а) Местная антибактериальная терапия в клинических исследованиях. Различные разработанные методы доставки антимикробных агентов в пародонтальные карманы подвергают многочисленным исследованиям. Недостатки полоскания, орошения и аналогичных форм размещения лекарственных препаратов — быстрое вымывание, приводящее к недостаточному их воздействию на поддесневые бактерии и отсутствию значительных клинических эффектов, — уже обсуждались.

В этой статье на сайте рассмотрены клинически проверенные системы доставки лекарственных препаратов, которые отвечают, по крайней мере, основным фармакокинетическим требованиям их устойчивого поступления. Большая часть того, что было сказано о трудностях в интерпретации исследований, касающихся системного использования антибиотиков, относится к исследованиям, проводимым с местными способами доставки.

Опять же, сравнивать сложно, потому что исследования различаются в зависимости от размера выборки, отбора пациентов, диапазона параметров, контроля, продолжительности и включения только одной формы местной доставки лекарственных препаратов. Большинство доказательств терапевтического эффекта местной доставки средств исходит из исследований пациентов с ранее не леченным хроническим («взрослым») пародонтитом. Наилучшие доступные данные получены в рандомизированных клинических исследованиях, в которых местные антимикробные препараты вводили в качестве дополнения к SRP, а контрольную группу лечили только с использованием SRP или плацебо.

В нескольких исследованиях рассматривали использование местной доставки лекарственных препаратов при периодических или постоянных пародонтальных поражениях — потенциально наиболее ценной области для их применения. Некоторые протоколы сравнивают местную доставку лекарственных препаратов с негативным контролем, например применение только носителя без лекарственного средства. Эти исследования могут продемонстрировать чистый эффект препарата, но в них невозможно оценить преимущество по сравнению с наиболее очевидной альтернативой — SRP, и остается вопрос, насколько важна процедура в дополнение к механической обработке. Если исследование не может продемонстрировать значительную разницу между местной доставкой лекарственных средств и SRP, его результаты нельзя автоматически считать доказательством эквивалентности двух методов лечения (для проверки эквивалентности нужно статистическое тестирование значимости различий данных с учетом размера исследуемой выборки).

Препараты, используемые для местного применения, включают тетрациклин, миноциклин, доксициклин, метронидазол, азитромицин и хлоргексидин. Агенты вводили с помощью следующих устройств: лаков (хлоргексидин), гелей (доксициклин, метронидазол, миноциклин, азитромицин), нерастворимых полимерных волокон (тетрациклин), желатиновых «чипов» (хлоргексидин) (рис. 5), мазей (тетрациклин) и рассасывающихся полимерных микросфер (миноциклин).

К сожалению, некоторые коммерческие комбинированные лекарственные средства, качественно протестированные в клинических исследованиях, в настоящее время недоступны в некоторых регионах мира или полностью исчезли, в то время как другие продукты без доказанной клинической эффективности продолжают вводить и использовать на эмпирической основе. Поскольку большинство исследований было проведено у пациентов с хроническим пародонтитом, приведенные ниже доказательства не будут включать исследования раннего (Yilmaz et al., 1996) или агрессивного (Duarte et al., 2009) пародонтита.

б) Миноциклиновая мазь и микросферы. Поддесневую доставку миноциклина использовали в виде 2% мази (дентомицин, цианамид, Lederle Division, Wayne, NJ, USA) или порошка, состоящего из рассасывающихся полимерных микросфер (арестин, OraPharma, Warminster, РА, USA) как минимум в 13 рандомизированных клинических исследованиях (Nakagawa et al., 1991; van Steenberghe et al., 1993; Jones et al., 1994; Graca et al., 1997; Jarrold et al., 1997; Kinane, Radvar, 1999; Williams et al., 2001; Henderson et al., 2002; Meinberg et al., 2002; Van Dyke et al., 2002; Goodson et al., 2007; Bland et al., 2010).

Различия в изменениях среднего значения PPD были статистически значимыми между тестируемой и контрольной группами в пяти исследованиях. Контрольные группы продемонстрировали среднее изменение в диапазоне от 0,4 до 1,9 мм, а контрольные группы — от 0,9 до 2,6 мм. В четырех исследованиях сообщают о статистически значимой межгрупповой разнице в изменениях уровня CAL. Величина различий между группами составляла 0,0-1,6 мм в контрольной и 0,8-1,9 мм в тестируемой группах. В трех исследованиях сообщают о значительных различиях между группами в отношении ВоР с уменьшением от 5 до 46% в контрольной и от 4 до 87% в тестируемой группах. По сравнению с SRP результаты различных исследований последовательно отражали хорошие результаты SRP с миноциклином в отношении PPD, но не CAL и ВоР.

