Острая печеночная недостаточность — клинический синдром, развивающийся из-за массивного некроза гепатоцитов или тяжелого нарушения их функции. Синдром сопровождается тяжелыми нарушениями синтетической, экскреторной и дезинтоксикационной функций печени. Печеночная энцефалопатия — важнейший ДК этого синдрома у взрослых людей. Такое узкое определение не всегда применимо в педиатрии, поскольку у младенцев и детей сложно выявить печеночную энцефалопатию на ранней стадии. У некоторых детей с острой печеночной недостаточностью энцефалопатия может не развиться вовсе.
У детей в определение печеночной недостаточности входит: наличие биохимических признаков острого повреждения печени (<8 нед), отсутствие признаков хронического заболевания печени, а также печеночная коагулопатия. Она определяется как удлинение ПТВ >15 с или МНО >1,5 без коррекции витамином К и при наличии клиники печеночной энцефалопатии, либо ПТВ >20 с или МНО >2, вне зависимости от наличия клиники печеночной энцефалопатии.
Развитие печеночной недостаточности в перинатальном периоде м.б. вызвано пренатальным повреждением печени или даже циррозом. Примеры таких повреждений: гестационная аллоиммунная болезнь печени, тирозинемия, семейный ГЛГ, а также некоторые врожденные вирусные инфекции (ВПГ). Признаки заболевания печени заметны уже в момент рождения или проявляются спустя несколько дней после относительно хорошего самочувствия.
Фульминантное течение болезни Вильсона и фульминантный аутоиммунный гепатит встречаются у детей старшего возраста без предшествовавших симптомов заболевания печени. Др. формы острой или хронической печеночной недостаточности могут возникать, когда у пациента с основным заболеванием печени, напр. билиарной атрезией, развивается декомпенсация функции печени из-за ее повреждения, напр., вирусами или ЛП.
В некоторых случаях, особенно при идиопатической форме острой печеночной недостаточности, энцефалопатия развивается позже, спустя 8-28 нед после появления желтухи.
а) Этиология:
1. Инфекции. Острая печеночная недостаточность м.б. осложнением вирусного гепатита (А, В, D, редко Е), инфекций, вызванных ВЭБ, ВПГ, аденовирусом, энтеровирусом, вирусом гриппа А, ЦМВ, парвовирусом В19, ВПГ-6, вирусом ветряной оспы, пареховирусом и вирусами др. респираторных заболеваний. Высокая частота фульминантной печеночной недостаточности наблюдается среди молодых людей, имеющих сочетание инфекций, вызванных вирусом гепатита В (HBV) и гепатита D. Мутации в области прекор или промотора ДНК HBV ассоциируются с фульминантным и тяжелым течением гепатита. Также HBV — причина некоторых случаев фульминантной печеночной недостаточности, развивающейся при отсутствии серологических маркеров HBV-инфекции.
При этом в печени обнаруживается ДНК HBV. Вирус гепатита Е редко бывает причиной фульминантной печеночной недостаточности в США. Но такие случаи встречаются у беременных женщин и сопровождаются высокими (до 25%) показателями смертности. В группу риска также входят пациенты с хроническим гепатитом С, при условии суперинфекции вирусом гепатита А.
2. Аутоиммунный гепатит. Аутоиммунный гепатит — причина ~5% случаев острой печеночной недостаточности. У пациентов удается обнаружить аутоиммунные маркеры (напр., антинуклеарные АТл, АТл к гладкой мускулатуре, АТл к микросомальной фракции печени и почек или к растворимому АГн печени) и в некоторых случаях повышенные уровни IgG в сыворотке крови. При биопсии по результатам гистологического исследования в ткани печени выявляются мелкоочаговые некрозы, соответствующие термину «пограничный гепатит», и инфильтраты из плазматических клеток.
3. Метаболические заболевания. К метаболическим нарушениям, ассоциирующимся с печеночной недостаточностью, относятся: болезнь Вильсона, острая жировая дистрофия печени при беременности, галактоземия, наследственная тирозинемия, наследственная непереносимость фруктозы, дефекты β-окисления жирных кислот, нарушения митохондриального транспорта электронов, в частности расстройства истощения митохондриальной ДНК. Для пациентов с болезнью Вильсона и острой печеночной недостаточностью характерен высокий уровень билирубина, низкие уровни ЩФ и мочевой кислоты, более высокие уровни ACT по сравнению с АЛТ, а также гемолитическая анемия с «-» пробой Кумбса.
