Антибиотики — препараты, которые уничтожают или останавливают размножение бактериальных клеток, в концентрациях, которые относительно безвредны для тканей пациента, поэтому их можно использовать для лечения при инфекциях, вызванных бактериями. Этот термин первоначально применяли к природным веществам, продуцируемым определенными группами микроорганизмов, отличая их от других антимикробных агентов, синтезированных химическим путем. Однако некоторые антимикробные соединения, первоначально обнаруженные как продукты микроорганизмов, могут быть полностью синтезированы с помощью химических технологий.
По этой причине в медицине и фармацевтике антимикробные средства, используемые для лечения бактериальных инфекций, в настоящее время обычно называют антибиотиками, интерпретируя это слово буквально. Антибиотики — лишь одна группа антимикробных препаратов, которые также включают противовирусные, противогрибковые и противопаразитарные химические вещества. Способность препарата достигать зараженного участка и способность целевых бактерий противостоять лекарственному средству или дезактивировать его определяют эффективность терапии. Антибиотики могут быть классифицированы как бактерицидные или бактериостатические, а в зависимости от диапазона восприимчивых бактерий — как узкого или широкого спектра действия.
В конце 1930-х — начале 1940-х гг. появление мощных агентов, избирательно воздействующих на бактерии (сульфаниламидов, пенициллина и стрептомицина), кардинально изменило лечение при бактериальных инфекциях. Большой успех этих агентов в подавлении ранее опасных для жизни заболеваний заставил многих поверить, что бактериальные инфекции никогда больше не станут серьезной медицинской проблемой. Семь десятилетий опыта использования этих и сотен дополнительно разработанных антимикробных препаратов показали, что, несмотря на их успех, эта точка зрения была слишком оптимистичной.
Новые проблемы, возникающие в результате широкого использования антибиотиков, изменили общее восприятие возможностей антимикробных агентов. Многие бактерии развили значительную способность сопротивляться или отражать действие антибиотиков. Было отмечено, что антибиотики способны нарушать тонкое экологическое равновесие организма, позволяя размножаться небактериальным микроорганизмам и резистентным штаммам. Иногда это вызывает новые инфекции, которые тяжелее первоначальных, по поводу которых был назначен антибиотик. Антимикробные агенты могут иметь другие нежелательные свойства, такие как токсичность, которые также необходимо учитывать.
Цель этой и последующих статей на сайте — обсудить полезность системных и местно применяемых антимикробных препаратов в пародонтальной терапии. Поскольку механическая обработка имеет ограничения, применение антибактериальных средств может усилить эффект терапии. Потенциальная выгода должна быть сбалансирована с риском нежелательных эффектов.
а) Является ли пародонтит инфекционным заболеванием и следует ли рассматривать его отдельно? Признание пародонтита как инфекции, вызванной или поддерживаемой живыми бактериями, которые присутствуют на пораженных участках, является основополагающим для любой концепции антимикробного лечения. Антибиотики могут уничтожать или подавлять живые бактерии, но они не способны удалить зубной камень и бактериальные остатки, которые традиционно воспринимаются как неотъемлемая часть пародонтальной терапии.
Постоянное присутствие больших масс бактерий на твердых поверхностях полости рта вызывает воспаление в соседних мягких тканях, таких как десна или слизистая оболочка. Таким образом, важность удаления бактериальных отложений для разрешения гингивита или периимплантатного мукозита неоспорима. Считают, что восприимчивость участков, подвергающихся дальнейшему пародонтальному разрушению, более специфична по своей природе, поскольку не все участки с гингивитом неизменно прогрессируют до пародонтита, а кроме того, потому что для пародонтита характерны увеличенное количество и высокая частота выявления пероральных патогенов.
Тем не менее тщательная механическая очистка поверхностей корней для удаления бактериальных отложений приносит пользу во всех случаях пародонтита, независимо от типа поражения или клинических обстоятельств. Кроме того, показано, что эффективная самостоятельная механическая гигиена полости рта для предотвращения повторного накопления бактериальных отложений имеет большое значение для долгосрочной стабильности. Тем не менее этот способ лечения пародонтита занимает много времени, требует высокой мотивации и навыков (как у врача, так и у пациента), а также может вызвать повреждение тканей. Было бы иррациональным полагать, что только механическими инструментами можно полностью удалить пародонтальные патогены со всех зараженных участков (Mombelli et al., 2000).
