Трансплантация почки — оптимальная терапия для детей с терминальной стадией почечной недостаточности (тХПН). Ожидаемая продолжительность жизни у детей, которым была проведена трансплантация почки, неуклонно увеличивается и значительно лучше, чем у детей, которые остаются на диализе (рис. 1). Дети и подростки с тХПН имеют особые потребности, которые отличаются от взрослых, в т.ч. потребность в достижении нормального роста и когнитивного развития. Успешная трансплантация приводит к ускоренному линейному росту, позволяет регулярно посещать школу и часто устраняет необходимость в диетических ограничениях.
Рисунок 1. Ожидаемая длительность жизни при терминальной стадии почечной недостаточности на фоне лечения лечения
Улучшение хирургических методов и сокращение ранних осложнений тромбоза дали детям младшего возраста лучшие долгосрочные результаты среди всех возрастных групп реципиентов трансплантата. Частые осложнения после трансплантации почки — острое/хроническое отторжение трансплантата, увеличение риска инфицирования в/больничными, условно-патогенными инфекциями, кардиоваскулярные болезни (АГ, ожирение, дислипидемия). Возможны риски ЗНО, ХБП.
а) Заболеваемость и этиология терминальной стадии почечной недостаточности. Заболеваемость тХПН у детей в США варьирует в зависимости от возрастной группы (табл. 1), при этом скорректированный показатель заболеваемости — 14,5:1 млн населения в возрасте от 0-21 года. Этиология тХПН у детей зависит от возраста (табл. 2 и рис. 2). Врожденные аномалии почек, МВП приходятся на >40% детей в возрасте <6 лет, ожидающих трансплантацию почки, тогда как гломерулонефрит, фокально-сегментарный гломерулосклероз — у >30% таких детей в возрасте >12 лет.
Рисунок 2. Распределение первичной причины терминальной стадии почечной недостаточности по возрасту у диализных пациентов-детей, зарегистрированных в USRDS в 2010-2014 гг.
В 2016 г. в США было выполнено 747 операций по пересадке почек детям <18 лет, из них 137 — детям в возрасте 5 лет, 124 — детям в возрасте 5-9 лет, 173 — детям в возрасте 10-13 лет и 313 детям — в 14-17 лет. В том же году из 5739 детей в США с тХПН 4375 (76%) перенесли трансплантацию почки с функционирующим трансплантатом.
б) Показания к трансплантации почки. Трансплантация почки обычно рассматривается для любого ребенка, когда показана хроническая заместительная почечная терапия. Абсолютных противопоказаний к трансплантации почки у детей немного, но есть относительные противопоказания, когда комбинированные риски самой процедуры трансплантации и пожизненной иммуносупрессии перевешивают преимущества улучшения здоровья, долголетия, / улучшение качества жизни.
К таким относительным противопоказаниям относятся предшествующее ЗНО, первичный / вторичный иммунодефицит, тяжелая хроническая инфекция, невозможность получить надлежащую помощь после трансплантации / тяжелая неврологическая дисфункция, при которой улучшение качества жизни и/или долголетие маловероятны. В каждом сценарии междисциплинарная группа специалистов должна взвесить риски и преимущества трансплантации, учитывая при этом ценности пациентов и лиц, осуществляющих уход.
Напр., пациенты с ремиссией ЗНО в течение минимум 1-2 лет могут рассматриваться в индивидуальном порядке для трансплантации почки. Аналогичным образом пациенты с аутоиммунными заболеваниями, приводящими к тХПН (напр., СКВ) — кандидаты на трансплантацию после периода иммунологического затишья основного заболевания.
У детей перед трансплантацией может потребоваться диализ, чтобы оптимизировать условия питания и метаболизма, уравновесить основное аутоиммунное заболевание, достичь подходящего веса / сохранить состояние здоровья пациента до тех пор, пока не найдется подходящий донор. Хотя успешная трансплантация почки взрослого размера происходит у детей <10 кг и в возрасте 6 мес, реципиенты обычно должны весить не <8-10 кг, чтобы свести к минимуму риск тромбоза сосудов, приспособить почку взрослого размера. Для этого может потребоваться период поддержки диализа, пока ребенку не исполнится 12-18 мес.
На превентивную трансплантацию (т.е. трансплантацию без предварительного диализа) приходится 25% всех трансплантаций почек у детей. По возможности, это предпочтительный подход из-за небольшого, но постепенного снижения выживаемости пациентов и аллотрансплантата за каждый год, проведенный на диализе перед трансплантацией. Следовательно, превентивная трансплантация почки может и должна рассматриваться для любого ребенка с ХБП IV или V стадии, которому, вероятно, потребуется диализ в течение 6-12 мес и/или есть доказательства неблагоприятного воздействия ХБП на здоровье пациента / нейрокогнитивное развитие. Это требует раннего направления в центр трансплантологии для оценки кандидата и потенциальных доноров.
Команда трансплантологов должна работать с реципиентом и опекунами, чтобы определить оптимальное время для трансплантации, учитывая риски и преимущества, связанные с реципиентом.
в) Характеристики доноров почек и реципиентов. От 27-50% трансплантаций почек у детей поводится от живых доноров, в зависимости от возрастной группы и года. Самые высокие показатели трансплантации наблюдаются у детей в возрасте 5-13 лет: на каждые 100 пациентов-лет диализа выполнено 18 трансплантаций от живых доноров и 31 трансплантация от умершего донора. Сеть по закупке и трансплантации органов отдает предпочтение детям, ожидающим трансплантации почки от умершего донора. С 2005-2014 гг. детям, находившимся в списке ожидания до достижения 18-летнего возраста, отдавался приоритет на почки от молодых умерших доноров в возрасте от 5-35 лет.
