а) Полипы и полипозные синдромы. Полипы могут быть опухолевыми или неопухолевыми. К последним относятся гамартомы, метапластические (гиперпластические) и воспалительные полипы. Они не имеют злокачественного потенциала. Полипы могут быть единичными или множественными, размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров.

В странах Запада полипы встречаются чрезвычайно часто — у 50% людей старше 60 лет, и с возрастом их распространенность увеличивается; в половине случаев полипы множественные и чаще всего локализуются в прямой кишке и дистальном отделе толстой кишки, могут быть плоскими или иметь ножку. Гистологически в соответствии со строением желез выделяют трубчатые, ворсинчатые и трубчато-ворсинчатые аденомы.

Почти все формы колоректального рака развиваются из аденоматозных полипов, но их злокачественный потенциал различен. Признаки, указывающие на высокий риск малигнизации, перечислены в табл. 67.

Аденомы обычно протекают бессимптомно и обнаруживаются случайно. Иногда они вызывают кровотечение и анемию. Ворсинчатые аденомы могут выделять большое количество слизи, вызывая диарею и гипокалиемию.

Обнаружение полипа при сигмоскопии является показанием к колоноскопии, поскольку в 40—50% случаев полипы обнаруживаются проксимальнее. Всегда, когда это возможно, следует выполнять эндоскопическую полипэктомию, так как это значительно снижает риск возникновения в дальнейшем колоректального рака (рис. 1). Очень большие или плоские полипы иногда можно безопасно удалить с помощью эндоскопической резекции слизистой оболочки, но часто требуется хирургическое вмешательство. После удаления всех полипов колоноскопию следует проводить с интервалом 3—5 лет, так как у 50% пациентов развиваются новые полипы.

Пациентам старше 75 лет повторная колоноскопия не требуется, так как риск развития рака в течение последующего периода жизни низок.

В 10—20% случаев полипы имеют гистологические признаки злокачественности. После удаления полипа резекция кишки показана при обнаружении раковых клеток ближе 2 мм к краю удаленного полипа, низкодифференцированной опухоли или инвазии в лимфатические сосуды, поскольку в этих случаях велик риск наличия резидуальной опухоли или распространения по лимфатическим сосудам (до 10%). При злокачественных полипах без этих признаков возможно динамическое наблюдение с проведением колоноскопии.

Полипозные синдромы классифицируются на основании гистопатологических данных (табл. 68). Важно отметить, что, хотя гамартомные полипы при синдроме Пейтца—Егерса и юношеском полипозе сами по себе не являются опухолевыми, при этих синдромах повышен риск развития злокачественных новообразований молочной железы, толстой кишки, яичников и щитовидной железы.

1. Семейный аденоматозный полипоз (САП). САП — это редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, которое встречается у одного из 13 000 человек и на долю которого приходится 1% всех случаев колоректального рака. Причиной является герминативная мутация гена альдостерон-ренинового соотношения (супрессора опухолевого роста) с последующей приобретенной мутацией оставшегося аллеля. В этом гене идентифицировано более 1400 различных мутаций, большинство из которых приводит к синтезу дефектного одноименного белка, который не способен связываться с β-катенином; последний перемещается в ядро и усиливает экспрессию многих генов.

В 20% случаев САП отсутствует семейный анамнез, они обусловлены мутациями de novo. К 15 годам у 80% пациентов в толстой кишке развиваются сотни и тысячи аденоматозных полипов (рис. 2), а через несколько лет — ректальное кровотечение, через 10—15 лет развивается рак (к 50 годам — у 90% пациентов). Даже несмотря на тщательное наблюдение, к моменту колэктомии рак обнаруживается у каждого четвертого пациента с САП.

Еще один ген, связанный с полипозом толстой кишки, — MUTYH кодирует одноименный белок, участвующий в репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Мутации этого гена наследуются аутосомно-рецессивно и приводят к формированию десятков и сотен полипов и раку проксимального отдела толстой кишки. Этот вариант называется MUTYH-ассоциированным полипозом.

В желудке образуются неопухолевые полипы фундальных желез, а в редких случаях — аденоматозные полипы. Более чем у 90% пациентов обнаруживается аденома двенадцатиперстной кишки, которая чаще всего локализуется вокруг ампулы фатерова сосочка и трансформируется в аденокарциному в 10% случаев, что является основной причиной смерти среди пациентов, которым была выполнена профилактическая колэктомия. При САП возможны разнообразные внекишечные проявления (табл. 69).

У 1/3 пациентов встречаются десмоидные опухоли, которые обычно локализуются в брыжейке или брюшной стенке. Несмотря на свою доброкачественность, они могут достигать больших размеров, сдавливать соседние органы, сосуды, вызывать кишечную непроходимость, их трудно удалять. Иногда эффективна гормональная терапия тамоксифеном, а в некоторых случаях регресс опухоли происходит на фоне терапии НПВС сулиндаком, но механизм его действия не ясен. Иногда встречается врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки (Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment Epithelium — CHRPE), которая выглядит как темные, круглые пигментированные очаги.