Бактерии могут быть недоступными для механического удаления, локализуясь во впадинах, лакунах и дентинных канальцах, не говоря уже о пораженных мягких тканях. В результате повторных попыток инструментальной очистки на локально нечувствительных участках или участках с рецидивирующим поражением можно нанести существенную травму твердым тканям. Кроме того, успешно обработанные участки могут быть реколонизированы патогенами, сохраняющимися в нестоматологических областях.
б) Специфические характеристики пародонтальной инфекции. Две особенности пародонтальной инфекции имеют большое значение в отношении использования антимикробных препаратов.
Во-первых, термин «инфекция» обычно относится к тканевой инвазии и размножению патогенных микроорганизмов в тканях. Однако уникальность связанных с биопленкой стоматологических заболеваний как инфекций характеризуется отсутствием массивной бактериальной инвазии тканей. Хотя есть подтверждение бактериальной инвазии в случае активных состояний, таких как пародонтальные абсцессы и некротизирующие пародонтальные заболевания (Listgarten, 1965; Saglie et al., 1982a, b; Allenspach-Petrzilka, Guggenheim, 1983; Carranza et al., 1983), проникновение и размножение бактерий в пародонтальных тканях не считают необходимыми для развития заболевания.
Рисунок 1. Конкретные условия использования антимикробных препаратов при пародонтальной терапии: пародонтальный карман в качестве открытого участка подвергается реколонизации после терапии (указано стрелками вверху); поддесневые бактерии защищены от антимикробных агентов в биопленке (указано стрелками в середине); лекарственный препарат должен быть доступен при достаточно высокой концентрации не только в тканях пародонта, но и в поддесневой среде вне пародонтальных тканей (указано стрелками внизу)
Очевидно, что микроорганизмы, присутствующие в поддесневых отложениях, могут нанести вред этим тканям, не проникая в них. Из этого следует, что для эффективности антимикробные препараты, используемые при пародонтальной терапии, должны в достаточно высокой концентрации проникать не только внутрь, но и за пределы пораженных тканей (рис. 1). В среде пародонтального кармана эти агенты могут ингибироваться, инактивироваться или деградировать под действием больших масс присутствующих микроорганизмов. Терапевтических концентраций достичь трудно, и неизбежно возникает устойчивость микроорганизма к антибиотикам, когда проникновение лекарственного средства ограничено.
Во-вторых, поддесневая микробиота накапливается на поверхности корня, образуя прилипший слой налета, называемый биопленкой. Всесторонние обзорные статьи подчеркивают важность формирования биопленки в этиологии многих инфекций и указывают на последствия этого для терапии в более широкой перспективе (Socransky, Haffajee, 2002; Costerton, 2005; Costerton et al., 2005; Marsh, 2005; Davey, Costerton, 2006). Зубные биопленки обладают большинством особенностей других известных в настоящее время биопленок, при этом антимикробная резистентность имеет особое значение (Marsh, 2004; Marsh et al., 2011). Пародонтальные патогены, такие как Aggregatibacter actinomycetemcomitans (ранее известный как Actinobacillus actinomycetemcomitans) (Norskov-Lauritsen, Kilian, 2006) и Porphyromonas gingivalis, демонстрируют более высокую устойчивость к нескольким антимикробным препаратам, когда они встроены в биопленки, чем при планктонном состоянии (Larsen, 2002; Noiri et al., 2003; Eick et al., 2004; Takahashi et al., 2007). Кроме того, в биопленках устойчивые микроорганизмы с низкой собственной вирулентностью могут защищать другие чувствительные к антибиотикам патогены (O’Connell et al., 2006).
Механизмы, повышающие резистентность микроорганизмов в биопленках, различаются в зависимости от вида бактерий и зависят от состава и экологических условий в биопленке. К ним относятся защита внеклеточными полимерными веществами, что приводит к тому, что антимикробный агент не проникает в биопленку, и принятие резистентного физиологического состояния или фенотипа, связанного с многоклеточной природой сообщества биопленок. Биопленки играют важную роль в распространении устойчивости к антибиотикам. В пределах плотной популяции бактерий происходит эффективная горизонтальная передача генов устойчивости и вирулентности.
В знак признания этих явлений существует общее мнение, что пародонтальные заболевания не следует лечить только антимикробными средствами (Herrera et al., 2008; Sanz, Teughels, 2008). Тщательная механическая обработка всегда необходима для разрушения структурированных агрегатов, защищающих внедренные бактерии, и для уменьшения микробной массы, которая может ингибировать или разрушать антимикробное средство.