В 2014 г. была реализована новая политика по распределению приоритетов среди детей на основе прогнозируемой выживаемости органов с использованием индекса профиля донора почек, который рассчитывает прогнозируемую выживаемость аллотрансплантата на основе 12 важных характеристик донора. Согласно новой системе, 35% почек (индекс профиля донора почек <35%) преимущественно выделяются детям.
Дополнительные факторы, определяющие распределение, включают в себя время на диализе / с момента внесения в список (в зависимости от того, что дольше), нулевое несоответствие АГн, рассчитанное панель-реактивное АТл (cPRA), предыдущий живой донор и 0 или 1 HLA-DR (человеческий лейкоцитарный АГн — АГн D) несоответствие. Из-за такой политики среднее время ожидания в списке для детей (8-9 мес) значительно ниже, чем для взрослых (3,5-4 г).
г) Обследование и подготовка к трансплантации почки. Комплексная оценка трансплантата — оценка хирурга-трансплантолога, нефролога, диетолога, социального работника, психолога, фармацевта, финансового консультанта, медсестры-координатора перед трансплантацией и анестезиолога. Уролог, знакомый с трансплантацией, также важен для пациентов с аномалиями нижних МВП. Важные аспекты при оценке трансплантата включают в себя рассмотрение первичного диагноза и риска рецидива; обеспечение адекватного дренажа пересаженной почки в нижних МВП; диагностика и лечение инфекций; наличие ССЗ, анемии, др. последствий тХПН; подготовка пациента к иммунизации перед началом пожизненной иммуносупрессии.
Перед трансплантацией почки необходимо помнить об основных заболеваниях почек. Напр., в пересаженной почке может рецидивировать ряд первичных заболеваний почек, но это не противопоказание к трансплантации. Рецидивирующее заболевание — причина потери трансплантата в 7% первичных трансплантаций и 10% повторных трансплантаций. Известно, что первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз рецидивирует в 30-60% случаев, существенно снижая выживаемость аллотрансплантата. Поскольку первичная гипероксалурия вызвана ферментативными дефектами печени, если трансплантация почки не сопровождается трансплантацией печени, пересаженная почка погибнет так же, как и собственные почки реципиента. Гистологические признаки рецидивирующего мембранопролиферативного гломерулонефрита I типа широко варьируются, от 20-70%, а потеря трансплантата может произойти в <30% случаев.
Гистологический рецидив мембранопролиферативного гломерулонефрита II типа встречается практически во всех случаях с потерей трансплантата в <50% случаев. Гистологический рецидив с отложениями мезангиального IgA — обычное явление, встречающееся у 50% пациентов с IgA-нефропатией и у 30% пациентов с ПШГ, но не обязательно приводящей к преждевременному отторжению аллотрансплантата. Врожденный нефротический синдром редко рецидивирует после трансплантации, хотя у пациентов могут появиться АТл к антинефрину и развиться нефротическим синдромом.
Мембранозная нефропатия у детей встречается очень редко. Частота рецидивов после трансплантации почки у пациентов, находящихся на терапии по поводу опухоли Вильмса 13%. Хотя синдром Альпорта не рецидивирует после трансплантации, у 3-4% пациентов с синдромом Альпорта может развиться антигломерулярный базально-мембранозный (анти-ГБМ) гломерулонефрит de novo, который может привести к потере трансплантата.
Из-за высокого риска развития опухоли Вильмса пациентам с синдромом Дениса-Драша перед трансплантацией необходимо выполнить двустороннюю нефрэктомию. Др. показания для односторонней / двусторонней нефрэктомии — гипостенурия с полиурией, значительную протеинурия, приводящуая к коагулопатии, рецидивирующая инфекция почек, тяжелая АГ, не поддающаяся лечению. Нефрэктомия показана в случаях поликистоза почек, когда собственные почки реципиента могут стать настолько большими, что затрудняют питание младенцев / не позволяют пересаживать почку из-за недостаточного пространства. Наконец, важно выполнить двустороннюю нефрэктомию / перевязку мочеточника у пациентов с первичным фокально-сегментарным гломерулосклерозом, чтобы обеспечить наблюдение за протеинурией, раннее выявление и лечение рецидива фокально-сегментарного гломерулосклероза.
Перед операцией необходимо решить урологические проблемы (пузырно-мочеточниковый рефлюкс, клапаны задней уретры и/или аномалии мочевого пузыря). Пороки развития и нарушения мочеиспускания (напр., нейрогенный мочевой пузырь, диссинергия мочевого пузыря, остаточные клапаны задней уретры, стриктуры уретры) должны быть идентифицированы и, если возможно, устранены. Детям с урологическими заболеваниями и дисплазией почек часто требуется несколько операций для оптимизации анатомии и функции МВП. Такие процедуры включают в себя реимплантацию мочеточника для коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса, увеличение / реконструкцию мочевого пузыря, отведение мочи (везикостомия, уретеростомия, подвздошный канал, аппендиковезикостомия), иссечение эктопических уретероцеле.
Хорошие результаты были достигнуты в мочевых пузырях с клапаном задней уретры после поэтапной процедуры начальной резекции клапана и реабилитации мочевого пузыря с помощью процесса регулируемого двойного мочеиспускания и/или цикличности мочевого пузыря до трансплантации.
Перед трансплантацией необходимо провести всестороннюю оценку питания, чтобы убедиться в достижении оптимального статуса питания. Многим детям с тХПН необходимы пищевые добавки, чтобы обеспечить их достаточным количеством белка и калорий. Младенцам и маленьким детям на диализе часто требуется кормление через назогастральный / гастростомический зонд, чтобы преодолеть снижение перорального приема из-за уремической тошноты и анорексии.