Их наличие у пациента группы риска в 100% случаев указывает на САП. Синдром Турко — это сочетание САП с первичными опухолями ЦНС (астроцитомой или медуллобластомой).

Важна ранняя диагностика, до появления симптомов. Нормальные результаты сигмоскопии исключают данный диагноз. Впервые выявленные случаи требуют генетического тестирования для подтверждения диагноза и выявления причинной мутации, чтобы обследовать всех родственников первой линии для ее выявления. В семьях с доказанным САП подростки должны проходить генетическое обследование в возрасте 13—14 лет, в случае выявления мутации колэктомия должна быть предложена по окончании среднего или высшего образования. Операция выбора — полная проктоколэктомия с формированием илеоанального резервуара.

Для выявления и мониторинга дуоденальной периампулярной аденомы эндоскопия рекомендуется каждые 1—3 года. Большие аденомы могут быть резецированы эндоскопически.

2. Синдром Пейтца-Егерса. В тонкой и толстой кишке развиваются множественные гамартомные полипы, наблюдается пигментация губ, слизистой оболочки полости рта и пальцев (рис. 3). Большинство случаев протекает бессимптомно, но возможно развитие анемии вследствие хронической кровопотери и инвагинации. Значительно повышен риск развития аденокарциномы тонкой или толстой кишки, рака поджелудочной железы, легких, яичка, яичника, молочной железы и эндометрия.

Синдром Пейтца-Егерса наследуется по аутосомно-доминантному типу и чаще всего является следствием мутаций гена серин-треонинкиназы (STK11), локализованного в хромосоме 19. Для постановки диагноза необходимо наличие двух из трех следующих признаков:
• полипоз тонкой кишки;
• пигментация кожи и слизистых оболочек;
• отягощенная наследственность с указанием на аутосомно-доминантный тип наследования.

Диагноз может быть поставлен с помощью генетического тестирования, но его результаты могут быть неубедительными, так как возможны мутации в генах, отличных от STK11. Пациенты должны проходить регулярное эндоскопическое исследование, включая эндоскопию тонкой кишки и визуализацию поджелудочной железы. Полипы размером более 1 см следует удалять. У мужчин необходимо обследование яичек, у женщин — регулярное гинекологическое обследование, включая мазки шейки матки и маммографию. Скринингу должны подвергаться и родственники, даже при отсутствии симптомов.

3. Юношеский полипоз. При этом заболевании в толстой кишке обнаруживаются от десятков до сотен заполненных слизью гамартомных полипов. В 1/3 случаев наследование происходит по аутосомно-доминантному типу. В 1/5 случаев до 40 лет развивается колоректальный рак. Критерии диагноза:
• 10 юношеских полипов и более в толстой кишке;
• юношеские полипы в других отделах кишечника;
• любые полипы у пациентов с отягощенной наследственностью при колоректальном раке.

Часто встречаются герминативные мутации в гене SMAD4, а также мутации гена PTEN. Колоноскопия с полипэктомией должна выполняться 1 раз в 1—3 года, а при распространенных формах возможно проведение колэктомии.

б) Колоректальный рак. Колоректальный рак в развивающихся странах встречается относительно редко, но в западных странах это вторая по распространенности злокачественная опухоль, которая занимает второе место среди причин смерти от рака. В Великобритании заболеваемость составляет 50—60 на 100 000 населения, что составляет 30 000 случаев в год. После 50 лет частота заболевания увеличивается.

1. Патофизиология. В развитии колоректального рака играют роль как средовые, так и генетические факторы (рис. 4). Факторами окружающей среды объясняют значительные географические различия в заболеваемости и снижение риска при переезде из стран с высокой распространенностью колоректального рака в страны, где он встречается реже. Наиболее важны алиментарные факторы, они обобщены в табл. 70, другие известные факторы риска перечислены в табл. 71.

К развитию колоректального рака ведут накопление множественных мутаций и эпигенетические факторы [профиль микроРНК (PH К — рибонуклеиновая кислота), влияние некодирующих участков ДНК]. В настоящее время выделены три основных варианта генетической нестабильности, каждый из которых имеет свои клинические и гистологические проявления, а также прогностическое значение.

• Хромосомная нестабильность. Мутации и делении участков хромосом приводят к потере гетерозиготности и инактивации специфических генов-супрессоров опухолевого роста. При потере гетерозиготности один аллель удаляется, но инактивация гена происходит только в том случае, если в оставшемся аллеле происходит последующая мутация. Хромосомная нестабильность встречается примерно в 85% случаев колоректального рака. На рис. 5 показаны некоторые часто подверженные этому процессу гены.

