Печень является основным местом метаболизма ЛС и особенно подвержена структурным и функциональным повреждениям после приема внутрь, парентерального введения или вдыхания хим. агентов, ЛП, производных растений (домашних ЛС), растительных или пищевых добавок или токсинов окружающей среды.
У каждого ребенка с дисфункцией печени следует изучить возможность употребления ЛС или воздействия токсинов дома или на рабочем месте родителей. Клинический спектр заболеваний может варьировать от бессимптомных биохимических нарушений функции печени до острой печеночной недостаточности. Повреждение печени м.б. единственным клиническим признаком неблагоприятной лекарственной реакции или может сопровождаться системными проявлениями и повреждением др. органов.
У госпитализированных пациентов клинические и лабораторные данные м.б. спутаны с основным заболеванием. После парацетамола («Ацетаминофена») антимикробные ЛП, БАД, ЛС для лечения ЦНС являются наиболее часто встречающимися классами ЛС, вызывающих повреждение печени у детей.
Повышено внимание к скрытым воздействиям гепатотоксинов окружающей среды. Большинство токсинов окружающей среды, включая пластификаторы, бифенил А и фталаты, являются лигандами ядерных рецепторов, которые активируют промоторы транскрипции многих генов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков и липидов, и могут способствовать развитию ожирения и НАЖБП.
Некоторые растительные добавки для похудения и бодибилдинга были связаны с повреждением печени или даже печеночной недостаточностью (табл. 1), обусловленной присущей им токсичностью или из-за загрязнения грибковыми токсинами, пестицидами или тяжелыми металлами.
P.S. * Синдром синусоидальной обструкции (SOS), ранее известный как печеночная веноокклюзионная болезнь (HVOD), представляет собой застойную гепатопатию с острой тяжелой формой и хронической более легкой формой, которая может проявляться как непропорциональная тромбоцитопения.
Метаболизм ЛС и токсинов в печени опосредуется последовательностью ферментативных реакций, которые в значительной степени превращают гидрофобные молекулы в менее токсичные гидрофильные соединения, которые легко выводятся с мочой или желчью. Относительный размер печени, кровоток в печени и степень связывания с белками также влияют на метаболизм ЛС. Фаза 1-го процесса включает ферментативную активацию субстрата до реакционноспособных промежуточных продуктов, содержащих карбоксильную, фенольную, эпоксидную или гидроксильную группу.
В этом процессе участвуют монооксигеназа смешанной функции, редуктаза цитохрома С, разл. гидролазы и система цитохрома Р450 (CYP). Неспецифическая индукция этих ферментативных путей, которая может происходить во время интеркуррентной вирусной инфекции, при голодании и при приеме некоторых ЛП, таких как противосудорожные ЛС, может изменять метаболизм ЛС и повышать потенциал гепатотоксичности. Один агент может метаболизироваться в результате более чем одной биохимической реакции.
Реакционноспособные промежуточные продукты, которые потенциально вредны для кл., ферментативно конъюгируются в реакциях фазы 2 с глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетатом, глицином или глутатионом. Некоторые ЛС м.б. непосредственно метаболизированы в результате этих конъюгирующих реакций без предварительной активации фазы 1. Фаза 3 — это энергозависимое выведение метаболитов ЛС и их конъюгатов с помощью множества мембранных транспортеров в печени и почках, таких как белок множественной лекарственной устойчивости-1.
Пути биотрансформации экспрессируются на ранних стадиях развития плода и новорожденного, но многие ферменты 1-й и 2-й фазы являются незрелыми, особенно в 1-й год жизни. CYP3A4 является основным печеночным ферментом CYP, экспрессируемым постнатально, и метаболизирует >75 широко используемых терапевтических ЛП и некоторые поллютанты окружающей среды и прокарциногены. Активность CYP3A4 в печени слабо выражена у плода, но увеличивается после рождения и достигает 30% от значений взрослых к 1 мес и 50% от значений взрослых в возрасте 6-12 мес.