Перед трансплантацией необходимо оценить заболевание костей и оптимизировать их состояние. Неконтролируемый вторичный гиперпаратиреоз может привести к потере фосфатов в моче, гиперкальциемии, гиперкальциурии и/или нефролитиазу после трансплантации. Продукты с высоким содержанием фосфора и кальция перед трансплантацией приводят к жесткости сосудов и кальцификации, повышая риск ССЗ и трудно поддающейся контролю АГ в периоперационном и посттрансплантационном периодах.
В США >25% смертей у детей на поддерживающем диализе — результат ССЗ. Необратимая остановка сердца — основная причина смерти молодых людей после трансплантации в детстве. Следовательно, оценка функции сердца, включая ЭхоКГ и ЭКГ, необходима перед трансплантацией почки, чтобы убедиться, что функция сердца достаточна для переносимости большой нагрузки жидкостью, которая сопровождает трансплантацию почки. АГ часто встречается при тХПН, ее следует лечить перед трансплантацией. Если медикаментозное лечение неэффективно, можно рассмотреть возможность двусторонней нефрэктомии для контроля гиперренинемической реакции почек. Наконец, пациенты с обструктивной уропатией, олигогидрамнионом в утробе матери, выжившие после трансплантации почки, могут иметь недиагностированную / нераспознанную легочную гипертензию, которую следует оценить до трансплантации.
Анемию следует лечить перед трансплантацией. Большинство пациентов получают эпоэтин бета («Эритропоэтин»), фолиевую кислоту, ЛП железа для поддержания целевого уровня Hb от 11-13 г/дл. По возможности необходимо избегать переливания крови из-за опасений по поводу сенсибилизации пациента к человеческим лейкоцитарным АГн перед трансплантацией. Если требуется переливание крови, пациенты должны получать отмытые от лейкоцитов эритроциты.
Перед трансплантацией почки важно оценить состояние гиперкоагуляции, т.к. венозный тромбоз — важная причина отторжения трансплантата. Факторы риска тромбоза трансплантата — хирургическая техника, перфузионное и реперфузионное повреждение трансплантата, возраст донора (<6 лет), реципиента (<5 лет), продолжительность холодовой ишемии >24 ч, артериальную гипотензию, перитонеальный диализ в анамнезе и/или гипоперфузия взрослого аллотрансплантата, пересаженного маленькому ребенку. В частности, у молодых реципиентов необходимо обследование на предмет тромбоза подвздошных сосудов и нижней полой вены, особенно, если в анамнезе ранее проводились хирургические операции / установка перитонеального катетера.
Дети, у которых наблюдается большая потеря белка, напр., в результате нефротического синдрома и/или перитонеального диализа, могут подвергаться повышенному риску тромбоза из-за потери белка (S-, С-белки, антитромбин III). Для оценки сосудов используется УЗИ-допплерография, КТ-ангиография, MP-ангиография.
Для сведения к минимуму риск нефропатии, индуцированной контрастом, связанной с контрастированием при КТ, пациенты с поздней стадией ХБП / тХПН, еще не находящиеся на диализе, должны получать в/в-гидратацию до и после исследования, а ацидоз необходимо устранять перед введением контрастного в-ва. Если пациент находится на диализе, после исследования можно провести гемодиализ на предмет клиренса контрастного в-ва. MP-ангиография используется реже из-за опасений по поводу воздействия гадолиния и нефрогенного системного фиброза.
Перед трансплантацией необходимо выявлять, предотвращать и лечить инфекции. Скрининг на инфекционные заболевания — получение полного анамнеза: текущие / предыдущие инфекции, все прививки, любые профессиональные риски среди членов семьи (напр., медицинский работник), домашние / др. контакты с лечением от туберкулеза, поездки в течение последних 2-х лет / значительные время, проведенное в др. стране, выявление бациллы Кальметта-Герена, укусы животных, насекомых, сексуальная активность, потребление продуктов высокого риска (непастеризованные продукты). Скрининг — кожная проба на туберкулез (очищенное производное белка) / анализ высвобождения у-интерферона, определение уровня IgG АТл к ЦМВ, ВЭБ, ветряной оспе, кори, гепатиту В и С, ВИЧ, токсоплазмозу.
Дополнительное тестирование для пациентов, которые живут / посещали эндемичные районы, может включать: иммунодиффузию Coccidioides, серологию на Strongyloides, АТл к Histoplasma. Сексуально активные пациенты должны проходить обследование на сифилис, гонорею, хламидиоз.
Перед трансплантацией рекомендуется сделать все прививки. Все живые вакцины (от кори, паротита, краснухи, ветряной оспы) должны быть введены до трансплантации, а затем должны быть проверены титры АТл, т.к. эти вакцины не следует вводить пациентам с ослабленным иммунитетом. Прививку против кори, паротита, краснухи можно назначать уже в возрасте 6 мес. Ингаляционная вакцина против гриппа (с живым аттенуированным вирусом) не должна вводиться пациентам после трансплантации, членам семьи / медицинским работникам.
Перед трансплантацией необходимо провести психиатрическое обследование, чтобы оценить способность пациентов и их семей справляться со значительными стрессовыми факторами, сопровождающими уход за ребенком с трансплантатом почки. Необходимо провести скрининг на депрессию, злоупотребление ПАВ, приверженность к лечению, чтобы можно было выявить проблемы и разрешить их до трансплантации почки. Если выявляется / ожидается несоблюдение режима лечения, перед трансплантацией следует провести соответствующее вмешательство.
Группа крови АВО должна быть подтверждена дважды, прежде чем пациент будет включен в список для трансплантации почки. Доноры и реципиенты в настоящее время должны быть сопоставлены по АГн HLA-A, HLA-B и HLA-DR. В целом, лучше подобранные органы увеличивают время выживания после трансплантации почки. Сопоставление по локусу рецептора гибели оказывается особенно полезным, хотя в современную эпоху иммуносупрессии обычно выполняются успешные трансплантации с несовпадающими 6-ю АГн. Перед трансплантацией почки все пациенты должны пройти скрининг на наличие предварительно сформированных АТл к HLA. Самый распространенный, чувствительный и специфический метод — проточная цитометрия и определение гранул HLA-АТл.
