика: у детей 2-9 лет и пациентов >40 лет. Наиболее распространенной причиной острого ишемического инсульта у детей является церебральная васкулопатия, а у взрослых — сопутствующие заболевания, включающие СД, АГ и мерцательную аритмию. Инсульт может возникать на фоне острого болевого криза/острой анемии.
У пациентов, как правило, наблюдаются типичные признаки острого ишемического инсульта, включая гемипарез, паралич/парез мимической мускулатуры. Кроме того, у пациентов может наблюдаться потеря сознания/изменение поведения. В этом случае необходимо в срочном порядке выполнить нейровизуализацию. Подтвердить и определить локализацию инсульта можно посредством МРТ/магнитно-резонансной ангиографии, хотя в чрезвычайных ситуациях для исключения острого геморрагического инсульта можно использовать КТ (см. далее).
После стартовой терапии с помощью гидратации и оксигенации необходимо в срочном порядке выполнить обменное переливание с целью минимизации ишемического повреждения и улучшения перфузии ГМ. Если отмечается выраженная анемия (Hb <60 г/л), перед обменным переливанием можно выполнить простые переливания крови, однако, согласно результатам наблюдений, первоначальное обменное переливание предотвращает рецидивирующий инсульт с большей эффективностью, нежели первоначальное простое переливание. Как правило, цель процедуры — после трансфузии добиться уровня Hb около 100 г/л, а уровня HbS% — <30%.
На настоящий момент представлены ограниченные данные относительно роли тромболизиса у взрослых с СКБ и острым ишемическим инсультом. Тем не менее по результатам недавно выполненного исследования, в рамках которого сравнивали контрольную группу пациентов без СКБ и пациентов с СКБ, получавших тромболитическую терапию в целях лечения инсульта, не выявили каких-либо статистически значимых различий между двумя группами в рамках безопасности или результатов лечения. Таким образом, взрослым пациентам с СКБ и острым ишемическим инсультом в дополнение к обменному переливанию крови следует предлагать тромболизис (при отсутствии противопоказаний).
РФ. У взрослых больных СКБ при ишемическом инсульте рекомендуется использование тканевого активатора плазминогена при следующих условиях: возраст пациента >18 лет, наличие клинически значимого неврологического дефицита (оценка по шкале инсульта NIH* >4), терапия начинается не позднее 3 ч от начала проявлений, по данным КТ/МРТ нет признаков кровотечения.
Тромболитическая терапия противопоказана в следующих случаях: длительность инсульта до момента лечения >3 ч, МНО >1,7, ПВ >15 с, пациент получал гепарин в последние 48 ч и имеет удлиненное АЧТВ, число тромбоцитов <100х109/л, наличие инсульта или тяжелой травмы головы в предыдущие 3 мес, в прошедшие 14 сут проводилось оперативное вмешательство, систолическое АД >185 мм рт.ст. и диастолическое АД 110 мм рт.ст., у пациента отмечается быстрая положительная неврологическая динамика или изолированная атаксия, потеря чувствительности, дизартрия и минимальная слабость, в анамнезе есть внутричерепное кровоизлияние, содержание глюкозы в сыворотке крови <50/>400 мг/дл; в предыдущие 21 сут отмечалось ЖКК/кровотечение из МВП, в предыдущие 24 ч пациент получал антиагреганты**.
P.S. * NIH Stroke Scale — Шкала инсульта Национального института здоровья США.
P.S. ** Федеральные КР по диагностике и лечению серповидно-клеточной болезни. Национальное общество детских гематологов, онкологов, Национальное общество гематологов. Одобрены МЗ РФ, 2014.
Риск развития повторного острого ишемического инсульта высок, и пациентам следует предложить переливания крови на продолжительной основе для поддержания значения HbS% на уровне <30%. Наибольшей эффективностью в рамках поддержки данного показателя обладают многократные автоматические/ручные обменные переливания крови.
Результаты РКИ по сравнению эффективности продолжительных переливаний крови и терапии гидроксимочевиной свидетельствуют о наибольшей эффективности переливания крови в отношении предотвращения рецидивирующего инсульта. Хирургические методы реваскуляризации могут быть показаны пациентам с рецидивирующим острым ишемическим инсультом/ прогрессирующей васкулопатией.
