Гемохроматоз - кратко с точки зрения внутренних болезней
Наследственные заболевания — это важная, но, вероятно, недостаточно диагностируемая группа болезней печени. Помимо классических заболеваний, таких как гемохроматоз и болезнь Коновалова-Вильсона, следует помнить о важной роли печени в проявлении врожденных нарушений обмена веществ, а также о потенциальной генетической основе внутрипеченочного холестаза.
Гемохроматоз — это состояние, при котором в организме увеличивается содержание железа; избыток железа откладывается во внутренних органах, включая печень, и повреждает их. Гемохроматоз может быть первичным или вторичным (табл. 56).
а) Наследственный гемохроматоз. При наследственном гемохроматозе общее содержание железа в организме может достигать 20—60 г (обычно 4 г), железо откладывается по всему организму, поражаются печень, островки поджелудочной железы, эндокринные железы, суставы и сердце. В печени отложение железа сначала происходит перипортально, а затем распространяется на все гепатоциты.
Постепенно формируются фиброзные перегородки, неправильные узелки регенерации, и, наконец, макронодулярный цирроз. Избыток железа в печени при алкогольном циррозе незначителен по сравнению с наследственным гемохроматозом.
1. Патофизиология. Заболевание вызвано повышенным усвоением железа, поступающего с пищей, и наследуется аутосомно-рецессивно. Приблизительно 90% пациентов гомозиготны по одной точечной мутации в гене HFE (от High FErrum), приводящей к замене цистеина тирозином в положении 282 (C282Y). Продукт этого гена имеет структурное и функциональное сходство с белками HLA. Механизмы регуляции HFE-всасывания железа не ясны.
Считается, что HFE взаимодействует с рецептором трансферрина на базолатеральной мембране энтероцитов, функциональная недостаточность этого белка при наследственном гемохроматозе сопровождается нарушением захвата связанного с трансферрином железа, что, в свою очередь, ведет к активации белков — переносчиков двухвалентных металлов в энтероцитах и чрезмерному всасыванию железа.
Мутация HFE, приводящая к замене гистидина аспарагиновой кислотой в положении 63 (H63D), вызывает менее тяжелую форму гемохроматоза, которая чаще всего проявляется у гетерозигот по аллели C282Y. Клинические признаки гемохроматоза развиваются менее чем у 50% гомозигот по C282Y, поэтому важны не только генетические факторы. Наследственный гемохроматоз способствует прогрессированию поражения печени на фоне злоупотребления алкоголем или инфекции ВГС. У женщин потеря железа при менструациях и беременности может отсрочить дебют наследственного гемохроматоза.
2. Клиническая картина. Заболевание обычно проявляется у мужчин старше 40 лет признаками заболевания печени (часто гепатомегалией), сахарным диабетом 2-го типа и сердечной недостаточностью. Ранние симптомы — повышенная утомляемость и артропатия — часто отсутствуют. Свинцово-серая пигментация кожи вследствие избытка меланина, заметная на открытых участках, в подмышечных впадинах, паху и на половых органах, породила термин «бронзовый диабет». Отсутствие этого симптома не исключает диагноз.
К известным осложнениям относятся импотенция, потеря либидо, атрофия яичек, а также остеоартрит с ранним началом и необычной локализацией, например, с поражением пястно-фаланговых суставов, хондрокальцинозом и псевдоподагрой. Отложение железа в сердце приводит к сердечной недостаточности и нарушениям ритма сердца.
3. Диагностика. Характерны значительное увеличение уровня ферритина, повышенное содержание железа в плазме и снижение общей железосвязывающей способности сыворотки. Насыщение трансферрина более 45% свидетельствует о перегрузке железом. Значимое поражение печени при уровне ферритина ниже 1000 мкг/л (100 мкг/дл) маловероятно. Дифференциальная диагностика при уровне ферритина менее 1000 мкг/л (100 мкг/дл) проводится с воспалительными заболеваниями или избыточным употреблением алкоголя.
Значительное повышение уровня ферритина наблюдается у взрослых при болезни Стилла. МРТ для диагностики перегрузки железом имеет высокую специфичность, но низкую чувствительность. Биопсия печени позволяет оценить степень фиброза и выявить распределение железа, характерное для гемохроматоза. Индекс содержания железа в печени (мкмоль железа на грамм сухой массы печени/возраст в годах) позволяет количественно оценить содержания железа, значения более 1,9 характерны для наследственного гемохроматоза (рис. ниже).
Гистологическая картина печени: гемохроматоз. Окраска по Перлсу позволяет выявить накопление железа в гепатоцитах, которое окрашено в синий цвет. В некоторых гепатоцитах также наблюдается накопление крупных жировых включений (макровезикулярный стеатоз). Кроме того, железо накапливается в клетках Купфера и эпителиальных клетках желчных протоков
Генетическое тестирование, в настоящее время широко применимое в клинической практике, позволяет выявлять мутации C282Y и H63D.
4. Лечение. Заключается в еженедельных кровопусканиях с удалением до 500 мл крови (250 мг железа) до тех пор, пока уровень ферритина не достигнет целевых значений — менее 50 мкг/л (5 мкг/дл); это может занять 2 года или больше. После этого кровопускания продолжают с частотой, необходимой для поддержания нормального уровня ферритина. После удаления избытка железа функция печени и сердца улучшаются; боль в суставах менее предсказуема и может улучшиться или ухудшиться после лечения, а сахарный диабет 2-го типа сохраняется, несмотря на кровопускания.
Может потребоваться лечение осложнений цирроза и сахарного диабета. Исследования у членов семьи первой степени родства включают генетический скрининг и определение уровня ферритина и железосвязывающей способности сыворотки. Биопсия печени бессимптомным родственникам показана только в случае выявления отклонений в показателях функции печени и/или при уровне сывороточного ферритина более 1000 мкг/л (100 мкг/дл), поскольку эти признаки указывают на выраженный фиброз или цирроз. При отсутствии симптомов также проводятся кровопускания до нормализации уровня ферритина.
Средняя продолжительность жизни пациентов с наследственным гемохроматозом до развития цирроза нормальная, и даже у пациентов с циррозом прогноз благоприятнее по сравнению с другими формами цирроза: после постановки диагноза 3/4 пациентов живут более 5 лет. Вероятно, это связано с тем, что на момент постановки диагноза функция печени обычно сохранена и улучшается на фоне лечения. Обязателен скрининг на выявление ГЦК, поскольку она является основной причиной смерти у 1/3 пациентов с циррозом печени независимо от получаемого ими лечения.
Кровопускания уменьшают, но не устраняют полностью риск ГЦК при циррозе печени на фоне наследственного гемохроматоза.
б) Вторичный гемохроматоз. Вторичный гемосидероз широко распространен и ассоциирован с различными заболеваниями, среди которых хронический гемолиз, сидеробластная анемия и другие, требующие многократных переливаний крови (как правило, более 50 л), кожная порфирия, избыточное потребление железа с пищей и иногда алкогольный цирроз. Проявления похожи на первичный гемохроматоз, но анамнез и клинические данные указывают на истинный диагноз. Некоторые пациенты гетерозиготны по гену HFE, что способствует перегрузке железом.
