Лечение пародонтита обычно основано на гигиене полости рта, санации корней и учете/профилактике факторов риска. С учетом бактериальной этиологии и воспалительного патогенеза пародонтита было предложено дополнительное применение локального воздействия или системного введения антимикробных препаратов и/или ответ-модулирующих реакций хозяина.
К локальной терапии обращено пристальное внимание вследствие возможности специфической пародонтальной инфекции на отдельных пораженных участках и в свете потенциальных побочных эффектов системных антимикробных препаратов и противовоспалительных средств. Еще одним важным основанием для разработки эффективных способов локального применения лекарственных средств, помещаемых в пародонтальные карманы, служит осознание того, что системное применение многих лекарственных средств (в частности, антибиотиков) приводит к недостаточно эффективной локальной концентрации свободного активного вещества в пародонтальном кармане и окружающих тканях.
Существует три основных пути локальной дополнительной фармакологической пародонтальной терапии: полоскание полости рта (зубная паста или лаки), поддесневое орошение и пародонтальная аппликация систем локальной доставки лекарственного средства.
Промывания полезны для контроля наддесневой биопленки, снижения воспаления десен и, возможно, реколонизации поддесневой среды после пародонтальной обработки. Основное ограничение в контексте фармакологической терапии пародонтита — отсутствие доступа к поддесневой среде и невозможность проникновения в желаемое место применения препарата (Pitcher et al., 1980).
Ирригационные растворы, помещенные непосредственно в пародонтальные карманы, сначала обеспечивают эффективную концентрацию, но замена жидкости десневой борозды (GCF -Gingival Crevicular Fluid) приблизительно 40 раз в час приводит к быстрому вымыванию поддесневых препаратов. Вымывание лекарственного средства, помещенного в пародонтальный карман, происходит по экспоненте, и было подсчитано, что концентрация высоконасыщенного орошающего раствора неосновного (не связанного) средства становится неэффективной примерно через 15 мин после применения.
Это время можно увеличить за счет применения основных лекарственных средств, таких как тетрациклины или хлоргексидин, которые связываются с поверхностью корня и/или стенками мягкой ткани в пародонтальном кармане и таким образом создают резервуар для лекарственного средства, которое, медленно высвобождаясь, преодолевает вымывание GCF. Однако ограничения в объеме препятствуют возможному продолжительному фармакологическому эффекту. Таким образом, эффективной доставки фармакологических агентов в микроокружение пародонта с помощью промывания и орошения достичь трудно.
Goodson — фармаколог, который в начале 1970-х гг. впервые использовал локальную доставку для лечения пародонтита, — указал, что успешный фармакологический контроль пародонтальной микрофлоры требует: 1) доставки эффективного препарата к месту назначения (в пародонтальный карман и окружающие ткани); 2) концентрации препарата выше минимальной эффективной; 3) поддержания этой концентрации достаточно долго для возникновения эффекта. Эти три принципа — участок, концентрация и время — служат ключевыми параметрами в оптимизации местного фармакологического лечения (Goodson, 1989, 1996).
а) Пародонтальная фармакокинетика. Действие эффективного лекарственного препарата на определенном участке тела зависит от биодоступности свободных активных лекарственных средств в желаемом месте, в частности в пародонтальном кармане и соседних мягких и твердых тканях. С фармакологической точки зрения пародонтальный карман представляет собой сложную микросреду: характеризуется быстрым потоком GCF, имеет небольшой объем покоя и неравномерную топографию. Пародонтальные карманы неравномерны по глубине, ширине, наличию вовлеченных фуркаций, составу и количеству поддесневого налета и отложениям камней.
Эти особенности приводят к особым трудностям при проектировании материалов для локальной доставки в пародонт.
1. Объем кармана и вымывание. Высвобождение лекарственного средства, помещенного в пародонтальный карман, происходит по экспоненте:
где С(t) — концентрация лекарственного средства в зависимости от времени (t); C(o) — начальная концентрация, полученная в GCF; F — скорость потока GCF; V — объем остаточной жидкости в кармане.
Если использовать оценочный объем пародонтального кармана 0,5 мкл (Binder et al., 1987) и скорость потока GCF 20 мкл/ч (Goodson, 1989), время полураспада (время, необходимое для достижения половины начальной концентрации) для препарата, помещенного в пародонтальный карман, будет составлять 0,017 ч (или около 1 мин). Из этих расчетов Goodson (1989) пришел к выводу, что поддесневая ирригация теоретически возможна только для очень мощных основных лекарственных средств (то есть антимикробных препаратов, которые могут действовать при очень низких концентрациях).
В случае ограниченной субстанции экспоненциальную функцию можно изменить путем введения мультипликативной константы (К) в знаменатель экспоненциального члена для учета связывания лекарственного средства с поверхностью корня (и/или пародонтальной стенки кармана):
где К — константа сродства, которую экспериментально оценивают по определенному времени полувыведения.
Это уравнение можно удобно модифицировать для оценки влияния различных параметров на продолжительность желаемого терапевтического эффекта:
где С(MIC) — минимальная ингибирующая концентрация; t(MIC) — время, необходимое для достижения минимальной ингибирующей концентрации, или ожидаемое время антибактериального действия.