- Острый геморрагический инсульт. У пациентов с СКБ повышен риск развития внутримозгового, внутрижелудочкового, субдурального и субарахноидального кровоизлияний. Зачастую это обусловлено церебральной васкулопатией. У пациентов с СКБ также наблюдается повышенная частота случаев болезни мойа-мойа (редкое хроническое окклюзионное цереброваскулярное заболевание, характеризующееся прогрессирующим стенозом терминальных концов внутричерепных сонных артерий с аномальной сосудистой сетью у основания ГМ) и аневризмы ГМ.
Данные события чаще проявляются в виде головной боли с нарушением сознания, а не в виде очаговых неврологических признаков. Наличие острого внутримозгового кровоизлияния можно подтвердить по результатам КТ, а субарахноидальное кровоизлияния — при ксантохромии СМЖ.
Лечение должно осуществляться в специализированном отделении нейрохирургии и быть аналогичным проводимому пациентам без СКБ. Перед нейрохирургическим вмешательством следует рассмотреть необходимость обменной трансфузионной терапии.
- Немой инфаркт головного мозга. На МРТ пациентов с СКБ часто можно наблюдать небольшие ишемические поражения, не сопровождающиеся неврологическим дефицитом. Эти немые церебральные инфаркты увеличиваются с возрастом (с 10% у младенцев до 28% к 5 годам, 37% — к 15 годам и >50% — к 30 годам) и сопровождаются когнитивными нарушениями, включая снижение IQ. В рамках РКИ Silent Infarct and Transfusion детей с немым инфарктом ГМ рандомизировали на 2 группы, одна из которых получала трансфузионную терапию, а вторая — нет.
Результаты исследования свидетельствуют о статистически значимом снижении общей конечной точки прогрессирующего немого инфаркта ГМ и явного острого инсульта у пациентов из группы, которая получала переливания крови. МРТ-скрининг позволит выявить детей с какими-либо повреждениями в раннем возрасте и нуждающимся в консультации/медицинском вмешательстве.
- Другие осложнения со стороны нервной системы. У пациентов с СКБ чаще возникают тромбоз синусов мозговой оболочки, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES-синдром, posterior reversible encephalopathy syndrome) и головные боли.
- Первичная профилактика инсульта. Выявленные нарушения по результатам транскраниальной допплерографии в рамках скринингового обследования у детей с СКБ свидетельствуют о том, что повышение скорости кровотока по средней мозговой артерии повышает риск инсульта. Результаты РКИ STOP с участием детей с выявленными аномалиями по результатам транскраниальной допплерографии, получавших переливания крови/стандартное лечение, свидетельствуют о снижении риска инсульта на 91% у пациентов в группе трансфузионной терапии.
В настоящее время транскраниальная допплерография является рутинным методом диагностики детей 2-16 лет, и, если результаты сканирования свидетельствуют о наличии отклонений, детям предлагается трансфузионная терапия на регулярной основе для поддержания уровня HbS% <30%. Результаты последующих РКИ свидетельствуют, что прекращение трансфузионной терапии через 3 года приводит к увеличению риска развития рецидива инсульта, тогда как переход на терапию гидроксимочевиной через 1 год трансфузионной терапии демонстрирует такую же эффективность, как и продолжение переливаний крови. Таким образом, детям может быть предложена терапия ЛП гидроксимочевины после трансфузионной терапии, продолжавшейся >1 года.
РФ. Помимо изменения скорости кровотока по средней мозговой артерии к факторам риска относятся: ТИА; низкий Hb; частота и время с момента развития острого грудного синдрома; повышенное систолическое АД. Для детей первых 2 лет жизни: дактилит, тяжелая анемия, лейкоцитоз. К другим клиническим и лабораторным индикаторам риска развития ишемического инсульта относят: инсульт у родного брата/сестры, легкие неврологические отклонения, тяжелую анемию, высокий лейкоцитоз, определенные βS-гаплотипы и отсутствие делеции α-глобиновых генов*.
P.S. * Федеральные КР по диагностике и лечению серповидно-клеточной болезни. Национальное общество детских гематологов, онкологов, Национальное общество гематологов. Одобрены МЗ РФ, 2014.