• Микросателлитная нестабильность. Включает герминативные мутации в одном из шести генов (hMSH2, hMSH6, hMLH1, hMLH3, hPMS1 и hPMS2), кодирующих ферменты, участвующие в репарации неспаренных оснований ДНК, что необходимо для исправлении ошибок репликации ДНК. Накопившиеся ошибки репликации называются микросателлитами, то есть повторяющиеся последовательности ДНК.

Их наличие в важных регуляторных генах приводит к генетической нестабильности и накоплению множества соматических мутаций по всему геному, которые в конечном итоге приводят к развитию рака. Таким образом, развивается около 15% спорадических случаев рака, а также большинство случаев наследственного неполипозного рака толстой кишки.

• Гиперметилирование CpG-островков. Этот фенотип обнаруживается примерно в 20—30% случаев колоректального рака и связан с утратой функции генов-супрессоров опухолевого роста в результате их метилирования.

Секвенирование целого экзома или генома демонстрирует значительную молекулярную гетерогенность колоректального рака, обусловленную как обычными, так и редкими генетическими вариантами, причем значение их различно.

На долю наследственного неполипозного рака толстой кишки приходится около 5—10% случаев. В семейном анамнезе прослеживается аутосомнодоминантный тип наследования, рак развивается в молодом возрасте (средний возраст — 45 лет). Риск развития рака (который, в отличие от спорадических опухолей, в 2/3 случаев локализуется в проксимальных отделах) в течение жизни достигает 80%. Диагностические критерии перечислены в табл. 72. У части пациентов повышен риск развития рака эндометрия, яичника, мочевыводящих путей, желудка, поджелудочной железы, тонкой кишки и ЦНС, что связано с наследованием различных мутаций генов, ответственных за репарацию ДНК.

Пациенты, которые удовлетворяют диагностическим критериям наследственного неполипозного рака толстой кишки, должны быть направлены на консультацию генетика и на колоноскопию. Это обследование следует начинать примерно в 25 лет или на 5— 10 лет раньше возраста, в котором в семье был выявлен самый ранний случай рака. Колоноскопию необходимо проводить каждые 1—2 года, но даже в этом случае рак может возникнуть в период между исследованиями.

Наследственная отягощенность по колоректальному раку выявляется у 20% пациентов, которые не соответствуют критериям наследственного неполипозного рака толстой кишки. В этих семьях вероятность рака толстой кишки в течение жизни составляет 1 к 12 при наличии рака у одного и 1 к 6 — у двух родственников первой степени родства. Риск еще выше, если родственники заболели в раннем возрасте. Гены, ответственные за эти случаи, не идентифицированы.

Большинство случаев колоректального рака являются спорадическими и возникают в результате малигнизации аденоматозного полипа. Более 65% локализуются в ректосигмоидном отделе, 15% — в слепой кишке и восходящем отделе ободочной кишки. Первично множественные опухоли встречаются у 2—5% пациентов. Опухоль прорастает в стенку кишки. Рак прямой кишки может распространяться в органы и боковые стенки малого таза. Важнейшим прогностическим фактором является стадия опухоли на момент постановки диагноза (рис. 6).

Часто к моменту выявления заболевания имеется инвазия в лимфатическую систему, а из-за распространения через портальное и системное кровообращение — метастазы в печени и реже в легких.

2. Клиническая картина. Симптомы зависят от локализации опухоли. При поражении левых отделов ободочной кишки рано возникает непроходимость и часто развивается ректальное кровотечение; опухоли правых отделов проявляются анемией (вследствие скрытой кровопотери) или измененным ритмом дефекации, непроходимость является поздним признаком. Боли в нижней части живота встречаются у 2/3 пациентов, а ректальное кровотечение — в половине случаев. Реже возникают непроходимость или перфорация, которая приводит к перитониту, локализованному абсцессу или образованию свища.

Рак прямой кишки обычно проявляется кровотечением, выделением слизи и ощущением неполного опорожнения. У 10—20% пациентов развивается железодефицитная анемия или снижается масса тела. При осмотре могут выявляться пальпируемое образование, признаки анемии или гепатомегалия вследствие метастазов. Опухоли прямой кишки могут обнаруживаться при пальцевом исследовании.

3. Лабораторно-инструментальные исследования. Колоноскопия превосходит ирригоскопию в чувствительности и специфичности, являясь исследованием выбора. К тому же она позволяет выполнить биопсию образований и удалить полипы. Если полную колоноскопию выполнить не удается или она сопряжена с высоким риском осложнений, то может быть проведена КТ-колонография (виртуальная колоноскопия). Это чувствительный и неинвазивный метод диагностики опухолей и полипов диаметром более 6 мм. После постановки диагноза рака толстой кишки следует провести КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза для определения стадии заболевания, особенно для выявления метастазов в печени.