CYP3A4 м.б. индуцирован рядом ЛП, включая фенитоин, фенобарбитал и рифампицин. Усиленное производство токсичных метаболитов может подавить способность реакций фазы 2. И, наоборот, многочисленные ингибиторы CYP3A4 из нескольких разл. классов ЛС, таких как эритромицин и циметидин, могут приводить к токсическому накоплению субстратов CYP3A4. Напротив, хотя CYP2D6 также регулируется развитием (созревание к 10 годам), его активность в большей степени зависит от генетического полиморфизма, чем от чувствительности к индукторам и ингибиторам, поскольку >70 аллельных вариантов CYP2D6 значительно влияют на метаболизм многих ЛС.
Глюкуронозилтрансфераза 1А6 уридиндифосфата, фермент 2-й фазы, который глюкуронидирует парацетамол («Ацетаминофен»), также отсутствует у плода человека, незначительно повышается у новорожденных, но не достигает уровня взрослых до 10 лет. Механизмы поглощения и выведения органических ионов также м.б. недостаточными в раннем возрасте. Нарушение метаболизма ЛС в результате реакций фазы 1 и фазы 2, присутствующие в первые месяцы жизни, сменяет период усиленного метаболизма многих ЛС у детей в возрасте до 10 лет по сравнению со взрослыми.
Генетический полиморфизм в генах, кодирующих ферменты и транспортеры, опосредующие реакции 1, 2 и 3-й фаз, также м.б. связаны с нарушением метаболизма ЛС и повышенным риском гепатотоксичности. Некоторые случаи идиосинкразической гепатотоксичности могут возникать в результате аберраций (полиморфизма) при метаболизме ЛС в фазе 1, в результате чего образуются промежуточные продукты необычного гепатотоксического потенциала в сочетании со связанной приобретенной или относительной неэффективностью конъюгирующих реакций фазы 2.
Исследования в масштабах всего генома выявили в некоторых случаях повреждения печени, вызванного ЛП и токсинами ассоциации с HLA. Дети м.б. менее восприимчивы к гепатотоксическим реакциям, чем взрослые; повреждение печени после применения анестетика галотана редко встречается у детей, а токсичность парацетамола («Ацетаминофена») реже встречается у младенцев, чем у подростков, в то время как большинство случаев смертельной гепатотоксичности, связанной с использованием вальпроевой кислоты («Вальпроата натрия»), было зарегистрировано у детей.
Чрезмерное или длительное терапевтическое применение парацетамола («Ацетаминофена») в сочетании с уменьшением потребления калорий или белка может вызвать гепатотоксичность у детей. В этих условиях метаболизм парацетамола («Ацетаминофена») м.б. нарушен из-за снижения синтеза сульфатированных и глюкуронированных метаболитов и уменьшения запасов глутатиона.
Незрелость путей метаболизма ЛП в печени может предотвратить деградацию токсичного агента; при др. обстоятельствах та же незрелость может ограничить образование токсичных метаболитов. Тяжелая гепатотоксичность вальпроевой кислоты («Вальпроата натрия») часто связана с основным наследственным нарушением митохондрий (синдром Альперса).
Химическая гепатотоксичность м.б. предсказуемой (ожидаемой) или индивидуальной (идиосинкразической). Предсказуемая гепатотоксичность подразумевает высокую частоту поражения печени у лиц, подвергшихся воздействию, в зависимости от дозы. Понятно, что только несколько ЛП, используемых в клинической практике, попадают в эту категорию. Эти агенты могут повредить гепатоцит непосредственно путем изменения липидов мембран (перекисное окисление) или денатурации белков; такие агенты включают четыреххлористый углерод и трихлорэтилен.