2.5 Кардиореспираторные осложнения:
- Острый грудной синдром. Острый грудной синдром — это острое заболевание, характеризующееся лихорадкой и/или респираторными симптомами, сопровождаемыми появлением свежих легочных инфильтратов на РОГК. Пациенты могут обратиться к врачу по причине развития данного синдрома или он может развиться через 1-3 сут после обращения с острым болевым кризом. Этиология включает инфекцию (бактериальную/вирусную), жировую эмболию и инфаркт легкого.
Тяжесть острого грудного синдрома вариабельная, однако он может привести к гипоксии тяжелой степени, ДН и смерти. Первоначальное лечение представляет собой поддерживающую терапию обезболивающими, АБ и кислородную терапию.
При более тяжелых проявлениях пациентам может потребоваться простая/обменная трансфузия и/или неинвазивная/инвазивная ИВЛ. Пациентам с тяжелым/рецидивирующим острым грудным синдромом следует предложить лечение гидроксимочевиной.
РФ. Гиперактивность бронхов возникает у 1/4 больных с острым грудным синдромом и требует назначения бронходилататоров. Необходимо избегать избытка жидкости, для чего используют 5% раствор декстрозы в воде/в 1/2-1/4 изотонического раствора натрия хлорида при сниженной скорости инфузии (в 1,5 раза меньше необходимого). Есть сведения использования дексаметазона и ингаляций оксида азота в лечении синдрома*.
P.S. * Федеральные КР по диагностике и лечению серповидно-клеточной болезни. Национальное общество детских гематологов, онкологов, Национальное общество гематологов. Одобрены МЗ РФ, 2014.
2.6 Легочная гипертензия. Легочная гипертензия представляет собой повышение среднего давления в ЛА до >25 мм рт.ст., которое выявляется по результатам катетеризация правых отделов сердца. Сообщается, что легочная гипертензия наблюдается у 6-11% взрослых с СКБ и сопровождается повышенной летальностью. Патогенез заболевания многофакторный и включает левостороннюю СН, хроническое заболевание легких, хроническую тромбоэмболическую болезнь и внутрисосудистый гемолиз.
Неинвазивным методом диагностики легочной гипертензии является ЭхоКГ, причем отмечается, что у 30% взрослых с СКБ скорость трикуспидальной регургитации >250 см/с, что обуславливает повышенный риск легочной гипертензии и более высокую смертность. Одно только повышенное значение скорости трикуспидальной регургитации не является однозначным предиктором легочной гипертензии, однако является показательным при наличии соответствующих симптомов, а также результатов анализа на мозговой натрийуретический пропептид и 6-мин теста ходьбы.
Скрининговое обследование ЭхоКГ позволяет выявлять пациентов, подверженных повышенному риску развития легочной гипертензии, которым может потребоваться дальнейшее обследование/соответствующее вмешательство.
Пациентам с данной патологией, подтвержденной результатами катетеризации, следует предложить терапию СКБ/специфическую терапию легочной гипертензии под руководством соответствующего эксперта.
- Хроническое заболевание легких при серповидно-клеточной болезни и нарушение дыхания во сне. В 17-22% описаний клинических случаев детей с СКБ сообщается об БА, которая может быть вызвана усилением легочно-капиллярного кровотока/хроническим воспалением легких. Ее частота с возрастом не увеличивается. У детей старшего возраста развиваются рестриктивные дефекты легких; они наблюдаются у 70% взрослых пациентов и могут вызывать гипоксию в дневное время. По данным КТ высокого разрешения, возможны прогрессирующие рестриктивные дефекты легких с фиброзом, способных стать причиной боли в груди и гипоксии тяжелой степени.
Нарушение дыхания во сне включает ночную гипоксию и СОАС, наблюдается у 40% детей и 60% взрослых. У детей СОАС может быть обусловлено гипертрофией миндалин или развиваться после тонзиллэктомии; у взрослых данная связь встречается редко. Пациентам может потребоваться кислородотерапия во время ночного сна или неинвазивная ИВЛ.