4. Новообразования. Острая печеночная недостаточность может возникать при ЗНО, включая лейкоз, лимфому и семейный ГЛГ. Острая печеночная недостаточность — частое осложнение ГЛГ, ее развитие обусловливается несколькими генетическими дефектами, инфекциями (чаще всего ВПГ), а также множеством др. состояний, включая трансплантацию органов и ЗНО. Для наследственных и приобретенных форм ГЛГ характерно нарушение функции NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, сопровождающееся неконтролируемым гемофагоцитозом и гиперпродукцией цитокинов. У пациентов с ГЛГ наблюдается лихорадка, спленомегалия, цитопения, высокое содержание триглицеридов, очень высокий уровень ферритина, низкая активность NK-клеток, высокие уровни растворимых CD25.
По результатам биопсии костного мозга или печени у них может обнаруживаться гемофагоцитоз.
5. Гестационная аллоиммунная болезнь печени. Гестационная аллоиммунная болезнь печени — самая частая причина развития острой печеночной недостаточности среди новорожденных. В ходе этого аллоиммунного процесса материнские IgG связываются с АГн печени плода, активируя терминальный каскад комплемента, что и приводит к повреждению и гибели гепатоцитов. Для младенцев с гестационной аллоиммунной болезнью печени характерны сниженные или нормальные уровни аминотрансфераз, не соответствующие степени печеночной недостаточности. У этих пациентов может наблюдаться выраженная гипогликемия, желтуха, коагулопатия и гипоальбуминемия. Зачастую повышаются сывороточные уровни АФП и ферритина.
6. Повреждение печени, обусловленное воздействием лекарственных препаратов. Многие гепатотоксичные ЛП и хим. в-ва могут стать причиной лекарственного повреждения печени и развития острой печеночной недостаточности. Повреждение печени может развиться после воздействия четыреххлористого углерода, грибов Amanita phalloides или вследствие передозировки парацетамолом («Ацетаминофеном»), Парацетамол («Ацетаминофен») — самая частая причина развития острой печеночной недостаточности среди детей и подростков в США и Англии. Помимо преднамеренного проглатывания больших доз ЛП, возможна и неверная терапевтическая тактика в отношении больного ребенка, подразумевающая длительное применение доз парацетамола, превышающих рекомендованные по весу.
У таких пациентов вследствие продолжительного заболевания и плохого питания в этот период может наблюдаться истощение запасов глутатиона. Идиосинкразические поражения могут развиваться на фоне приема галотана, изониазида, экстази или вальпроевой кислоты («Вальпроата натрия»). К дополнительным причинам развития печеночной недостаточности относится прием растительных препаратов и пищевых добавок для похудения.
7. Сосудистые причины. Причиной печеночной недостаточности может стать ишемия и гипоксия вследствие окклюзии печеночных сосудов, тяжелой СН, ВПС или шока.
8. Идиопатическая острая печеночная недостаточность. На долю идиопатической острой печеночной недостаточности приходится 40-50% всех случаев острой печеночной недостаточности у детей. Заболевание имеет спорадический характер, развивается в отсутствие факторов риска, характерных для распространенных причин вирусного гепатита. Этиология в этих случаях неоднородна, и включает неидентифицированные вирусы или их разновидности, чрезмерную активацию иммунной системы, недиагностированные генетические или метаболические нарушения. Все чаще среди детей встречаются неясные случаи острого гепатита или острой печеночной недостаточности, сопровождающиеся признаками активации иммунной системы. Эти признаки включают заметное повышение уровней растворимого рецептора интерлейкина 2 (sIL-2R), которое не укладывается в ДК ГЛГ.
Сообщалось о случаях рецидивирующей острой печеночной недостаточности с началом в младенческом возрасте. Эта патология развивается вследствие мутаций амплифицированного гена нейробластомы (NBAS). Эпизоды провоцируются лихорадкой и характеризуются приступами рвоты и вялостью. При этом отмечается значительное повышение уровней аминотрансфераз и коагулопатия. При биопсии печени обнаруживается выраженный микровезикулярный стеатоз. При условии адекватного контроля лихорадки и поддержания энергетического баланса с помощью в/в-инфузий декстрозы («Глюкозы») в большинстве случаев удается добиться выздоровления пациента и нормализации печеночной функции. Функция белка NBAS неизвестна. Вероятно, он участвует в процессах ретроградного транспорта между эндоплазматическим ретикулумом и аппаратом Гольджи.
б) Патология. При проведении биопсии печени выявляется очаговый или массивный сливной некроз гепатоцитов. Мультилобулярный или мостовидный некроз м.б. вызван разрушением ретикулярной ткани печени. Могут наблюдаться лишь незначительные признаки регенерации гепатоцитов, либо их может не быть совсем. При определенных повреждениях может наблюдаться зональный картина некроза. Гепатотоксическое влияние парацетамола («Ацетаминофена») или явления шока ассоциируются с центрилобулярным повреждением. В некоторых случаях главной гистологической находкой оказывается не некроз, а признаки тяжелого нарушения функции гепатоцитов (микровезикулярная жировая инфильтрация гепатоцитов наблюдается при синдроме Рейе, дефектах β-окисления, а также как следствие токсического влияния тетрациклина).
