Трансплантация и отторжение трансплантата - кратко с точки зрения внутренних болезней
Трансплантация предоставляет возможность радикального лечения заболеваний на терминальной стадии органной недостаточности. К ее основным осложнениям относятся реакция отторжения трансплантата, токсичность ЛС и инфекционные осложнения, возникающие вследствие иммуносупрессивной терапии.
В результате появления менее токсичных иммунодепрессантов и улучшения понимания процессов отторжения трансплантата прогрессивно улучшаются показатели выживаемости после трансплантации органов. Пересадка стволовых клеток и ее осложнения освещены в соответствующем разделе.
а) Отторжение трансплантата. Трансплантация паренхиматозного органа неизбежно приводит к формированию со стороны реципиента агрессивной иммунной ответной реакции, за исключением случаев трансплантации между однояйцевыми близнецами. Тип и степень тяжести реакции отторжения определяются генетическими различиями между донором и реципиентом, иммунным статусом организма хозяина и свойствами пересаженных тканей (табл. 25).
Самой важной генетической детерминантой является отличие донора от реципиента по системе белков HLA. Выраженный полиморфизм этих белков означает, что донорские антигены HLA почти всегда будут распознаваться иммунной системой реципиента как чужеродные, если не предпринимать активных попыток свести несовместимость к минимуму.
• Сверхострое отторжение приводит к стремительному и необратимому повреждению трансплантата (см. табл. 25). Оно опосредовано уже существующими у реципиента антителами к донорским антигенам HLA, которые появляются вследствие уже имевшей место предшествующей трансплантации, переливания крови в анамнезе или беременности.
Сверхострое отторжение очень редко встречается в клинической практике, поскольку скрининг на наличие антител к HLA-антигенам донора и проведение перед трансплантацией перекрестной пробы обеспечивают предварительную идентификацию несовместимости реципиента и донора.
• Острое клеточное отторжение — самый распространенный тип реакции отторжения, который опосредован активированными Т-лимфоцитами и приводит к нарушению функционирования трансплантата. При прогрессировании данного процесса возможно повышение температуры тела, появление боли и болезненности при пальпации в области проекции трансплантата. Лечение направлено на усиление иммуносупрессивной терапии, что, как правило, дает положительный результат.
• Острое сосудистое отторжение опосредовано антителами, образующимися de novo после трансплантации. Оно протекает легче, чем сверхострое отторжение, вследствие использования при данном типе реакции комбинированной иммуносупрессивной терапии, но, тем не менее, тоже может уменьшать выживаемость трансплантата. Такие пациенты нуждаются в активной иммуносупрессивной терапии, а в ряде тяжелых случаев может быть показано выведение циркулирующих антител из кровотока методом плазмафереза.
Не все посттрансплантационные антитела к тканям донора вызывают повреждение трансплантата; это определяется их специфичностью и способностью воздействовать на другие звенья иммунитета, например, активировать каскад системы комплемента.
• Хроническое повреждение аллотрансплантата, также известное как хроническое отторжение, является основной причиной гибели трансплантата. Оно связано с пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов трансплантата, интерстициальным фиброзом и формированием рубцовой ткани. Патогенез данного состояния не вполне понятен, но к предрасполагающим факторам относят иммунное повреждение вследствие подостро протекающей реакции отторжения, артериальную гипертензию, гиперлипидемию и хроническую лекарственную токсичность.
б) Лабораторные и инструментальные исследования:
1. Обследование перед трансплантацией. Для достижения оптимального соответствия донорского органа организму хозяина проводится его исследование на определение полиморфизмов генов HLA. В целях выявления антител к компонентам HLA проводится скрининг потенциальных реципиентов трансплантата. По результатам обследования носители одинаковых аллелей исключаются из списка потенциальных реципиентов.
Оценка перекрестной совместимости представляет собой функциональный анализ, в ходе которого напрямую выясняется, способна ли сыворотка реципиента (потенциально содержащая антитела к тканям донора) связывать и/или уничтожать донорские лимфоциты. Эта проба специфична для потенциальной пары «донор—реципиент» и проводится непосредственно перед трансплантацией. Положительный результат в исследовании перекрестной совместимости является противопоказанием к трансплантации из-за высокого риска развития реакции сверхострого отторжения.
2. Посттрансплантационная биопсия: окрашивание C4d. C4d является фрагментом белка системы комплемента С4 (см. рис. ниже). Отложение C4d в капиллярах трансплантата указывает на локальную активацию классического пути комплемента и подтверждает наличие процессов опосредованного антителами повреждения органа. Данный метод используется для ранней диагностики сосудистого отторжения.
Путь комплемента. Классический путь активируется связыванием комплексов «антиген-антитело» с С1, а блокируется ингибитором С1 (С1 inhibitor — С1 inh), тогда как маннозосвязывающие лектины, представляющие собой макромолекулы, связывающиеся с различными микроорганизмами, активируют этот путь при связывании С4. Бактерии могут напрямую активировать путь через С3, который играет ключевую роль в активации комплемента всеми тремя путями
в) Осложнения иммуносупрессии после трансплантации. Реципиентам трансплантата необходима постоянная иммуносупрессивная терапия. Как правило, для того чтобы минимизировать побочные эффекты такого лечения, используются комбинации из двух препаратов и более, обладающих синергизмом (табл. 26). Основными осложнениями длительной иммуносупрессивной терапии являются инфекции и злокачественные новообразования.
Вероятность развития некоторых оппортунистических инфекций может быть снижена с помощью превентивного лечения, например, ганцикловиром для профилактики ЦМВ-инфекции и триметопримом-сульфаме-токсазолом для предотвращения пневмоцистной инфекции. Пациентов, находящихся на постоянной иммуносупрессивной терапии, допускается иммунизировать убитыми вакцинами, однако иммунный ответ может быть недостаточным. Использования живых вакцин следует избегать.
Подавление функции Т-лимфоцитов приводит к нарушению контроля над вирусными инфекциями, ассоциированными со злокачественной трансформацией, в связи с чем повышается риск развития онкологических заболеваний. К вирус -ассоциированным новообразованиям относят лимфому (ВЭБ), саркому Капоши (СК) (ВГЧ 8-го типа) и опухоли кожи (ВПЧ). Кроме того, на фоне иммуносупрессивной терапии происходит небольшой рост заболеваемости широко распространенными злокачественными новообразованиями, не ассоциированными с инфекциями (раком легких, молочной железы и толстой кишки), что отражает важную роль Т-лимфоцитов в противоопухолевом иммунитете.
г) Донорство органов. Основная проблема при трансплантации — нехватка донорских органов. Донорами обычно становятся ранее здоровые люди, умершие вследствие повреждения ствола головного мозга, чаще в результате дорожно-транспортных происшествий или цереброваскулярных событий. Однако, даже если бы трупные органы забирались у всех потенциальных доноров, это все равно не смогло бы удовлетворить существующие потребности в трансплантации.
Альтернативным вариантом является использование органов от живых доноров. Добровольное прижизненное донорство, как правило от близких родственников, широко используется при трансплантации почек. Прижизненное донорство органов неизбежно связано с определенными рисками для самого донора, и поэтому в целях обеспечения их надлежащей оценки оно строго регламентировано. В большинстве стран прижизненное донорство не легализовано из-за возможной эксплуатации человека и принуждения к недобровольному донорству (продажа органов).
Видео примера пересадки легких от госпитализации до выписки
