Действие лекарств на печень - кратко с точки зрения внутренних болезней
Печень является основным местом метаболизма лекарственных средств и ключевой мишенью для лекарственного поражения. Патология печени может повлиять на ее способность метаболизировать лекарственные средства, при этом назначение стандартных доз препаратов пациентам с заболеваниями печени может повлечь за собой неожиданные токсические эффекты.
В табл. 53 указаны препараты, применения которых следует избегать у пациентов с циррозом, поскольку они могут усугублять известные осложнения цирроза. В случае развития неожиданных эффектов препарата всегда следует учитывать возможность невыявленного заболевания печени.
а) Лекарственное поражение печени. При дифференциальной диагностике пациентов с острой печеночной недостаточностью, желтухой или нарушениями биохимических показателей функции печени всегда следует рассматривать возможность токсического эффекта лекарственных средств.
Некоторые типичные проявления лекарственной токсичности перечислены в табл. 54. Наиболее распространенным проявлением является смешанный холестатический гепатит. Желтуха указывает на более серьезное повреждение печени. Большинство лекарственных реакций разрешаются самостоятельно и не приводят к хроническому поражению печени, но может возникнуть острая печеночная недостаточность.
После перенесенного лекарственного гепатита биохимические показатели функции печени обычно нормализуются в течение нескольких недель, в случае развития холестаза на это могут потребоваться месяцы. Иногда следствием применения лекарственных средств (например, амоксициллина + клавулановой кислоты) является исчезновение желчных протоков (дуктопения), приводящая к хроническому холестазу со стойкими симптомами, например, зудом.
Поставить диагноз острого лекарственного повреждения печени можно в первую очередь благодаря подробному сбору анамнеза (табл. 55) и выявлению временных взаимосвязей между приемом препаратов и появлением патологии печени с учетом того, что до появления симптомов иногда проходят недели или даже месяцы.
Биопсию печени следует рассмотреть при подозрении на уже существующее заболевание печени или когда после отмены подозрительного лекарственного средства не отмечается положительной динамики биохимических показателей. При подозрении или невозможности исключить лекарственное поражение печени препарат должен быть отменен, если его отмена безопасна для пациента.
б) Типы лекарственного поражения печени. При лекарственном поражении печени возможны различные гистологические варианты.
1. Холестаз. Чистый холестаз (избирательное нарушение тока желчи при отсутствии поражения печени) могут вызывать высокие (50 мкг/сут) дозы эстрогенов. Современные оральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия могут безопасно применяться при хронических заболеваниях печени.
Примерами лекарственных средств, вызывающих холестатический гепатит (воспаление и повреждение канальцев), являются хлорпромазин и некоторые антибиотики, например флуклоксациллин. Амоксициллин + клавулановая кислота чаще других антибиотиков вызывает нарушения со стороны биохимических показателей функции печени, но, в отличие от других антибиотиков, симптомы могут проявиться только спустя 10—42 дней после его отмены.
Анаболические стероиды, используемые культуристами, также могут вызывать холестатический гепатит. В некоторых случаях (например, при применении ингибиторов циклооксигеназы 2 или НПВС) наблюдается наслоение острого гепатоцеллюлярного поражения.
2. Гепатоцеллюлярное поражение. Многие лекарственные средства вызывают острый некроз гепатоцитов, сопровождающийся резким повышением уровня трансаминаз; самым известным примером является парацетамол. Воспаление присутствует не всегда, но сопровождает некроз при поражении печени вследствие применения диклофенака (НПВС) и изониазида (противотуберкулезного препарата). При поражении печени на фоне приема аллопуринола могут наблюдаться гранулемы.
Острый некроз гепатоцитов был описан после использования растительных лекарственных средств, включая дубровник, окопник и цзин бу хуан. Психоактивные вещества, включая кокаин и экстази, также могут вызывать тяжелый острый гепатит.
3. Стеатоз. Мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов вследствие прямого воздействия на β-окисление в митохондриях может развиваться при применении тетрациклинов, вальпроевой кислоты (Вальпроата натрия), тамоксифена; токсичность амиодарона может давать гистологическую картину, аналогичную НАСГ.
4. Поражение сосудов/синусоидов. Некоторые лекарственные средства, например, алкилирующие агенты, используемые в онкологии, могут повреждать эндотелий сосудов и приводить к нарушению венозного оттока из печени. Хроническая передозировка витамина А может повредить синусоидные капилляры, вызывая локальный фиброз, который может приводить к портальной гипертензии.
5. Фиброз печени. Большинство лекарственных препаратов вызывают обратимое повреждение печени, фиброз печени встречается очень редко. Помимо острого поражения печени, метотрексат при использовании в высоких дозах в течение длительного времени может приводить к циррозу. Факторами риска фиброза печени, вызванного лекарственными препаратами, являются уже имеющиеся заболевания печени и злоупотребление алкоголем.