Т.о., панель-реактивные АТл пациента м.б. оценены и представлены как процент от популяции, против которой реципиент имеет АТл против HLA. Пациенты могут стать сенсибилизированными в результате предыдущей трансплантации, переливания крови и/или беременности. Пациенты с высокой сенсибилизацией (панель-реактивные АТл >80%) могут подвергаться десенсибилизации с помощью плазмафереза, АТл к CD20, ингибиторов протеасом для увеличения пула доноров, из которого они могут безопасно получить орган.
д) Иммуносупрессия. В большинстве педиатрических центров по пересадке почек применяется индукционная иммуносупрессия во время трансплантации с последующей поддерживающей иммуносупрессией на протяжении всей жизни ингибитором кальциневрина и антипролиферативным ЛС со ГКС / без них.
1. Индукционная терапия. Индукционная терапия используется почти при всех трансплантациях почек у детей для предотвращения раннего острого отторжения. Ежегодный отчет Organ Procurement and Transplantation Network / Scientific Registry of Recipients (OPTN/SRTR) за 2015 г. показывает, что возрастает процентная доля пациентов, получающих индукционную терапию, снижающую Т-лимфоциты (кролиний антитимоцитарный глобулин); в 2015 г. терапия применялась у >60% реципиентов трансплантата почки. Использование антагониста рецептора IL-2 (базиликсимаб) было стабильным на уровне 30-40% в течение последних 5 лет, а показатели отсутствия индукционной терапии снизились до 10%.
2. Т-клеточные антитела. Антитимоцитарный глобулин состоит из поликлональных АТл кролика / лошади против антигенов Т-лимфоцитов человека, приводя к быстрому истощению Т-лимфоцитов. Инфузия обычно начинается в операционной до реперфузии трансплантата почки. Большинство центров используют ее для стандартной индукционной терапии, но некоторые ограничивают ее использование индукцией сенсибилизированных пациентов из группы высокого риска / пациентов, которые беспокоятся о задержке функции трансплантата, хотят избежать высоких уровней ингибитора кальциневрина в раннем послеоперационном периоде. Стандартная доза — 1,5 мг/кг на 1 дозу на 4-5 доз приема с ежедневным контролем количества лимфоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов.
Некоторые центры контролируют подмножества CD3+ и удерживают дозу, если количество CD3+ <20 кл./мм3. Моноклональное антитело ОКТЗ в настоящее время не используется.
3. Антитела к рецепторам интерлейкина-2. Базиликсимаб в настоящее время — единственное моноклональное АТл к CD25 на рынке. Даклизумаб использовался ранее, но был снят с продажи из-за производственных дефицитов. Эти химерные (мышиные / человеческие) АТл против CD25 предотвращают пролиферацию Т-кл., но не вызывают их истощение. Базиликсимаб назначают в двух дозах: по 10 мг для пациентов с МТ <35 кг и по 20 мг для пациентов с МТ >35 кг. Первую дозу необходимо ввести за 2 ч до операции по трансплантации, а вторую — на 4-й день. Пациенты, как правило, хорошо переносят антагонисты рецепторов IL-2 с небольшими побочными эффектами.
4. Другие индукционные методы лечения. Алемтузумаб — моноклональное АТл против CD52, присутствующего на Т- и В-кл., моноцитах, естественных кл.-киллерах. Некоторые центры использовали это индукционное АТл в протоколах со ГКС, ингибиторами кальциневринов, но педиатрическая информация об этом ограничена, в связи с чем, их использовангие у детей ограничено.
Др. методы индукционной терапии для высокочувствительных пациентов — таргетное воздействие на в-кл. / удаление нейтрализующих АТл с использованием ритуксимаба против эпитопа CD20 на В-кл. раннего и промежуточного происхождения, ингибиторы протеасом и плазмаферез и/или высокие дозы в/в иммуноглобулина для удаления донороспецифичных АТл.
5. Поддерживающая иммуносупрессия. Поддерживающая иммуносупрессия на протяжении всей жизни требуется почти всем пациентам после трансплантации почки. Наиболее распространенные схемы — ингибитор кальциневрина (преимущественно такролимус против циклоспорина) и антипролиферативный агент (преимущественно микофенолата мофетил против азатиоприна) с ГКС / без них. Мишень млекопитающих ингибиторов рапамицина (mTOR) сиролимус и эверолимус иногда используются вместо ингибитора кальциневрина / антипролиферативного агента. Обоснование комбинированной терапии у детей состоит в том, чтобы обеспечить эффективное подавление иммунитета при минимизации токсичности любого отдельного ЛП.
- Ингибиторы кальциневрина. Несмотря на поиск режимов иммуносупрессии, которые минимизируют воздействие ингибитора кальциневрина, такролимус — центральный элемент поддерживающей иммуносупрессии для подавляющего большинства пациентов-детей в США. Отчет в рамках Североамериканских педиатрических исследований почек и совместных исследований (NAPRTCS) за 2014 г. показывает, что 80% всех реципиентов принимают ингибитор кальциневрина, >90% из них — такролимус. Увеличение использования такролимуса вместо циклоспорина объясняется исследованиями, демонстрирующими лучшую эффективность (меньшее количество отторжений, меньшую зависимость от ГКС), менее серьезные косметические побочные эффекты (гипертрихоз, гиперплазия десен, изменение черт лица). Это особенно актуально для подростков, которые уделяют особое внимание внешнему виду, для которых нежелательные косметические побочные эффекты могут стать препятствием для приверженности иммуносупрессантам.