2.7 Почечные и урологические осложнения. Осложнения со стороны почек наблюдаются у 60% пациентов, дебютируют в раннем детстве и прогрессируют с возрастом. Нарушение концентрационной способности дистальных почечных канальцев является ранним проявлением повреждения почек, приводящим к гипостенурии (неспособность почек концентрировать мочу), ночному энурезу и предрасположенности к дегидратации. В связи с этим пациентам с СКБ необходимо напоминать о необходимости потреблять много жидкости на ежедневной основе.
Повышенная СКФ также проявляется с раннего детства из-за увеличения почечного кортикального кровотока на фоне анемии и высокого сердечного выброса, а также из-за ишемии в корковых ветвях и медуллярном сегменте.
Данная клубочковая гиперфильтрация приводит к гипертрофии и повреждению клубочков, а затем к микроальбуминурии, которая наблюдается у 20% детей и 60% взрослых и может прогрессировать в неселективную протеинурию и даже нефротический синдром. Протеинурия способствует прогрессированию ХБП, поэтому пациентам следует предложить скрининг на протеинурию (с соотношением альбумин-креатинин/белоклеткреатинин), а при выявлении протеинурии тяжелой степени (соотношение белоклеткреатинин >50 мг/ммоль) — раннее лечение иАПФ/блокаторами рецепторов ангиотензина.
С возрастом у некоторых пациентов наблюдается прогрессия почечной дисфункции, которая может привести к терминальной стадии заболевания почек и необходимости в диализе/трансплантации. Необходимо обеспечить регулярный мониторинг функции почек с целью оптимизации лечения АГ и протеинурии и тем самым замедлить прогрессирование дисфункции почек.
Гематурия может встречаться как при СКБ, так и при серповидно-клеточной аномалии эритроцитов и может являться следствием почечного папиллярного некроза. Гематурия может сопровождаться болевым синдромом и иметь тяжелую степень, требующую лечения переливаниями крови и иногда рентгенохирургических методов исследования или хирургического вмешательства. При выявлении гематурии у пациентов >40 лет, особенно при безболезненной форме, следует обязательно обратиться к урологу. Медуллярная карцинома почки является высокоагрессивным ЗНО, которое поражает преимущественно молодых людей и подростков с серповидно-клеточной гемоглобинопатией.
Острое повреждение почек встречается у 2-10% пациентов с острым болевым кризом и может быть вызвано обезвоживанием, сепсисом и приемом ЛП. Необходимо обеспечить мониторинг функции почек и диуреза у пациентов с болевым синдромом.
2.8 Приапизм. Приапизм — это стойкая, продолжительная и болезненная эрекция полового члена у мужчины, не связанная с сексуальным возбуждением. Данное нарушение часто встречается у мужчин и юношей с СКБ и может происходить в виде коротких, периодических, самопроизвольно разрешающихся эпизодов (перемежающийся приапизм) или в виде острых эпизодов тяжелой степени, длящихся >1 ч (фульминантный приапизм). Острому приапизму может предшествовать перемежающийся приапизм, способный привести к длительной эректильной дисфункции. Необходимо проинформировать молодых людей с СКБ о приапизме, а также относительно необходимости обращаться в ОНМП при возникновении эпизодов длительностью >1 ч.
Первоначальное консервативное лечение включает обезболивание, прием жидкости, легкую ФН и мочеиспускание, а также прием внутрь ЛП, стимулирующих α-адренергические рецепторы (этилэфрин). Если не удается разрешить приапизм, следует обратиться к урологу для выполнения аспирации крови из кавернозных тел. Данную процедуру можно сочетать с внутрикавернозной инъекцией ЛП, стимулирующих α-адренергические рецепторы. Процедура часто позволяет добиться детумесценции. Однако если она не оказала должного эффекта, пациенту необходимо дальнейшее хирургическое вмешательство.
Трансфузионная терапия может быть эффективна в рамках подготовки к хирургическому вмешательству и, возможно, может позволить снизить степень стойкого приапизма. Необходимо рассмотреть лечение перемежающегося приапизма для облегчения симптомов и предотвращения будущих эпизодов фульминантного приапизма. Необходимость назначения внутрь ЛП, стимулирующих α-адренергические рецепторы, и антиандрогенов следует рассматривать под руководством опытного уролога. Кроме того, можно рассмотреть необходимость назначения пациенту ингибиторов фосфодиэстеразы 5.