в) Доксициклин (доксициклина гиклат) в биоразлагаемом полимере. В течение нескольких лет коммерчески доступна двухинжекторная система смешивания для контролируемого высвобождения доксициклина (атридокс) (Block Drug, Джерси-Сити, Нью-Джерси, США). Один шприц содержит транспортировочный носитель, текучий биоабсорбируемый полимер (DL-лактид), растворенный в N-метил-2-пирролидоне, а другой — порошок доксициклина (доксициклина гиклата). По меньшей мере семь рандомизированных клинических исследований тестировали эту композицию (Wennstrom et al., 2001; Eickholz et al., 2002; Akalin et al., 2004; Agan et al., 2006; Machion et al., 2006; Bogren et al., 2008; Gupta et al., 2008).

Различия в изменениях PPD были статистически значимыми между тестируемыми и контрольными группами в трех из семи исследований. Контрольные группы продемонстрировали среднее изменение в диапазоне от 1,1 до 3,1 мм, а тестируемые — от 1,2 до 4,0 мм. В трех исследованиях сообщают о статистически значимых межгрупповых различиях для изменений CAL. Величина различий составляла от 0,5 до 1,6 мм в контрольных и от 0,7 до 3,2 мм в тестируемых группах. В пяти документах сообщают об изменениях ВоР, при этом уровни контроля варьируют от 8 до 56%, а в контрольных группах — от 13 до 64%, но нет статистически значимых различий между группами. Краткосрочные данные для PPD и CAL последовательно показывали хорошие результаты при SRP с доксициклином по сравнению только с SRP в разных исследованиях. Не выявлено четких тенденций в отношении ВоР и бляшек.

В одном исследовании, в котором участвовали 105 пациентов в трех центрах (Wennstrom et al., 2001), эффект атридокса, применяемого не позже чем через 45 мин после лечения без обезболивания, сравнивали с SRP в течение 4 ч у пациентов с умеренным хроническим пародонтитом. Интересно, что клинические результаты показали лучшую картину при фармакомеханическом подходе к лечению через 3 мес, хотя было потрачено значительно меньше времени, чем при обычной механической терапии.

г) Гель с метронидазолом. Как твердые устройства для доставки метронидазола были испытаны диализные трубки, акриловые полосы и поли-ОН-масляные кислотные полосы. Наиболее широко используют для доставки гель с метронидазолом, состоящий из полутвердой суспензии 25% метронидазола бензоата в смеси глицерилмоноолеата и кунжутного масла (Elyzol Dental Gel; Dumex, Copenhagen, Denmark). Гель вносят шприцем в карман, после этого его вязкость увеличивается. В семи рандомизированных клинических исследованиях оценили влияние этой композиции в качестве дополнения к нехирургической механической терапии (Noyan et al., 1997; Lie et al., 1998; Kinane, Radvar, 1999; Palmer et al., 1999; Riep et al., 1999; Griffiths et al., 2000; Stelzel, Flores-de-Jacoby, 2000).

Изменения PPD были зарегистрированы во всех семи исследованиях, причем средние различия варьировали от 0,7 до 1,7 мм в контрольных группах и от 0,9 до 2,1 мм — в тестируемых. Однако различия между группами достигли значимости в конце периода наблюдения только в двух исследованиях. В отношении изменений CAL различия между группами варьировали от 0,4 до 0,9 мм в контрольных и от менее 0,1 до 0,8 мм в тестируемых группах, а различия между группами были статистически значимыми в трех исследованиях. BoP была зарегистрирована в шести исследованиях с изменениями от 6 до 48% и от 11 до 59% в контрольных и тестируемых группах соответственно со статистически значимыми различиями между группами только в одном исследовании. Результаты различных исследований были последовательными и отличались лучшими показателями при SRP с метронидазолом по сравнению с SRP в отношении PPD и ВоР, но не CAL.