Косвенное повреждение может произойти в результате нарушения метаболических путей, необходимых для целостности кл., или в результате искажения кл. компонентов путем ковалентного связывания реактивного метаболита; примеры включают повреждение печени, вызванное парацетамолом («Ацетаминофеном») или антиметаболитами, такими как метотрексат и 6-меркаптопурин.
Идиосинкразическая гепатотоксичность является причиной большинства побочных реакций. В отличие от ранее существовавшей догмы о том, что индивидуальные реакции не зависят от дозы, появилась новая информация о том, что более высокие дозы ЛС, метаболизируемых в печени, представляют больший риск гепатотоксичности. Специфические лекарственные реакции у некоторых пациентов могут отражать аберрантные пути метаболизма ЛС, возможно, связанные с генетическими полиморфизмами, с образованием токсичных промежуточных продуктов [изониазид и вальпроевая кислота («Вальпроат натрия») могут вызывать повреждение печени через этот механизм].
Продолжительность приема ЛП до повреждения печени варьирует (от недели до >1 года), и реакция на повторное воздействие м.б. отсроченной.
Идиосинкразическая реакция также м.б. иммунологически опосредована в результате предшествующей сенсибилизации (гиперчувствительность); внепеченочные проявления гиперчувствительности могут включать лихорадку, сыпь, артралгию и эозинофилию. Продолжительность от воздействия до реакции обычно составляет 1-4 нед, с быстрым повторением повреждения при повторном воздействии. Исследования показывают, что оксиды аренов, образующиеся в результате окислительного метаболизма (CYP) ароматических противосудорожных ЛС (фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина), могут инициировать патогенез некоторых реакций гиперчувствительности.
Оксиды аренов, образующиеся in vivo, могут связываться с кл. макромолекулами, тем самым нарушая функцию кл. и, возможно, инициируя иммунологические механизмы повреждения печени.
Хотя образованию химически активных метаболитов уделяется большое внимание в патогенезе гепатоксичности, в настоящее время появляется все больше доказательств многофакторной природы этого процесса, в частности роли, которую играет иммунная система хозяина. Активация непаренхиматозных кл. Купфера печени и инфильтрация нейтрофилами способствует сохранению токсического повреждения многих ЛС путем высвобождения активных форм кислорода и азота, а также цитокинов. Звездчатые кл. также м.б. активированы, что потенциально может привести к фиброзу печени и циррозу.
Патологический спектр лекарственно-индуцированных заболеваний печени чрезвычайно широк, редко специфичен и может имитировать др. заболевания печени (табл. 2). Предсказуемые гепатотоксины, такие как парацетамол («Ацетаминофен»), вызывают центролобулярный некроз гепатоцитов. Стеатоз является важной особенностью токсичности тетрациклина (микровезикулярный) и этанола (макровезикулярный). Может наблюдаться холестатический гепатит с повреждением, вызванный эстолатом эритромицина и хлорпромазином. Холестаз без воспаления м.б. результатом токсического действия эстрогенов и анаболических стероидов.
Использование КОК и андрогенов также было связано с доброкачественными и злокачественными опухолями печени. Некоторые специфические лекарственные реакции могут вызывать смешанные формы повреждения с диффузным холестазом и некрозом кл. Хронический гепатит был связан с применением метилдопы и нитрофурантоина.
Клинические проявления м.б. умеренными и неспецифическими, такими как лихорадка и недомогание. Лихорадка, сыпь и артралгия м.б. заметны в случаях повышенной чувствительности. У заболевших госпитализированных пациентов признаки и симптомы токсичности печеночных ЛС м.б. трудно отделимы от основного заболевания. ДД должен включать острый и хронический вирусный гепатит, заболевания ЖВП, септицемию, ишемическое и гипоксическое повреждение печени, злокачественную инфильтрацию и наследственное метаболическое заболевание печени.