Такролимус вызывает меньшую дислипидемию, хотя др. побочные эффекты (впервые возникший диабет после трансплантации, тремор, судороги, алопеция, нарушение сна) чаще встречаются у пациентов, принимающих такролимус.
Несмотря на почти полную замену циклоспорина на такролимус, в некоторых случаях циклоспорин — предпочтительный ЛП (напр., для лечения посттрансплантационного рецидива фокально-сегментарного гломерулосклероза / конверсионной терапии у пациентов с впервые возникшим диабетом после трансплантации).
К сожалению, оба ингибитора кальциневрина имеют узкий терапевтический индекс, могут вызывать острые и хронические поражения почек. Кроме того, многие пищевые продукты и ЛС взаимодействуют с метаболизмом ингибитора кальциневрина, что требует частого терапевтического контроля ЛС. Обычная начальная доза такролимуса — 0,1-0,15 мг/кг 12 р/сут в день трансплантации, достигая минимальных уровней >10 нг/мл в течение 1-го мес, затем постепенно снижается до минимальных уровней 4-8 нг/мл к 6 мес. Пациентам афроамериканского происхождения часто требуются дозы, в 2 раза превышающие дозы пациентов европеоидной расы, для достижения аналогичных уровней ЛП. Большинство долгосрочных иммуносупрессивных схем направлено на максимальное ограничение дозировки ингибитора кальциневрина, поиск схем лечения, сохраняющих ингибитор кальциневрина, что остается областью интенсивных исследований.
- Антипролиферативные лекарственные препараты. Большинство схем иммуносупрессии для детей после трансплантации почки включают антипролиферативное ЛС. Микофенолата мофетил — пролекарство морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты, ингибитор синтеза пурина de novo — является частью режима начальной поддерживающей иммуносупрессии, по крайней мере, у 2/3 педиатрических реципиентов почечного трансплантата в США. Отсутствие нефротоксичности, сердечно-сосудистого риска (АГ, дислипидемия), гепатотоксичности делают его привлекательным вариантом для иммуносупрессии. Он обладает большей эффективностью, чем азатиоприн, что позволяет использовать более низкие дозы ГКС и/или ингибиторов кальциневрина. Первичные токсические эффекты (страдают <40% пациентов) — диарея, расстройство желудка, лейкопения, анемия — носят временный характер, их можно лечить с помощью временного снижения дозировки, но постоянное снижение дозы связано с повышенным риском отторжения.
Микофенолата мофетил также связан с высоким риском врожденных дефектов, поэтому его использование у девочек-подростков требует 2-х форм контроля над рождаемостью и регулярного скрининга на беременность. Обычная доза микофенолата мофетила — 600 мг/м2 для пациентов, принимающих циклоспорин. Метаболизм микофенолата мофетила медленнее у пациентов, принимающих одновременно такролимус, что позволяет использовать более низкие дозы (450 мг/м2).
Азатиоприн, аналог 6-меркаптопурина — альтернативай микофенолату мофетилу, который также ингибирует синтез пурина de novo, способствуя остановке кл. цикла. Это был первый ЛП, одобренный для подавления иммунитета при трансплантации почек, но за последние 20 лет его использование сократилось из-за появления новых иммунодепрессантов с предполагаемой большей эффективностью. Он недорогой и, в отличие от микофенолата мофетила, его можно вводить 1 р/сут, поэтому он — альтернатива для пациентов, которым трудно принимать лекарства 2 р/сут. Подавление функции костного мозга — основная токсичность. Побочные эффекты со стороны ЖКТ встречаются реже, чем при применении микофенолата мофетила, за исключением панкреатита, о котором сообщается редко. В отличие от микофенолата мофетила, азатиоприн не связан с врожденными дефектами — важная альтернатива для беременных.
Микофеноловая кислота с энтеросолюбильным покрытием — еще одна альтернатива микофенолата мофетила, уменьшающая побочные эффекты со стороны верхних отделов ЖКТ у некоторых пациентов.
- Мишень млекопитающих ингибиторов рапамицина. Ингибиторы mTOR (сиролимус чаще, чем эверолимус) используются в основном в качестве дополнительной иммуносупрессивной терапии в сочетании с микофенолата мофетила, чтобы избежать токсичности такролимуса, или с такролимусом и микофенолата мофетилом для экономии ГКС. Однако их использование снизилось только до 5-10% у педиатрических реципиентов почечного трансплантата через 1 год после трансплантации, возможно, из-за недавних данных, свидетельствующих о высоком уровне донор-специфических АТл и опосредованного АТл-отторжением у пациентов, принимающих ингибиторы mTOR. Др. токсические эффекты, в т.ч. высокая частота афтозных язв, дислипидемия, плохое заживление ран, протеинурия, диарея, ограничивают их использование.
- Кортикостероиды. ГКС — неотъемлемая часть большинства иммуносупрессивных протоколов, несмотря на их многогранную токсичность. Согласно отчету OPTN/SRTR за 2015 г., 60% пациентов получают ГКС при выписке из больницы и через 1 г после трансплантации. Неблагоприятные эффекты ГКС особенно выражены у детей, для которых задержка роста скелета, АГ, ожирение, СД, гиперлипидемия, остеопения, асептический некроз кости (особенно головки бедренной кости) могут иметь тяжелые долгосрочные последствия. Косметические побочные эффекты (кушингоидное лицо, акне) — препятствие для их приема подростками. По этим причинам схемы на основе ГКС у детей стремятся минимизировать их воздействие, начиная с высоких доз стероидов в качестве индукционной терапии, постепенно их снижая в течение нескольких месяцев до самой низкой дозы 5-10 мг/0,1 мг/кг в сутки. Др. протоколы призывают к более быстрому уменьшению дозы ГКС от 1 нед до нескольких месяцев, прежде их полной отмены.