в) Должна ли антимикробная терапия быть направлена на конкретные патогены? Более пристальный взгляд на состав поддесневой микробиоты показывает, что лечение заболеваний пародонта нацелено на вариабельную смесь разных бактерий (Kroes et al., 1999; Paster et al., 2001). Количество различных видов и подвидов, которые иногда идентифицируют в образцах из биопленок на зубах человека, намного превышает сотню, но лишь относительно немногие из них имеют характерную связь с болезнью. В то время как большинство этих микроорганизмов, как полагают, значительно вредят тканям, только если они присутствуют в большом количестве в течение продолжительного периода времени, некоторые виды могут давать отрицательный эффект, даже если они присутствуют в относительно малом количестве у восприимчивых людей.
Исходя из их патогенности, продемонстрированной в экспериментальных исследованиях на животных, и идентификации факторов вирулентности, в качестве специфических патогенов было предложено ограниченное количество микроорганизмов. A. actinomycetemcomitans и Р. gingivalis привлекают особое внимание, поскольку продольные и ретроспективные исследования указывают на повышенный риск развития пародонталь-ного поражения на участках, где они выявлены, и поскольку результаты лечения были лучше, когда эти микроорганизмы отсутствовали при последующем наблюдении (Haffajee et al., 1991; Grossi et al., 1994; Haffajee, Socransky, 1994; Dahlen et al., 1996; Rams et al., 1996; Bragd et al., 1987; Wennstrom et al., 1987; Carlos et al., 1988; Chaves et al., 2000). A. actinomycetemcomitans демонстрируют широкое генетическое и фенотипическое разнообразие и гетерогенно распределяются в различных популяциях и когортах по всему миру (Kilian et al., 2006).
В одном крупном проспективном исследовании (Haubek et al., 2008) только одна субпопуляция A. actinomycetemcomitans, «JР2-клон» (Tsai et al., 1984), показала свойства истинного патогена. Продолжается дискуссия об использовании микробиологических тестов для выявления таких микроорганизмов в целях оптимизации терапии пародонта. Как освещено в разделе «Системные антибиотики», недавние исследования демонстрируют клинические преимущества терапии, предположительно нацеленной на такие микроорганизмы даже при их отсутствии.
Для пародонтальной терапии у пациентов, страдающих от A. actinomycetemcomitans, были предложены антибиотики с узким спектром действия, такие как метронидазол, исходя из гипотезы о том, что полезные бактерии, которые по своей природе устойчивы к метронидазолу, могут подавлять повторное появление анаэробных патогенов, таких как Р. gingivalis. Клинические доказательства этой теории не приведены. Учитывая большое разнообразие микрофлоры, ассоциируемой со всеми формами пародонтита, а также комплексное синергическое и антагонистическое взаимодействие между членами этого сообщества, концепция специфической идентификации и искоренения конкретного патогена может быть иллюзорной (Cionca et al., 2010), хотя результаты некоторых предыдущих исследований указывают на противоположное (Pavicic et al., 1994). В большинстве исследований, демонстрирующих положительные эффекты антимикробных препаратов, ни агенты, ни пациенты не были выбраны на основе микробиологического тестирования. Это не исключает возможности того, что в некоторых случаях могут присутствовать вирулентные микроорганизмы, которые устойчивы к тестируемому препарату.
г) Формы введения лекарственных средств. Рот (per os) служит наиболее распространенным путем доставки антибиотиков при лечении бактериальных инфекций. Воздействие с помощью иных путей (внутримышечные или внутривенные инъекции) обычно используют при серьезных заболеваниях, когда пероральный путь оказывается неэффективным. Некоторые местные инфекции можно лечить с помощью местных антимикробных препаратов, таких как глазные капли или мази. При терапии заболеваний пародонта антимикробные препараты могут быть доставлены по системному пути или путем прямого размещения в пародонтальном кармане. Каждый способ доставки имеет определенные преимущества и недостатки (табл. 1).
Местная терапия дает возможность применять антимикробные препараты на уровнях, недостижимых при системном введении. Этот способ также пригоден для средств, например антисептиков, которые слишком токсичны при доставке по системному пути. Эта форма применения представляется особенно перспективной, если локализация целевых микроорганизмов ограничена клинически видимыми поражениями.