Из этого соотношения видно, что время, в течение которого присутствует терапевтический эффект [t(MIC)], будет больше, если:
• объем кармана большой;
• скорость GCF низкая;
• аффинная константа для препарата выше, то есть используются высококонцентрированные препараты;
• начальная концентрация очень высокая, то есть препарат обладает хорошей растворимостью в применяемом носителе;
• минимальная ингибирующая концентрация низкая, поскольку это очень мощный агент.
Хотя первые два параметра относятся к конкретному патологическому состоянию каждого зуба, а следовательно, их нельзя легко изменить без соответствующего вмешательства, остальные три параметра относятся к выбору препарата. Доклинические данные, связанные с профилем антимикробной чувствительности in vitro и фармакокинетическими данными, лежат в основе обоснованного выбора активного лекарственного агента.
2. Разработка материалов для локальной доставки в пародонт. Для преодоления проблем, связанных с фармакокинетическими параметрами местного микроокружения, Goodson разработал I поколение материалов для локальной доставки лекарственных средств в пародонтальные карманы. Концепция заключалась в том, чтобы постоянно восполнять концентрацию свободного препарата в пародонтальном кармане, который вымывается потоком GCF при высвобождении лекарственного средства из резервуара, помещенного в пародонтальный карман (Goodson et al., 1979).
Эти устройства состояли из проницаемых полых ацетатных волокон целлюлозы (с внутренней толщиной 200 мкм), заполненных 20% раствором тетрациклина (Тетрациклина гидрохлорида). Волокно закрепляли вокруг щели кармана, прижимали к поддесневой среде и удаляли через 24 ч. Несмотря на кратковременность применения, был отмечен существенный эффект в отношении состава поддесневой микрофлоры. В последующем клиническом исследовании сравнивали полые волокна, оставшиеся на месте в течение 2 дней, с SRP.
Микробные и клинические показатели улучшились, но меньше, чем в группе SRP (Lindhe et al., 1979). Эти ранние попытки дали ограниченные клинические результаты, что обусловлено недостаточной продолжительностью доставки лекарственных средств. Последующие усилия были направлены на то, чтобы оставить устройство доставки в пародонтальном кармане на больший срок, но стало очевидно, что эти устройства относительно быстро истощаются (Addy et al., 1982; Coventry, Newman, 1982).
Рисунок 1. а — Динамика изменений в участках без лечения после локальной доставки лекарственного средства из тетрациклиновых волокон; локальные участки, подвергшиеся терапии (только два пролеченных зуба у пациентов с широко распространенным пародонтитом и инфекцией, вызванной Р. gingivalis), и дезинфекция всей полости рта (все обработанные пародонтальные карманы плюс полоскания хлоргексидином полости рта у пациентов с широко распространенным пародонтитом и инфекцией, вызванной Р. gingivalis). Обратите внимание на различные модели реколонизации. На вертикальной оси показаны общие колониеобразующие единицы (Log КОЕ/мл); б — изменения глубины зондирования в течение 6 мес в трех группах, показанных на рис. а. Обратите внимание на большее уменьшение глубины кармана в группе дезинфекции всей полости рта
Улучшенные профили высвобождения были получены с помощью устройств II поколения, характеризующихся монолитной конструкцией (кристаллы препаратов, перемещающиеся внутри инертной матрицы), таких как акриловые полосы или экструдированные волокна из этиленвинилацетата (Addy et al., 1982; Goodson et al., 1983). В частности, после размещения 25% тетрациклинового волокна диаметром 0,5 мм были зарегистрированы концентрации в GCF порядка 500-1500 мкг/мл (Tonetti et al., 1989).
Параллельные усилия с биорезорбируемыми матрицами были сосредоточены на хлоргексидине в ацетате целлюлозы (Soskolne et al., 1983) и на платформах высвобождения из гидроксипропилцеллюлозы (Noguchi et al., 1984) или коллагеновых матриц (Minabe et al., 1989а, b).
В исследованиях выявлено, что объем остаточной жидкости в пятимиллиметровом кармане составляет около 0,5 мкл (или 0,5 мм3). Поскольку более глубокие карманы и карманы у зубных имплантатов (которые также включают значительный туннель слизистой оболочки) могут иметь значительно больший объем, любой материал для локальной пародонтальной доставки должен быть способным расширять объем кармана для создания достаточного резервуара лекарственного средства, который сможет высвобождать препарат с течением времени, чтобы противодействовать вымыванию GCF. Ранние попытки использования размерно стабильных акриловых полосок или волокон с тетрациклином достигали расширения кармана.
В исследованиях этих устройств в первой и второй фазе сообщали об улучшении микрофлоры и клинических параметров (Addy, Langeroudi, 1984; Goodson et al., 1985a, b). Основное исследование, необходимое для нормативного разрешения FDA, с этиленвинилацетатными волокнами, содержащими 25% тетрациклина (Тетрациклина гидрохлорида), было первым многоцентровым исследованием в области пародонтологии, которое проводили под строгим контролем качества. Оно было ступенью для разработки современного дизайна клинических исследований и их выполнения в стоматологии (Goodson et al., 1991а, b).
В течение следующих двух десятилетий в клинических исследованиях было разработано и протестировано несколько антимикробных материалов для локальной доставки на предмет безопасности и эффективности для обеспечения разрешения местных регулирующих органов (Goodson et al., 199la—с; van Steenberghe et al., 1993; Soskolne et al., 1997, 1998; Stoller et al., 1998; Garrett et al., 1999; van Steenberghe et al., 1999; Garrett et al., 2000; Williams et al., 2001; Soskolne et al., 2003).
