Первичный билиарный холангит (ПБХ) - кратко с точки зрения внутренних болезней
Первичный билиарный холангит (ПБХ) (до 2015 г. использовался термин «первичный билиарный цирроз», название было изменено, чтобы более точно отразить суть заболевания) — это хроническое прогрессирующее холестатическое заболевание печени, преимущественно поражающее женщин старше 30 лет.
Оно характеризуется гранулематозным воспалением портальных трактов, приводящим к прогрессирующему повреждению и в конечном итоге к разрушению мелких и средних желчных протоков, что, в свою очередь, приводит к фиброзу и циррозу печени. Диагностическое значение имеет выявление антимитохондриальных антител. Клиническая картина может развиваться постепенно, дебютируя с зуда и/или усталости, возможно случайное выявление заболевания при проведении рутинных анализов крови.
а) Эпидемиология. Распространенность ПБХ в мире различается. Он относительно широко распространен в Северной Европе и Северной Америке, но редко встречается в Африке и Азии. Женщины болеют в 9 раз чаще мужчин, чаще болеют курильщики. Сообщалось о кластеризации случаев, что свидетельствует о наличии экологического триггера у предрасположенных лиц.
б) Патофизиология. В патогенез заболевания явно вовлечены иммунные механизмы. Это состояние тесно связано с аутоиммунными заболеваниями других органов, например щитовидной железы, и ассоциировано с HLA-DR8, а также с полиморфизмами в других генах, регулирующих иммунный ответ (например, ИЛ-12 и его рецептора). Антимитохондриальные антитела воздействуют на митохондриальный пируватдегидрогеназный комплекс, играющий ключевую роль в выработке энергии клеткой.
Специфичные для ПБХ ANA (антитела к порам ядер-ной мембраны, анти-gp210) в реакции непрямой иммунофлуоресценции дают периферическое или крапчатое свечение ядра в отличие от гомогенного свечения, характерного для ANA, выявляемых при аутоиммунном гепатите. Повышение уровня иммуноглобулина в сыворотке наблюдается часто, но, в отличие от аутоиммунного гепатита, обычно повышен уровень IgM.
Хроническое гранулематозное воспаление разрушает межлобулярные желчные протоки; прогрессирующее повреждение, опосредованное лимфоцитами, вызывает фиброз, который распространяется от портальных трактов к паренхиме печени и в конечном итоге приводит к циррозу. Модель естественного течения заболевания показана на рис. ниже.
Естественное течение первичного билиарного холангита. АМА — антимитохондриальные антитела
в) Клиническая картина. Часто постановке диагноза годами предшествуют системные симптомы, например повышенная утомляемость. В течение месяцев или лет до развития желтухи может беспокоить кожный зуд, обычно сильнее выраженный в конечностях, но встречающийся при любых холестатических заболеваниях. У пациентов с тяжелым зудом можно обнаружить расчесы. В редких случаях появляются ксантома-тозные отложения, особенно вокруг глаз. Желтуха в редких случаях является первым симптомом, обычно она появляется в терминальных стадиях болезни и может быть интенсивной.
Возможен дискомфорт в правом верхнем квадранте живота; лихорадка и ознобы не характерны. В редких случаях отмечаются боли в костях или переломы вследствие остеомаляции (нарушения всасывания жирорастворимых витаминов) или чаще остеопороза (печеночной остеодистрофии).
По мере прогрессирования заболевания возможна потеря массы тела. Небольшая гепатомегалия встречается часто, по мере развития портальной гипертензии увеличивается вероятность обнаружения спленомегалии. Позже может развиться печеночная недостаточность.
- Сопутствующие заболевания. При ПБХ встречаются аутоиммунные заболевания и заболевания соединительной ткани, в частности синдром сухого глаза, системная склеродермия, целиакия, заболевания щитовидной железы. У пациентов с повышенной утомляемостью всегда следует учитывать возможность гипотиреоза.
г) Диагностика. Биохимические показатели свидетельствуют о наличии холестаза (см. табл. 2). Билирубин в сыворотке остается наиболее надежным маркером снижения функции печени. Часто обнаруживается гиперхолестеринемия, которая усугубляется по мере прогрессирования заболевания, но, по-видимому, не связана с повышенным сердечнососудистым риском.
Более чем у 95% пациентов присутствуют антимитохондриальные антитела, и в случае их отсутствия диагноз должен подтверждаться гистологическими данными, когда другие заболевания желчных путей исключены по результатам холангиографии (обычно МРХПГ). Антинуклеарные антитела и антитела к гладкой мускулатуре присутствуют примерно у 15% пациентов (см. табл. 50); также могут выявляться маркеры других аутоиммунных заболеваний. УЗИ не выявляет признаков обструкции желчных путей. Биопсия печени необходима только в случае диагностической неопределенности. Гистологические изменения при ПБХ плохо коррелируют с клиническими проявлениями; портальная гипертензия может развиться до появления гистологической картины цирроза.
