Аутоиммунные заболевания - кратко с точки зрения внутренних болезней
Под аутоиммунной реакцией понимают развитие иммунного ответа, направленного против собственных тканей. Это может быть безвредный феномен, идентифицируемый только по наличию невысоких титров аутоантител или аутореактивных Т-клеток. Однако, если аутоиммунная реакция приводит к значимому поражению органов, возникает аутоиммунное заболевание. Аутоиммунные заболевания являются основной причиной хронической заболеваемости и инвалидизации, а их распространенность среди взрослого населения достигает 1 на 30 человек в разные возрастные периоды жизни.
а) Патофизиология. Аутоиммунные заболевания развиваются в результате нарушения иммунологической толерантности — процесса, посредством которого иммунная система распознает и не повреждает собственные ткани. Центральная иммунная толерантность формируется в ходе развития лимфоцитов, когда Т- и В-лимфоциты, распознающие собственные антигены, уничтожаются прежде, чем они превратятся в полноценные иммунокомпетентные клетки. Наиболее активно этот процесс протекает в период внутриутробного развития, но он также продолжается в течение всей жизни по мере образования незрелых лимфоцитов.
Тем не менее некоторые аутореактивные клетки неизбежно ускользают от уничтожения и попадают в системный кровоток, где контроль над ними осуществляется с помощью механизмов периферической толерантности. Периферическая иммунная толерантность заключается в подавлении аутореактивных клеток регуляторными Т-клетками, формировании функциональной гипореактивности (анергии) у лимфоцитов, которые сталкивались с антигеном при отсутствии костимулирующих сигналов, сопровождающих воспаление, и, наконец, гибели клеток в результате апоптоза.
Таким образом, аутоиммунные заболевания развиваются в том случае, когда аутореактивным лимфоцитам удается избежать действия данных механизмов толерантности.
В развитие аутоиммунных заболеваний свой вклад вносят различные генетические и внешнесредовые факторы. По неустановленным пока причинам распространенность аутоиммунных заболеваний у женщин выше, чем у мужчин. Основные генетические детерминанты связаны с вариациями в локусах HLA — главного комплекса гистосовместимости, что подчеркивает его важную роль в формировании лимфоцитарного ответа.
Кроме этого, наличие предрасположенности к аутоиммунным реакциям связано с генами, отвечающими за активность цитокинов, костимуляцию (экспрессию вторичных сигналов, необходимых для полной активации Т-клеток) (см. рис. ниже) и гибель клеток. Многие варианты полиморфизмов генов лежат в основе нескольких аутоиммунных заболеваний, отражая их общий патогенез (табл. 19). Несмотря на то что полиморфизм генов очень сильно взаимосвязан с рядом заболеваний, он имеет достаточно низкую прогностическую ценность при генетических заболеваниях со множественными мутациями и, как правило, не играет роли в лечении конкретных пациентов. Ряд факторов окружающей среды, такие как инфекции, табачный дым и гормональный фон, могут провоцировать развитие аутоиммунных реакций у генетически предрасположенных к ним людей.
Активация Т-клеток. Активация Т-клеток инициируется, когда антигенный пептид, связанный с молекулой HLA на антигенпрезентирующих клетках, взаимодействует с Т-клеточным рецептором, экспрессируемым Т-лимфоцитами. Однако для активации Т-клеток требуются дополнительные сигналы. Они включают связывание костимулирующих молекул CD80 и CD86 с CD28 на Т-клетке и интерлейкином-2, который аутокринно вырабатывается активированными Т-клетками. Тем не менее есть и другие молекулы, которые могут ингибировать активацию Т-клеток, в том числе белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами {Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4 — CTLA4), который конкурирует с CD28 за связывание с CD80 и CD86; и PD1 {Programmed cell Death 1) — белок запрограммированной гибели клеток 1, который, связываясь с PDL1 (Programmed Death Ligand 1) — лигандом белка запрограммированной гибели клеток 1, также оказывает ингибирующее действие. После активации Т-клетки пролиферируют и в зависимости от их подтипа выполняют различные функции с четкими паттернами образования цитокинов, как показано на рисунке. Также образуются клетки памяти, которые могут вызвать быстрый иммунный ответ при встрече с тем же антигеном. CD — кластер дифференцировки; CD40L — лиганд CD40; γ-ИФН — γ-интерферон; ИЛ — интерлейкин; TGFβ (Transforming Growth Factor β) — трансформирующий фактор роста β; ФНОα — фактор некроза опухоли α
Среди них наиболее широко изучена роль инфекционного фактора. Примерами тому могут служить развитие острой ревматической лихорадки после стрептококковой инфекции или реактивного артрита вследствие перенесенной бактериальной инфекции. Развитие аутоиммунных реакций, которые запускают инфекционные агенты, объясняют несколькими механизмами. К ним относят наличие перекрестных антигенов между белками, экспрессируемыми микроорганизмами, и белками организма человека (молекулярная мимикрия), как, например, при синдроме Гийена—Барре и инфекции, вызванной Campylobacter.
Другим механизмом развития аутоиммунных реакций считают синтез аутоантител к собственным антигенам, с которыми в норме иммунная система не взаимодействует, поскольку их выброс происходит только вследствие повреждения тканей инфекционными агентами. Кроме того, повреждение тканей, опосредованное аутоиммунными реакциями, может быть следствием образования провоспалительных цитокинов, подавляющих собственные защитные механизмы вследствие инфекции. В некоторых случаях аутоиммунное заболевание может развиваться как неблагоприятный эффект лекарственной терапии.