Несколько хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследований у детей и взрослых продемонстрировали, что полного отказа от ГКС можно безопасно достичь у пациентов с низким иммунологическим риском с помощью индукционной терапии с двойной поддерживающей иммуносупрессией такролимусом и микофенолата мофетилом. В целом, отказ от ГКС связан с более высокими показателями отторжения, но также имеет значительные преимущества для роста, АГ, дислипидемии без снижения долгосрочной выживаемости аллотрансплантата. Важно отметить, что этот подход кажется безопасным и не вызывает увеличения генерации донор-специфических АТл / гистологического повреждения. Несмотря на эти доказательства, данные OPTN предполагают, что использование ГКС во многом зависит не от характеристик пациента, а от центра, в котором проводится трансплантация.
- Другие средства. Белатацепт — гибридный белок, состоящий из Fc-фрагмента человеческого IgGl связанного с внеклеточным доменом CTLA-4 (молекула, имеющая решающее значение для костимуляции Т-кл.), который избирательно блокирует процесс активации Т-кл. Белатацепт привлекателен для поддерживающей иммуносупрессии, т.к. быстрая ежемесячная инфузия, а не ежедневное пероральное лечение, и у него нет многих нежелательных побочных эффектов, связанных с ингибиторами кальциневрина, включая, в частности, нефротоксичность. Исследования белатацепта на взрослых продемонстрировали аналогичные показатели отторжения, но значительно улучшенную функцию почек в течение 10 лет после трансплантации почки по сравнению с циклоспорином. К сожалению, существует неприемлемо высокий уровень посттрансплантационной лимфопролиферативной болезни у пациентов, с ВЭБ-инфекцией, а это большинство детей, которым была проведена трансплантация почки.
Ведутся исследования в области педиатрии, результаты которых очень ожидаемы.
е) Управление жидкостью у младенцев и маленьких детей после трансплантации почки. Поддержание адекватного кровотока в почке взрослого размера у младенца / маленького ребенка имеет решающее значение для предотвращения острого тубулярного некроза, потери трансплантата из-за тромбоза сосудов. Аортальный кровоток реципиента на ранней стадии после трансплантации почки взрослого размера более чем в 2 раза превышает предтрансплантационный аортальный кровоток. Максимальный кровоток, который м.б. получен в почке взрослого размера, трансплантированной маленькому ребенку — 65% от того, что было у донора. Состояния с низким кровотоком, напр., с гиповолемией / гипотонией, увеличивают риск острого тубулярного некроза, тромбоза трансплантата, его нефункционирования. Т.о., в послеоперационном периоде пациенты поддерживаются на больших объемах жидкости.
Пристальное внимание уделяется АД, статусу гидратации в операционной, чтобы уменьшить частоту задержки функции трансплантата. Обычно ЦБК вставляется для контроля ЦВД на протяжении всей операции. Перед снятием сосудистых зажимов необходимо достичь ЦВД 12-15 см вод.ст.; более высокое ЦВД м.б. желательным в случае, если маленький ребенок получает почку взрослого размера. Допамин можно начать вводить в операционной и продолжать в течение 24-48 ч после операции для поддержания среднего АД >60 мм рт.ст. Очень маленьким реципиентам может потребоваться переливание крови с отмытыми эритроцитами, т.к. Hb может упасть в результате секвестрации 150-250 мл крови в трансплантированной почке. Поскольку взрослая почка, пересаженная маленькому ребенку, может выделять огромное количество мочи, стратегия жидкости, которая обеспечивает постоянную скорость незаметных потерь (D10W со скоростью 400 мл/ м2/сут) и восполнение мочи, помогает обеспечить адекватную гидратацию взрослой почки.
Некоторые центры трансплантологии продолжают проводить младенцам агрессивную инфузионную терапию с помощью кормления через назогастральный зонд / гастростомический зонд из расчета не <2500 мл/м2 в сутки в течение 6 мес после трансплантации, если ребенок не может принять внутрь достаточный объем жидкости.
ж) Отторжение трансплантата почки. Сверхострое отторжение, вызванное предварительно сформированными АТл против донорских HLA, AB0 / др. АГн, происходящее сразу после реперфузии аллотрансплантата. Практика проспективного перекрестного сопоставления с использованием комплемент-зависимой цитотоксичности практически устранила сверхострое отторжение.
Острое кл. отторжение необходимо выявлять и лечить незамедлительно, хотя это может быть непросто для очень юного реципиента трансплантата. Поскольку большинство маленьких детей получают почки взрослого размера с большим почечным резервом по сравнению с их МТ, может наблюдаться значительная дисфункция аллотрансплантата с небольшим повышением креатинина сы-воротки/без него. Следовательно, даже незаметные признаки, такие как АГ с субфебрильной ТТ/протеинурия, могут указывать на острое отторжение и должны быть исследованы. Поздняя диагностика и лечение отторжения связаны с более высокой частотой стойких отторжений и потери трансплантата. В большинстве случаев острое кл. отторжение можно лечить, если оно обнаружено на ранней стадии, с помощью короткого курса (3-5 дней) высоких доз в/в-ГКС (10-30 мг/кг) с последующим снижением дозы пероральных ГКС в течение следующих нескольких недель / усилением поддерживающей иммуносупрессии / улучшением адгезии, в зависимости от того, что наиболее подходит.
Стероидно-резистентное / тяжелое отторжение можно лечить иммуноглобулином антитимоцитарным («Тимоглобулином») (1,5 мг/кг в сутки) 7-14 дней, высокими дозами такролимуса (минимальные уровни >20 нг/дл 1-2 нед) / местным облучением аллотрансплантата.
После лечения отторжения важно рассмотреть вопрос о профилактике в течение 3-12 мес с помощью [сульфаметоксазола + триметоприма] для предотвращения пневмоцистной пневмониий, валганцикловира для предотвращения реактивации ЦМВ / герпеса, нистатина для предотвращения кандидоза полости рта.