Системное введение антибиотиков может быть лучшим выбором, если целевые бактерии распределены более обширно. Исследования показали, что пародонтальные бактерии у некоторых пациентов могут фактически распределяться по всей ротовой полости (Mombelli et al., 1991а, 1994): присутствовать не только на зубах, но и, например, на спинке языка или в криптах миндалин (Zambon et al., 1981; Muller et al., 1993; Pavicic et al., 1994; Muller et al., 1995; van Winkelhoff et al., 1988). Недостатки системной антибактериальной терапии связаны с тем, что препарат распределяется по всему телу, и лишь небольшая часть общей дозы фактически достигает поддесневой микробиоты в пародонтальном кармане.
Неблагоприятные реакции на лекарственные средства вызывают большую озабоченность и чаще возникают при системном введении. Даже умеренные формы нежелательных эффектов могут значительно снизить приверженность терапии (Loesche et al., 1993). Местная доставка не отражается на приверженности пациентов лечению.
Методы, предложенные для местной доставки лекарственного средства в пародонтальные карманы, варьируют от простого орошения или размещения содержащих лекарственное средство мазей и гелей до сложных методов, включающих устройства для длительного высвобождения антибактериальных агентов. Для того чтобы быть эффективным, препарат должен «работать» во всей области, пораженной патогеном, особенно в основании кармана, и должен оставаться там при достаточно высокой концентрации в течение определенного периода времени. При полоскании полости рта или поддесневой ирригации невозможно прогнозировать доставку агента в более глубокие части пародонтального дефекта (Pitcher et al., 1980; Eakle et al., 1986).
Поток десневой жидкости быстро смывает препараты, вводимые в пародонтальные карманы при поддесневой ирригации. На основании предполагаемого объема кармана 0,5 мл и скорости потока десневой жидкости 20 мкл/ч Goodson (1989) оценил, что полупериод выведения лекарственного средства, помещенного в карман, составляет около 1 мин. Таким образом, даже высококонцентрированный сильнодействующий препарат будет разбавлен ниже минимальной ингибирующей концентрации для пероральных микроорганизмов в течение нескольких минут. Если агент может связываться с поверхностями и высвобождаться в активной форме, можно ожидать длительного времени антибактериальной активности.
Фактически такой эффект был отмечен в отношении концентрации хлоргексидина в слюне после ирригации эликсиром с хлоргексидином (Bonesvoll, Gjermo, 1978). Тем не менее есть подтверждение, что это также в определенной степени возможно в пародонтальном кармане, например после длительного поддесневого орошения тетрациклином (Tonetti et al., 1990), хотя потенциал для создания резервуара с лекарственными средствами значительного размера на небольшой доступной площади поверхности в пародонтальном кармане ограничен. Для поддержания высокой концентрации в течение длительного периода вымывание препарата потоком десневой жидкости должно быть предотвращено путем постоянного высвобождения лекарственного средства из более крупного резервуара. Учитывая небольшой объем пародонтального кармана и давление, оказываемое за счет тонуса тканей пародонта на все, что было введено, маловероятно, что нужный эффект можно обеспечить носителем, который не сохраняет свою физическую стабильность в течение некоторого времени и не защищен от преждевременного разрушения.
Рисунок 2. а — Антимикробный гель вносят шприцем, вставленным в резидуальный карман. Для удержания лекарственного агента на участке вязкость носителя должна сразу же измениться; б — в противном случае большая часть продукта может быть выведена из кармана
Рисунок 3. Средняя концентрация тетрациклина (◊) в десневой жидкости во время лечения волокнами, содержащими тетрациклин (Tonetti et al., 1990), доксициклин (доксициклина гиклат) (●) в биоразлагаемом полимере (Stoller et al., 1998), и метронидазола (▲) после применения 25% зубного геля с метронидазолом (Stoltze, 1992)
К примеру, гели быстро исчезают после инстилляции в пародонтальные карманы (рис. 2), если их вязкость не меняется сразу после размещения (Oostervaal et al., 1990; Stoltze, 1995).
Вязкие и/или биоразлагаемые устройства демонстрируют экспоненциальное снижение концентрации в десневой жидкости. Для того чтобы обеспечить постоянный контроль над высвобождением лекарственного средства, необходимо иметь матрицу, которая будет стабильной дольше, чем действие лекарственного средства (Oostervaal et al., 1990; Stoltze, 1995). Показана контролируемая доставка антимикробного агента в течение нескольких дней для тетрациклина, высвобождаемого из неразлагаемых монолитных этиленвинилацетатных волокон (рис. 3).