Лабораторные признаки лекарственно-индуцированных и токсических заболеваний печени чрезвычайно вариабельны. Повреждение гепатоцитов может привести к повышению активности сывороточных трансаминаз и уровня сывороточного билирубина, а также к нарушению синтетической функции, о чем свидетельствует снижение сывороточных факторов свертывания крови и альбумина. Гипераммониемия может возникать при печеночной недостаточности или при селективном ингибировании цикла мочевины [вальпроевая кислота («Вальпроат натрия»)].
Токсикологический скрининг образцов крови и мочи может помочь в выявлении воздействия наркотиков или токсинов. Чрескожная биопсия печени может потребоваться для того, чтобы дифференцировать лекарственное повреждение от осложнений основного заболевания или от интеркуррентной инфекции. Синдром «исчезающих желчных протоков» можно наблюдать у небольшой части пациентов с идиосинкразическими ЛП.
Небольшое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (обычно <2-3 норм) может наблюдаться во время терапии ЛС, особенно противосудорожными ЛП, способными индуцировать микросомальные пути метаболизма ЛС. Биопсия печени выявляет пролиферацию гладкого эндоплазматического ретикулума, но без значительного повреждения печени. Нарушения печеночных тестов часто устраняются при продолжении медикаментозной терапии.
а) Лечение. Лечение лекарственно-индуцированных и токсических поражений печени в основном носит поддерживающий характер. Следует избегать контакта с вызвавшим повреждение агентом. Кортикостероиды могут играть определенную роль в иммуноопосредованном заболевании.
Лечение ацетилцистеином («N-ацетилцистеином»), при котором стимулируется синтез глутатиона, эффективно в предотвращении или ослаблении гепатотоксичности при введении внутрь в течение 16 ч после острой передозировки парацетамолом («Ацетаминофеном») и, по-видимому, улучшает выживаемость у пациентов с тяжелым повреждением печени даже до 36 ч после приема парацетамола («Ацетаминофена») внутрь.
В/в введение L-карнитина м.б. полезным при лечении гепатотоксичности, вызванной вальпроевой кислотой. Ортотопическая трансплантация печени может потребоваться для лечения лекарственной или токсически индуцированной печеночной недостаточности.
б) Прогноз. Прогноз лекарственного поражения печени зависит от его типа и тяжести. Повреждение обычно полностью обратимо, когда гепатотоксический фактор устранен. Однако смертность от субмассивного некроза печени с фульминантной печеночной недостаточностью может превышать 50%. Гипербилирубинемия, коагулопатия и повышенный уровень креатинина в сыворотке крови связаны с повышенным риском смерти или необходимостью трансплантации печени.
При продолжительном применении некоторых ЛС, таких как метотрексат, эффекты гепатоксичности могут незаметно перейти в цирроз печени, даже при нормальных или почти нормальных тестах печени. Неоплазия может развиваться после длительной терапии андрогенами. Повторный прием ЛП, подозреваемого в качестве агента предыдущего повреждения печени, редко оправдан и может привести к фатальному некрозу печени.
в) Профилактика. Профилактика лекарственно-индуцированного повреждения печени остается сложной задачей. Мониторинг биохимических тестов печени м.б. полезен в некоторых случаях, но его может оказаться трудно поддерживать для ЛС, используемых в течение многих лет. Такое тестирование м.б. особенно важно у пациентов с уже существующим заболеванием печени.
Для ЛП с гепатотоксическим потенциалом, даже если они нечасто используются у детей, напр. при применении изониазида, пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить прием ЛП с появлением тошноты, рвоты, болей в животе и усталости до тех пор, пока не будет исключено повреждение печени. Очевидные симптомы заболевания печени, такие как желтуха и потемнение мочи, могут отставать от тяжелого повреждения гепатоцеллюлярной системы.
Мониторинг токсичных метаболитов и генотипирование м.б. эффективными в предотвращении тяжелой токсичности при использовании азатиоприна. Достижения в фармакогеномике, такие как использование генных чипов для выявления вариантов некоторых ферментов CYP, обещают индивидуальный подход с целью предотвращения гепатотоксичности.