Опосредованное АТл отторжение, состоящее из специфичных к донору HLA-АТл, стало все более признанной важной причиной снижения функции почек, потери аллотрансплантата. Оно может проявляться остро в течение нескольких недель после трансплантации у высокочувствительных пациентов / может развиваться хронически из-за недостаточной иммуносупрессии / плохого соблюдения режима лечения. В отличие от острого кл. отторжения, отторжение, опосредованное АТл, лечить гораздо труднее, и оно может потребовать плазмафереза, в/в-иммуноглобулина, инфузий АТл к CD20 и/или ингибиторов протеасом. Исследования показали, что лечение, скорее всего, будет успешным, если будет начато в течение нескольких месяцев после выявления новых специфичных для донора АТл.
Хроническое отторжение — основная причина потери трансплантата и в первую очередь возникает в результате иммунных и неиммунных поражений (АГ, диабет). У детей часто наблюдается постепенное снижение функции почек, фиксированная протеинурия, гипертония. Несмотря на первоначальное воодушевление по поводу потенциала микофенолата мофетила и сиролимуса в смягчении хронического повреждения трансплантата, это не привело к очевидным клиническим преимуществам. Хроническое АТл-опосредованное отторжение также, как и не-HLA-АТл в настоящее время активно исследуются.
1. Биопсия почки. Биопсия почки — «золотой стандарт» диагностики острого кл. отторжения / АТл-опосредованного отторжения. Несмотря на попытки разработать панели неинвазивных биомаркеров, ни одна из них не оказалась достаточно чувствительной, чтобы исключить отторжение. Многие центры выполняют протокольную биопсию в определенные моменты времени после трансплантации для выявления субклинического отторжения; оно было зарегистрировано в <10% биопсий.
з) Выживание трансплантата почек. Показатели выживаемости аллотрансплантатов почки живого донора выше, чем у аллотрансплантатов почки умершего донора. Почки живого донора, как правило, имеют меньше несовпадений HLA, меньшее время холодной ишемии и требуют меньшей иммуносупрессии, чем почки умершего донора. Кроме того, дети должны ждать в среднем 8-9 мес в списке ожидания умершего донора, прежде чем получить орган.
Годовой отчет OPTN/SRTR за 2015 г. показал, что 5-летняя выживаемость аллотрансплантата с оценкой смерти улучшилась с 65% для трансплантатов от умершего донора, выполненных в начале 1990-х гг., до >80% для трансплантатов, выполненных в 2011 г., тогда как скорректированная с учетом смертности 5-летняя выживаемость аллотрансплантата для трансплантаций от живого донора улучшилась с ~73% до 90% за тот же период времени. По этим причинам и потому, что это увеличивает пул доноров, живое донорство следует пропагандировать при каждой возможности.
У детей <10 лет лучшие показатели долгосрочной выживаемости трансплантатов и пациентов среди всех возрастных групп, а у подростков и молодых людей — худшие. Среди пациентов, у которых функционирование трансплантата не менее 1 года, частота отторжения трансплантата стабильна и составляет 1,4:100 человеко-лет до 10 лет, когда показатели возрастают, достигая максимума 6,3:100 человеко-лет в возрасте 19 лет, независимо от возраста при трансплантации. Такие неблагоприятные исходы у подростков и молодых людей, вероятно, объясняются множеством факторов, включая изменение физиологии пациента, переход от педиатрической помощи к уходу во взрослую медицину, а также большее количество препятствий для приема иммунодепрессантов. Согласно годовому отчету NAPRTCS за 2014 г., помимо возраста, факторы риска отторжения трансплантата включают в себя афроамериканскую расу, предыдущую историю трансплантации, женский пол, диализ до трансплантации.
Три наиболее распространенных причины отторжения трансплантата — хроническое отторжение (35,8%), острое отторжение (13%), тромбоз сосудов (9,6%).
У 7% пациентов произошло отторжение трансплантата в результате рецидива первичного заболевания.
и) Осложнения иммуносупрессии. С середины 1990-х гг. частота острого отторжения снизилась, но частота инфицирования после трансплантации увеличилась.
Пневмония и ИМП — наиболее частые бактериальные инфекции после трансплантации. ИМП могут быстро прогрессировать до уросепсиса, их можно спутать с эпизодами острого отторжения. [Сульфаметоксазол + триметоприм] используется для АБ-профилактики ИМП, для профилактики пневмоцистной пневмонии в течение 3-6 мес после трансплантации.
Герпесвирусы (ЦМВ, герпесвирус, вирус ветряной оспы, ВЭБ) — особая проблема, т.к. они часто встречаются в детстве. Многие маленькие дети еще не подвергались воздействию этих вирусов, и т.к. у них отсутствует защитный иммунитет, их предрасположенность к серьезной первичной инфекции высока. Частота серопозитивной реакции на ЦМВ — у детей старше 5 лет 30% и возрастает до 60% у подростков. Т.о., маленький ребенок подвергается большему потенциальному риску серьезной инфекции при трансплантации ЦМВ-положительной донорской почки. Около половины детей — серонегативные по ВЭБ; большинство из которых могут заразиться вскоре после пересадки. Большинство инфекций ВЭБ клинически бессимптомны, но подвергают реципиентов трансплантата риску посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания при наличии иммуносупрессии.
Заболеваемость этими инфекциями выше у детей, получающих индукционную терапию АТл и после лечения острого отторжения. Противовирусная профилактика ганцикловиром / валганцикловиром в течение 3-12 мес после трансплантации, особенно в группах повышенного риска (отрицательный реципиент, положительный результат донора), оказалась эффективной в снижении частоты клинических проявлений ЦМВ-болезни. Последовательный надзор за этими вирусами с помощью количественной ПЦР на вирусную нагрузку в периферической крови позволил грамотно минимизировать иммуносупрессию, что привело к снижению вирусной нагрузки. Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание важно контролировать с помощью обычных обследований на лимфаденопатию, гепатоспленомегалию, скрининга на ВЭБ.