б) Диагностика:
1. Рутинные анализы крови. Как правило, стабильный уровень Hb составляет 50-100 г/л при СКА и выше при более легких фенотипах. Анемия при СКА обычно нормохромная и нормоцитарная, при HbSC-болезни часто наблюдается микроцитоз, а при HbSβ-талассемии — выраженный микроцитоз и гипохромия. Обычно у пациентов наблюдается ретикулоцитоз и признаки гемолиза с повышенным уровнем билирубина и ЛДГ. При СКА в мазке периферической крови будут наблюдаться многочисленные серповидно-клеточные эритроциты, полихромазия и признаки гипоспленизма (у взрослых). Кроме того, при HbSβ-талассемии в мазке периферической крови также наблюдается гипохромия.
При HbSC-болезни может наблюдаться наличие мишеневидных эритроцитов, ярко окрашенных ладьевидных эритроцитов и кристаллов HbС, но число серповидных эритроцитов и полихромазия будут меньше, нежели при СКА (см. рис. 2).
Рисунок 2. Диагностика серповидно-клеточной болезни. А. Прототип структуры семьи, в которой у обоих родителей (I) имеется серповидноклеточная аномалия эритроцитов, вероятность наличия серповидно-клеточной анемии для каждого ребенка (II) составляет 25%. У каждого ребенка, родитель которого имеет данное расстройство (III), будет серповидно-клеточная аномалия эритроцитов (SA), если другой родитель имеет нормальный генотип гемоглобина (АА). Мазки крови (в центре и справа) пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (CRF; cardiovascular risk factors) и HbSC-болезнью соответственно. Обратите внимание на необратимую серповидную трансформацию эритроцитов в первом мазке крови, а также кристалл HbC и мишеневидные эритроциты — во втором. В. Профили высокоэффективной жидкостной хроматографии пациентов с серповидно-клеточной аномалией эритроцитов (слева), серповидно-клеточной анемией (в центре) и HbSC-болезнью (справа). С. Амплификационная система для идентификации мутаций, основанная на разделении генов β-глобина здорового пациента (АА), носителя серповидно-клеточной аномалии эритроцитов (AS) и пациента с серповидно-клеточной анемией (SS)
2. Анализ типа гемоглобина. В настоящее время наиболее распространенным методом анализа Hb является высокоэффективная жидкостная хроматография. Процедура позволяет определить варианты Hb на основе времени элюирования из ионообменной колонки, а также выполнить их количественный подсчет. Высокоэффективная жидкостная хроматография — это быстрая и надежная процедура, обеспечивающая высокую пропускную способность проб (рис. 2). Необходимо выполнить подтверждающие тестирования альтернативными методами. К ним относятся:
• Тест на растворимость Hb, который позволит выявить НЬ серповидных эритроцитов в растворе путем обработки восстановителем. Он является специфичным для НЬ серповидных клеток, но не позволяет дифференцировать HbAS, СКА и другие сложные гетерозиготные варианты мутаций НЬ серповидных эритроцитов.
• Электрофорез Hb, который стал первым методом, позволяющим определить варианты Hb, но занимает много времени и трудоемок.
• Анализ последовательности ДНК, который позволяет определить специфическую мутацию гена глобина (рис. 2).
• Тандемная масс-спектрометрия, которая позволяет определить специфическое изменение аминокислотной последовательности цепи глобина.
в) Антенатальный и неонатальный скрининг. Цель антенатального скрининга заключается в выявлении пар с высоким риском рождения больного ребенка для заблаговременного проведения соответствующего консультирования и пренатальной диагностики (с помощью пробы ворсинчатого хориона/амниоцентеза), чтобы предоставить паре выбор в вопросе рождения детей. Преконцептуальный скрининг позволяет парам получить информацию о рисках поражения плода до зачатия и рассмотреть возможность предымплантационной диагностики.
Цель неонатального скрининга заключатся в выявлении детей с СКБ до появления у них первых клинических проявлений с целью улучшения клинических результатов и снижения ранней смертности путем своевременной профилактики инфекции и обеспечения комплексного лечения.