Для установления локальной стадии рака прямой кишки следует выполнять МРТ таза или трансректальное УЗИ. Раковый эмбриональный антиген имеет ограниченную диагностическую ценность, поскольку у многих пациентов его уровень в сыворотке крови остаются нормальным, но этот маркер может быть целесообразным для отслеживания рецидивов.

4. Лечение:

1. Хирургическое. Состояние любого пациента должно обсуждаться на многопрофильном консилиуме. В случае местнораспространенного рака прямой кишки неоадъювантная лучевая или химиолучевая терапия увеличивает вероятность полной хирургической резекции. При операбельном раке прямой кишки недельный курс лучевой терапии непосредственно перед операцией снижает риск местного рецидива. Опухоль следует удалить в пределах здоровых тканей вместе с регионарными лимфатическими узлами. По возможности непрерывность кишки должна быть восстановлена прямым анастомозом. При опухолях, расположенных в пределах 2 см от края ануса, может потребоваться брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки с формированием колостомы.

Перед операцией всех пациентов следует информировать о возможной необходимости создания колостомы. Тотальная мезоректумэктомия снижает частоту рецидивов и увеличивает выживаемость при раке прямой кишки. Резекция может оказаться потенциально излечивающей даже при наличии метастазов в печени и легких, но не в других органах. Для выявления местного рецидива, а также новой опухоли (что бывает в 6% случаев) следует выполнять колоноскопию через 6—12 мес и через 5 лет после операции.

2. Адъювантная терапия. Около 30—40% пациентов на момент выявления заболевания имеют поражение лимфатических узлов (см. рис. 6) и поэтому подвержены риску рецидива.

Большая часть рецидивов развивается в течение 3 лет после постановки диагноза. При этом наблюдается поражение печени, легких, отдаленных лимфатических узлов и брюшины. Адъювантная химиотерапия фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве)/фолиевой кислотой или капецитабином, предпочтительно в комбинации с оксалиплатином, может снизить риск развития рецидива у пациентов с раком на стадии С и в некоторых случаях с раком высокого риска на стадии В по классификации Дьюка. При поражении линии резекции при раке прямой кишки риск рецидива снижает лучевая терапия, проводимая в послеоперационном периоде.

3. Паллиативная терапия при заболевании на поздней стадии. У некоторых пациентов с метастазами резекция первичной опухоли необходима для лечения непроходимости, кровотечения и болевого синдрома. Паллиативная химиотерапия фторурацилом (5-Фторурацилом-Эбеве)/фолиевой кислотой, капецитабином, оксалиплатином или иринотеканом улучшает выживаемость. У пациентов с отдаленными метастазами возможно применение моноклональных антител — бевацизумаба или цетуксимаба отдельно или совместно с химиотерапией. Облучение таза иногда эффективно купирует мучительные прямокишечные симптомы — боль, кровотечение, тяжелые тенезмы.

При лечении обструкции используется эндоскопическая лазерная терапия или имплантация самораскрывающегося металлического стента (рис. 7).

5. Профилактика и скрининг. Вторичная профилактика направлена на выявление и устранение заболевания на ранней или предзлокачественной стадии. Существует несколько возможных методов популяционного скрининга.

• Регулярный анализ кала на скрытую кровь у людей старше 50 лет снижает смертность от колоректального рака и увеличивает долю опухолей, обнаруженных на ранней стадии. Чувствительность и специфичность этого исследования недостаточные. Традиционно в Великобритании предпочтительным методом скрининга является серия анализов кала с последующей колоноскопией или без нее.

• «Золотым стандартом» остается колоноскопия: она позволяет выполнять профилактическую полипэктомию, но стоит дорого, требует подготовки кишечника и сопряжена с риском (частота перфорации — около 1:1000). Во многих странах не хватает ресурсов, чтобы использовать эту форму скрининга.

• Сигмоскопия гибким эндоскопом снижает общую смертность от колоректального рака примерно на 35% (на 70% — при опухолях ректосигмоидного перехода). В США ее рекомендуется проводить у всех лиц старше 50 лет 1 раз в 5 лет.

• Молекулярно-генетическое тестирование в группах высокого риска является перспективным, но пока недоступным скрининговым методом.

• КТ-колонография — быстрое и безопасное исследование, сопоставимое по чувствительности с колоноскопией, но имеет ряд недостатков: плохо выявляет полипы размером менее 6 мм, требует подготовки кишечника, сопряжена с лучевой нагрузкой и не позволяет выполнять вмешательство в ходе исследования.

- Также рекомендуем "Дивертикулез - кратко с точки зрения внутренних болезней"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 17.9.2023