Так, например, метаболиты средства для наркоза галотана могут связываться с ферментами печени, образуя при этом структурно новый белок, который иммунная система распознает как чужеродный антиген, что в свою очередь может спровоцировать появление аутоантител и активированных Т-клеток, способных вызвать некроз печени.
б) Клиническая картина. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний крайне вариабельны. Все аутоиммунные заболевания можно классифицировать по преимущественному поражению органов или по преобладающему механизму тканевого повреждения. Наиболее распространенной является классификация гиперчувствительности по Джеллу и Кумбсу (Gell, Coombs), в соответствии с которой выделяется четыре типа иммунных реакций, лежащих в основе повреждения тканей (табл. 20).
• Реакция гиперчувствительности 1-го типа имеет значение при аллергии, но не связана с развитием аутоиммунных заболеваний.
• Реакция гиперчувствительности 2-го типа вызывает повреждение, ограниченное пределами одного вида тканей или органа, и опосредована специфическими аутоантителами.
• Реакция гиперчувствительности 3-го типа возникает в ответ на отложение иммунных комплексов в тканях, которое инициирует каскад реакций, запускающих классический путь активации комплемента, а также привлекает и активирует фагоциты и CD4+-лимфоциты. Места отложения иммунных комплексов определяются относительным количеством антител, размером иммунных комплексов, природой антигена и локальной гемодинамикой. Генерализованное отложение иммунных комплексов приводит к системным заболеваниям, таким как СКВ.
• Реакция гиперчувствительности 4-го типа опосредована активацией Т-клеток и макрофагов, которые в совокупности вызывают повреждение тканей.
г) Лабораторные и инструментальные исследования:
1. Аутоантитела. Как уже было сказано, многие антитела используются в диагностике аутоиммунных заболеваний и при последующем наблюдении пациентов. Количественное определение антител проводится либо по их титру (максимальное разведение сыворотки, при котором обнаруживается антитело), либо по концентрации в стандартизированных единицах с использованием иммуносорбентного анализа с ферментной меткой (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay — ELISA), при этом планшеты для микротитрования, в которые добавляется сыворотка крови пациента, покрываются антигеном (рис. А). Кроме того, для определения антинуклеарных антител также используется качественный анализ, при котором регистрируется тип ядерного свечения (рис. В).
Исследование на аутоантитела: А — определение уровня антител с помощью иммуносорбентного анализа с ферментной меткой. На планшеты для микротитрования адсорбируется исследуемый антиген, а затем добавляется сыворотка крови пациента. При наличии в образце сыворотки аутоантитела связываются с антигеном-мишенью, фиксированным на планшете. Количество связанных антител определяют с помощью добавления детектирующих антител, связанных с ферментом-меткой, который окрашивает бесцветный субстрат, что выявляется с помощью инфракрасного ридера; В — качественный анализ аутоантител на основании типа ядерного свечения. При данном исследовании к культивированным клеткам добавляют сыворотку крови пациента и детектирующие антитела с флуоресцентной меткой, что позволяет выявить связавшиеся с антигеном антиядерные антитела, которые обнаруживаются в виде ярко-зеленого свечения. При различных заболеваниях соединительной ткани обнаруживают разные типы иммунофлуоресцентного свечения.
2. Комплемент. Количественная оценка компонентов комплемента может быть необходима при диагностике заболеваний, патогенез которых опосредован иммунными комплексами. Активация комплемента по классическому пути приводит к снижению уровня циркулирующего компонента комплемента С4, что часто сопровождается и одновременным снижением уровня компонента комплемента С3. Определение компонентов комплемента С3 и С4 в динамике можно использовать в качестве суррогатного показателя активности заболевания, например, при СКВ.
3. Криоглобулины. Криоглобулины — это антитела к другим Ig, которые, связываясь с ними, образуют иммунные комплексы, осаждающиеся на холоде. Они могут приводить к реакциям гиперчувствительности 3-го типа с типичными клиническими проявлениями, включая геморрагическую сыпь (часто на нижних конечностях), артралгию и периферическую невропатию. Криоглобулины подразделяются на три типа в зависимости от входящих в их состав Ig (табл. 21). Для анализа на криоглобулины во время транспортировки образцов сыворотки в лабораторию должна поддерживаться температура 37 °C. Не следует путать криоглобулины с холодовыми агглютининами, которые являются аутоантителами к I/i-антигену, расположенному на поверхности эритроцитов. Их наличие может быть причиной внутрисосудистого гемолиза на холоде.
д) Лечение. Общая тактика ведения пациентов с аутоиммунными заболеваниями во многом определяется вовлеченностью в патологический процесс тех или иных органов и систем и более подробно изложена в других главах данной книги. В целом лечение аутоиммунных заболеваний включает применение глюкокортикоидов и иммунодепрессантов, которые все чаще используются в сочетании с биологическими препаратами, воздействующими на специфические для болезни цитокины и рецепторы. Тем не менее не при всех аутоиммунных заболеваниях требуется иммуносупрессивная терапия. Так, например, при лечении целиакии достаточно исключить из рациона питания глютен, а при аутоиммунном гипотиреозе необходимо назначение заместительной терапии тироксином.
Видео №1: схема реакции гиперчувствительности I типа (аллергической реакции первого типа)
Видео №2: схема реакции гиперчувствительности II типа (аллергической реакции второго типа)
Видео №3: схема реакции гиперчувствительности III типа (аллергической реакции третьего типа)
Видео №4: схема реакции гиперчувствительности IV типа (аллергической реакции четвертого типа)