д) Тетрациклин в нерезорбируемом пластиковом сополимере. В нескольких исследованиях были протестированы устройства, такие как диализная трубка, акриловые полоски, коллаген или поли-ОН-масляные кислотные полоски, по эффективности доставки тетрациклинов. Полутвердые вязкие среды включают белый вазелин и полоксамер или карбопольные гели. Наиболее широко тестируемое устройство для доставки тетрациклина — пародонтальное волокно Actisite (ALZA, Palo Alto, СA, USA). Этот в настоящее время недоступный продукт состоит из монолитной нити биологически инертного, нерезорбируемого пластикового сополимера (этилена и винилацетата), содержащего 25% порошок тетрациклина (Тетрациклина гидрохлорида).

Волокно помещают в пародонтальный карман, закрепляют тонким слоем цианоакрилатного клея и оставляют на месте в течение 7-12 дней (Goodson et al., 1983, 1991). Непрерывная доставка тетрациклина поддерживает локальную концентрацию активного препарата, превышающую 1000 мг/л в течение этого периода (см. рис. 3). По меньшей мере в девяти рандомизированных клинических исследованиях оценивали влияние тетрациклина в этом носителе (Minabe et al., 1991; Jeong et al., 1994; Newman et al., 1994; Drisko et al., 1995; Tonetti et al., 1998; Wong et al., 1998; Kinane, Radvar, 1999; Yalcin et al., 1999; Aimetti et al., 2004).

Во всех исследованиях значения PPD характеризовались уменьшением на 0,4-1,2 и 1,3-2,6 мм в контрольной и тестируемой группах соответственно. В трех исследованиях обнаружены статистически значимые различия между группами. Сообщают также об изменениях CAL, причем различия между контрольной и тестируемой группами варьировали от 0,1 до 0,7 мм и от 0,3 до 2,3 мм соответственно. Различия между группами были статистически значимыми в одном из этих исследований. Значения ВоР варьировали от 5 до 42% в контрольной и от 4 до 79% в тестируемой группах, причем существенные различия были обнаружены в пяти исследованиях. Результаты различных исследований были довольно последовательными и складывались в пользу SRP с тетрациклиновыми волокнами по сравнению с SRP в отношении PPD, CAL и ВоР.

е) Гель с азитромицином. Только в одном исследовании сообщают о дополнительном влиянии местного азитромицина на SRP (Pradeep et al., 2008). Различия в снижении PPD были статистически значимыми, а прирост CAL через 3 мес был значительно выше в тестируемой группе, чем в контрольной. ВоР не оценивали.

ж) Продукты с хлоргексидином. Было предпринято несколько попыток разработать локальные устройства доставки в поддесневую область антисептиков, а не антибиотиков. Оценивали различные продукты, содержащие хлоргексидин, включая желатиновые «чипсы», лаки и ксантановый гель.

PerioChip (Perio Products, Jerusalem, Israel), разлагаемый желатиновый «чип», содержащий 2,5 мг хлоргексидина, широко тестировали по меньшей мере в 11 исследованиях (Soskolne et al., 1997; Jeffcoat et al., 1998, 2000; Heasman et al., 2001; Azmak et al., 2002; Grisi et al., 2002; Mizrak et al., 2006; Carvalho et al., 2007; Kasaj et al., 2007; Paolantonio et al., 2008; Sakellari et al., 2010). Во всех случаях оценивали PPD. Улучшения варьировали от 0,3 до 2,3 мм в контрольной группе и от 0,8 до 3,8 мм в тестируемой. Различия между группами были статистически значимыми только в шести исследованиях. Во всех 11 исследованиях оценивали CAL.

Изменения варьировали от -0,4 до 1,6 мм в контрольной группе и от -0,9 до +2,8 мм в тестируемой, результаты значительно различались между группами в шести исследованиях. Изменения в ВоР варьировали от 33 до 64% в контрольной и от 22 до 63% в тестируемой группах, причем различия между группами достигали уровня статистической значимости в двух исследованиях. Результаты во всех случаях были неоднородными с точки зрения PPD и CAL, и только долгосрочные исследования, в том числе во всей полости рта, обеспечивали четкие различия между тестируемой и контрольной группами.