д) Лечение. Гидрофильная урсодезоксихолевая кислота в дозе 13—15 мг/кг в сутки улучшает отток желчи, замещает токсичные гидрофобные желчные кислоты и уменьшает апоптоз эпителия желчных путей. Урсодезоксихолевая кислота улучшает показатели функции печени, может замедлять развитие гистологических изменений и имеет мало побочных эффектов, поэтому она широко применяется в качестве оптимального препарата первой линии при лечении ПБХ. Ее использование рекомендуется во всех клинических руководствах. У небольшой части пациентов прием урсодезоксихолевой кислоты не приводит к нормализации показателей функции печени либо наблюдается неадекватный ответ на терапию.
Такие пациенты имеют повышенный риск развития терминальной стадии заболевания печени по сравнению с пациентами с полноценным ответом на лечение. Обетихолевая кислота является препаратом желчных кислот II поколения, который действует как агонист ядерного фарнезоидного Х-рецептора и снижает синтез желчных кислот в гепатоцитах. Она была одобрена в 2016 г. для применения у пациентов с неадекватным ответом на урсодезоксихолевую кислоту. Применение при ПБХ иммунодепрессантов — глюкокортикоидов, азатиоприна, пеницилламина и циклоспорина — не эффективно, но неясно, будут ли эти препараты влиять на пациентов, которые не отвечают на урсодезоксихолевую кислоту и нуждаются в терапии второй линии.
После развития печеночной недостаточности можно рассматривать трансплантацию печени, которая также может быть показана пациентам с не поддающимся лечению зудом. Пятилетняя выживаемость после трансплантации печени составляет более 80%, хотя более чем у 1/3 пациентов заболевание рецидивирует в течение 10 лет.
1. Зуд. Зуд является основным симптомом, при котором требуется лечение. Причина его неизвестна. Возможно, играют свою роль активация опиоидных рецепторов и повышение уровня эндогенных опиоидов. Терапия первой линии — анионсвязывающие смолы, например холестирамин (препарат в РФ не зарегистрирован), который, вероятно, действует, связывая в кишечнике вещества, потенциально вызывающие зуд, и увеличивая их экскрецию с калом. Препарат назначают внутрь в дозе 4—16 г/сут. Порошок смешивают с апельсиновым соком.
Основную дозу (8 г) принимают до и после завтрака, когда наблюдаются максимальные концентрации желчных кислот в двенадцатиперстной кишке. Холестирамин может связывать в кишечнике и другие препараты (в том числе урсодезоксихолевую кислоту), поэтому между их приемом следует соблюдать достаточный интервал. Иногда холестирамин не эффективен, особенно при полной обструкции желчных путей, или плохо переносится.
Альтернативными методами лечения являются рифампицин (150 мг/сут с титрованием дозы до 600 мг/сут по мере необходимости под контролем биохимических показателей функции печени), налтрексон (антагонист опиоидных рецепторов; начальная доза 25 мг/сут, максимальная — 300 мг/сут), плазмаферез и аппаратная поддержка функции печени (например, система рециркуляции молекулярного адсорбента: Molecular Adsorbent Recirculating System — MARS).
2. Повышенная утомляемость. Повышенная утомляемость наблюдается примерно у 1/3 пациентов с ПБХ. Причина неизвестна, но она может быть связана с изменениями головного мозга на фоне холестаза. К сожалению, при исключении из дифференциально-диагностического ряда депрессии, гипотиреоза и целиакии специальное лечение отсутствует. Влияние на качество жизни пациентов может быть значительным.
3. Нарушение всасывания. Длительный холестаз приводит к стеаторее и нарушению всасывания жирорастворимых витаминов, дефицит которых при необходимости следует восполнять. Необходимо исключить целиакию, поскольку при ПБХ она встречается чаще.
4. Патология костей. Часто выявляются остеопения и остеопороз, ускоряется постменопаузальная потеря костной массы. Необходимы оценка исходной плотности костной ткани и заместительная терапия препаратами кальция и витамина D3. При развитии остеопороза используются бисфосфонаты. Остеомаляция встречается редко.
е) Перекрестные синдромы. ПБХ, негативный к антимитохондриальным антителам (аутоиммунный холангит). У ряда пациентов клинические, биохимические и гистологические признаки ПБХ наблюдаются при отсутствии антимитохондриальных антител. Прослеживается тенденция к более высоким уровням трансаминаз, иммуноглобулинов и титров ANA, чем при ПБХ, позитивном к антимитохондриальным антителам. Тем не менее клиническое течение соответствует классическому ПБХ, и этих пациентов следует рассматривать как имеющих вариант ПБХ. Первичный билиарный холангит/аутоиммунный гепатит
У некоторых пациентов с антимитохондриальными антителами и биохимическими признаками холестаза наблюдаются высокие уровни трансаминаз и иммуноглобулинов [для синдрома перекреста ПБХ и аутоиммунного гепатита характерно выявление специфичных для аутоиммунного гепатита аутоантител (см. выше)], а по данным гистологического исследования выявляется сопутствующий гепатит. У таких пациентов могут быть эффективны глюкокортикостероиды.