Полиомавирусная (Polyomavirus hominis, вирус BKV или ВК) нефропатия — важная причина дисфункции аллотрансплантата. У 30% детей имеется ВК-вирурия, хотя дисфункция аллотрансплантата встречается только у небольшой группы пациентов (5%). Ранние протоколы, посвященные скринингу ВК-вируса в моче, оказались неэффективными для выявления пациентов, с предполагаемой ВК-нефропатией. Мониторинг ВК в плазме стал стандартом лечения. В конечном счете, для точного диагноза ВК-нефропатии требуется биопсия почек с идентификацией ВК-вируса посредством окрашивания иммунопероксидазой. Снижение иммуносупрессии при повышении уровня ПЦР ВК в плазме — основная линия терапии. Цидофовир, лефлуномид, в/в иммуноглобулин использовались в качестве дополнительных методов лечения.
Кандидоз полости рта — еще одна важная инфекция после трансплантации почки, которую можно предотвратить с помощью перорального нистатина 4 р/сут или флуконазола 1 р/сут в течение первых 3-х мес.
АГ, дислипидемия, ожирение, посттрансплантационный СД — др. осложнения иммуносупрессии и трансплантации почки, которые не распознаются и не лечатся. ССЗ — основная причина преждевременной смерти молодых людей, перенесших трансплантацию почки в детстве, а неконтролируемое АД приводит к преждевременной недостаточности аллотрансплантата. АГ страдают <80% детей, до 60% которой, не контролируется, несмотря на многочисленные доступные методы лечения. Согласно последним рекомендациям, АД должно быть ниже 90-го процентиля для возраста, пола и роста и ниже 130/80 мм рт. иАПФ — ЛП первой линии у пациентов с протеинурией. При необходимости для достижения контроля АД — можно использовать блокаторы кальциевых каналов / иАПФ с др. ЛП.
Хотя после трансплантации рост увеличивается, постоянное употребление ГКС не позволяет ребенку достичь полноценного роста. Использование рекомбинантного гормона роста человека у детей — реципиентов почечного трансплантата значительно улучшает скорость роста и показатель стандартного отклонения (SD). Протоколы минимизации ГКС и их отмены продемонстрировали преимущества для роста, а данные по их ограничению к применению у детей показывают значительную «догонку» роста через 5 лет после трансплантации. Т.о., вполне вероятно, что с хорошо функционирующими почками и отсутствием приема поддерживающих ГКС, дети могут полностью реализовать свой потенциал роста.
ЗНО — важная проблема после трансплантации почки у детей. Пожизненная иммуносупрессия увеличивает риск развития рака у реципиентов солидных органов по крайней мере в 2 раза по сравнению с населением в целом. Наиболее частым видом рака, развивающимся в течение 10 лет после трансплантации почки у детей — посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание. Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание встречается у 1-5% детей-реципиентов трансплантата почки и с наибольшей частотой встречающееся в детском возрасте. В долгосрочной перспективе наиболее распространенные ЗНО — рак кожи (базальноклеточная карцинома, плоскокл. карцинома кожи) с частотой 15% к 15 годам после трансплантации, возрастающее с возрастом.
Карциномы, отличные от карцином кожи, также возникают с гораздо большей частотой, чем у всего населения. Прогноз для большинства этих ЗНО благоприятный, если они диагностируются на ранней стадии и надлежащим образом лечатся. Любой реципиент трансплантата почки должен регулярно проверяться на наличие признаков ЗНО, принимая профилактические меры: использование соответствующих солнцезащитных средств.
Выработка правильного поведения при приеме иммуносупрессивных ЛП — одна из наиболее важных проблем, с которыми сталкиваются дети и подростки после трансплантации почки. До 43% подростков демонстрируют некоторое снижение приверженности своему иммуносупрессивному режиму, что, как считается, способствует снижению выживаемости аллотрансплантата по сравнению с др. возрастными группами. Исследования показывают, что нормальное развитие ребенка, которое включает в себя большую независимость, желание больше времени проводить вне дома, чувствовать себя непобедимым и быть уязвимым к побочным эффектам косметических ЛС, увеличивает препятствия для приема иммуносупрессивных ЛП.
Список литературы о др. хронических состояниях предполагает, что системные подходы, при которых врачи сотрудничают с пациентами для выявления и устранения препятствий для соблюдения режима лечения, с наибольшей вероятностью улучшат приверженность в долгосрочной перспективе.
к) Долгосрочный результат трансплантации почки. Благодаря достижениям в области ухода за трансплантатами, методов лечения, при пристальном внимании к психосоциальной, образовательной, профессиональной и возрастной реабилитации пациентов-детей, социальное и эмоциональное функционирование ребенка, его семьи возвращается на тот же уровень, что и до болезни в течение 1 года успешной трансплантации. Трансплантация почки приводит к улучшению линейного роста у детей. Школьные функциональные тесты улучшаются после трансплантации почки. Большинство пациентов могут вернуться в школу, общество после короткого периода восстановления в течение 6-12 нед после операции.
Трехлетнее наблюдение показывает, что 90% детей учатся в соответствующей школе / трудоустраиваются. Опросы 10-летних детей, перенесших трансплантацию почки, показывают, что большинство пациентов считают свое здоровье хорошим, они участвуют в соответствующей социальной, образовательной и сексуальной деятельности, при этом качество жизни остается на уровне от очень хорошего до отличного.
Видео №1: операция забора почки у донора для пересадки почки
Видео №2: трансплантация почки - операция на реципиенте