Хлоргексидиновый лак был протестирован одной исследовательской группой в четырех различных исследованиях (Cosyn et al., 2005, 2006а, b, 2007). Изменения PPD варьировали от 0,7 до 1,2 мм в контрольных группах и от 1,1 до 2,0 мм в тестируемых группах, а различия между группами были статистически значимыми в двух исследованиях. Для CAL зарегистрированы незначительные изменения без существенных различий между группами. ВоР уменьшилась на 27-50% в контрольной группе и на 34-47% в тестируемой без существенных различий между группами. Результаты этих исследований, проведенных одними и теми же специалистами, последовательно подтверждали хорошие результаты в тестируемой группе с точки зрения PPD, CAL и ВоР.

Для местного применения антимикробных препаратов был предложен гель на основе ксантана, содержащий хлоргексидин в следующей комбинации: 0,5% Хлоргексидина биглюконат и 1% хлоргексидина дигидрохлорид (ChloSite®, Casalecchio di Reno, BO, Italy). Этот продукт был протестирован по крайней мере в двух исследованиях (Gupta et al., 2008; Paolantonio et al., 2009). Изменения PPD, наблюдаемые в тестируемой группе (диапазон — 1,4-2,0 мм), были значительно лучше, чем в контрольной (диапазон 0,5-0,9 мм). Изменения CAL в диапазоне от 2,4 до 2,8 мм в тестируемой группе также были значительно показательнее, чем в контрольной (диапазон — 1,5-1,7 мм). ВоР зарегистрирована в одном исследовании, существенных различий между группами не было.

з) Сравнительная оценка методов лечения. Результаты, описанные выше, указывают на то, что несколько местных протоколов антимикробной терапии могут улучшить результаты нехирургического пародонтального лечения, хотя в основном это связано с изменениями PPD, но статистически значимые преимущества обычно устанавливали менее чем в половине доступных исследований. Кроме того, в большинстве исследований проверена единая форма местной доставки лекарственных средств вместо сравнения различных форм. Понятно, что основной интерес разработчиков и дистрибьюторов состоит в том, чтобы регистрировать и продвигать свой продукт для максимально широкого использования, а не различать конкретные преимущества или недостатки разных способов применения.

Эффективность коммерчески доступных локальных систем доставки в качестве вспомогательных средств для SRP была протестирована только в двух исследованиях, включая пациентов со стойкими поражениями пародонта: Actisite, Dentomycin и Elyzol Dental Gel (Radvar et al., 1996; Kinane, Radvar, 1999); атридокс, Elyzol Dental Gel и PerioChip (Salvi et al., 2002).

В одном систематическом обзоре были проанализированы комбинированные данные, основанные на литературе, для определения относительного эффекта местной антимикробной лекарственной терапии с контролируемым высвобождением препаратов у пациентов с хроническим пародонтитом (Hanes, Purvis, 2003). Метаанализ, включающий 19 исследований, сравнивающих SRP с местными агентами с замедленным высвобождением и только SRP, подтвердил клинические преимущества геля миноциклина, микроинкапсулированного миноциклина, доксициклинового геля и хлоргексидиновых «чипов» в сравнении только с SRP. Вследствие неоднородности исследований авторы не смогли сделать никаких твердых заявлений относительно превосходства одной системы над другой.

В дальнейшем систематическом обзоре рассмотрены относительные дополнительные преимущества различных локально применяемых агентов (Bonito et al., 2005). К сожалению, объединенные данные были взяты из исследований, где изучали различные способы местного лечения, включая орошение, пропитанные полоски и пасты. Тем не менее статистически значимое преимущество по средним значениям отмечено у четырех агентов с точки зрения дополнительного увеличения CAL — лучше всего для миноциклина, за которым следовали тетрациклин, хлоргексидин и метронидазол. Однако нельзя исключить, что различия, отмеченные между препаратами, в первую очередь отражают различия в способах применения и исследуемых популяций, а не в силе агента.

В немногих исследованиях была рассмотрена проблема включения местной или системной антимикробной терапии в общую стратегию лечения. Поскольку пока мало прямых сравнений различных методов лечения, обоснованные алгоритмы, направленные на выбор конкретных методов вмешательства для отдельных клинических ситуаций, пока недоступны. Ключевой вопрос, требующий уточнения, касается выбора местного или системного подхода к доставке антибиотика. У пациентов с хроническим пародонтитом два исследования показали лучшие результаты для метода SRP, дополненного локальным применением метронидазола, по сравнению с системным (Paquette et al., 1994; Noyan et al., 1997).

В двух исследованиях изучали этот вопрос в отношении пациентов с AgP. Не было отмечено существенных различий между системным введением либо амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой, либо тетрациклиновых волокон в качестве дополнения к механической терапии (Bernimoulin et al., 1995).

Одна и та же группа сообщила, что метод SRP в комбинации с амоксициллином и метронидазолом обеспечил лучшие клинические результаты через 6 мес, чем желатиновые «чипы» с хлоргексидином (Kaner et al., 2007а).

Поскольку у пациентов с пародонтитом возможно различное распределение в полости рта таких микроорганизмов, как Р. gingivalis (Mombelli et al., 1991a, b), местная терапия может быть менее успешной в тех случаях, когда патогены широко распространены, чем в случаях их ограниченного присутствия. Однако в настоящее время нет диагностического инструмента, который может дать клиницисту подробную карту распределения пародонтальных патогенов. Однако, даже если бы такая информация была доступна, исследование, оценивающее влияние местной антибактериальной терапии на каждый зуб с культуральными доказательствами присутствия Р. gingivalis или A. actinomycetemcomitans, продемонстрировало бы ограниченность этого подхода (Mombelli et al., 2002).

и) Местные антибиотики в клинической практике. Для успешного лечения пациентов с пародонтитом местные устройства доставки должны обеспечивать терапевтическую концентрацию антимикробных агентов в поддесневой области в течение нескольких дней. Клинические исследования показывают эффективность местной антибактериальной терапии в этих условиях. Нынешние данные свидетельствуют о том, что местная доставка может быть наиболее эффективной при контроле локализованных продолжающихся заболеваний у пациентов, которые в остальном здоровы. Поддерживающая терапия у пациентов с несколькими не отвечающими на лечение участками, возможно, больше всего выиграет от применения местной антимикробной терапии.

Кроме того, потенциально применение локально доставляемых антимикробных препаратов обеспечивает лечение периимплантатных инфекций (Mombelli et al., 2001; Renvert et al., 2006). Местная антимикробная терапия повышает гибкость и эффективность лечения, предоставляя нехирургическую альтернативу в виде местного лечения с более мощными антибактериальными эффектами, чем SRP. Однако анализ экономической эффективности показал, что системные антимикробные препараты более выгодны, чем местные (Heasman et al., 2011). В последние годы ощутимая ценность местной антибактериальной терапии снизилась, поскольку большинство качественно тестируемых препаратов снято с рынка. До сих пор никакая местная антимикробная терапия не оказывалась настолько же эффективной или даже лучшей, чем системное применение амоксициллина в комбинации с метронидазолом.

к) Резюме. Антибиотики, доставляемые либо системно, либо местно, могут усилить эффект пародонтальной терапии. Для того чтобы ограничить развитие устойчивости к микробным антибиотикам в целом и во избежание риска нежелательных системных эффектов антибиотиков для пациента необходимо предупреждающее, ограничительное отношение к использованию антибиотиков. Для того чтобы ограничить их чрезмерное употребление, рекомендуют не назначать антибиотики, когда есть достаточные доказательства того, что изолированная нехирургическая механическая обработка может решить проблему, и это относится к пародонтиту от легкой до умеренной степени. Предоставляя дополнительное лечение при использовании метода SRP на фоне глубоких карманов, системные антибиотики могут снизить потребность в дальнейшей хирургической терапии.

Системное использование антибиотиков может быть полезным также в качестве дополнения при повторном лечении случаев с неудовлетворительным ответом на механическую терапию. Локализованные, не отвечающие на традиционную терапию участки и локализованные рецидивирующие заболевания можно лечить с помощью местного применения антибиотиков. Всем видам антимикробной терапии должна предшествовать тщательная механическая обработка (SRP). После разрешения пародонтальной инфекции для пациента следует разработать индивидуальную программу посещения врача для предотвращения повторного инфицирования.

В настоящее время наиболее тщательно документированный способ использования антибиотиков в пародонтальной терапии — SRP с дополнительным приемом внутрь амоксициллина и метронидазола. Возможно использование других протоколов, включая SRP с метронидазолом или SRP с азитромицином, особенно у пациентов с хроническим пародонтитом.

- Также рекомендуем "Фармакокинетика лекарств в пародонте"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.12.2022