в) Патогенез. Механизмы развития острой печеночной недостаточности изучены недостаточно. Неизвестно, почему печеночная недостаточность развивается всего лишь у 1-2% пациентов с вирусными гепатитами. Массивное разрушение гепатоцитов м.б. следствием прямого цитотоксического влияния вирусов и иммунного ответа макроорганизма на вирусные АГн. У 1/3-1/2 пациентов с HBV-индуцированной печеночной недостаточностью спустя всего несколько дней после появления клиники уже не удается обнаружить HBsAg в сыворотке крови. В сыворотке этих пациентов зачастую отсутствуют АГн HBV или ДНК HBV. Это может свидетельствовать о гипериммунном ответе на вирус, который и составляет основу массивного некроза печени.
В повреждении печени может играть роль образование гепатотоксичных метаболитов парацетамола («Ацетаминофена») и изониазида, ковалентно связывающихся с макромолекулярными компонентами клеток.
Острая печеночная недостаточность м.б. следствием истощения в/клеточных субстратов, участвующих в детоксикации, в особенности глутатиона. Вне зависимости от исходной причины повреждения гепатоцитов, в патогенез острой печеночной недостаточности могут вносить свой вклад различные факторы. К ним относятся нарушение регенерации гепатоцитов, перфузии паренхимы, эндотоксемия, снижение ретикулоэндотелиальной функции печени.
г) Клинические проявления. Острая печеночная недостаточность м.б. первичным проявлением заболевания печени или осложняет уже существующее заболевание (острая печеночная недостаточность на фоне хронической). Задержка развития или нервно-мышечная дисфункция в анамнезе могут указывать на имеющийся митохондриальный дефект или нарушения β-окисления. Острая печеночная недостаточность у детей развивается на фоне полного здоровья и в отсутствие факторов риска заболеваний печени (напр., воздействие токсинов или компонентов крови). У таких пациентов часто наблюдается прогрессирующая желтуха, печеночный запах изо рта (fetor hepaticus), лихорадка, анорексия, рвота и боли в животе.
Неблагоприятный фактор с точки зрения прогноза — резкое уменьшение размеров печени при отсутствии признаков клинического улучшения. В некоторых случаях может развиваться геморрагический диатез и асцит.
Необходимо внимательно отслеживать состояние пациентов на предмет печеночной энцефалопатии, которая в раннем периоде характеризуется незначительными нарушениями сознания или моторной функции. У младенцев единственными симптомами м.б. раздражительность, снижение сосательного рефлекса и изменения ритма сна и бодрствования. У детей старшего возраста может наблюдаться астериксис (хлопающий или порхающий тремор). Сознание пациентов зачастую спутано, они сонливы, при возбуждении — агрессивны. В дальнейшем пациенты реагируют только на болевые раздражители. Состояние пациента может быстро ухудшаться до более глубоких стадий комы, при которых наблюдаются извращенные разгибательные реакции, децеребрационная и декортикационная позы.
ЧДД на ранних стадиях обычно увеличивается, но при коме IV стадии может развиться ДН (табл. 1). В патогенезе печеночной энцефалопатии наблюдается повышение уровня аммиака в сыворотке крови, появление ложных нейротрансмиттеров, аминов, повышенной активности рецептора γ-аминомасляной кислоты или повышенной концентрации циркулирующих эндогенных бензодиазепино-подобных соединений. Снижение печеночного клиренса этих соединений может стать причиной выраженных нарушений функций ЦНС. Механизмы, ответственные за развитие отека мозга и ВЧГ при острой печеночной недостаточности включают цитотоксическое и вазогенное повреждение. Появляется больше данных, свидетельствующих о наличии воспалительной реакции (синтез и высвобождение факторов воспаления из активированной микроглии и эндотелиальных клеток).
Воспалительная реакция в сочетании с гипераммониемией приводит к выраженному набуханию астроцитов и отеку ГМ.
д) Лабораторные данные. Возможно заметное повышение уровней прямого и непрямого билирубина, а также активности аминотрансфераз в сыворотке крови. Активность аминотрансфераз в сыворотке крови слабо коррелирует с тяжестью заболевания и может снижаться по мере ухудшения состояния пациента. Часто наблюдается повышение концентрации аммиака в крови, но печеночная кома может развиться и у пациентов с нормальным его уровнем. ПТВ и МНО увеличиваются и часто не снижаются на фоне парентерального введения витамина К. В некоторых случаях, особенно у младенцев, может развиться гипогликемия. Могут наблюдаться гипокалиемия, гипонатриемия, метаболический ацидоз или респираторный алкалоз.
е) Лечение. Специфические методы лечения установленных причин острой печеночной недостаточности включают ацетилцистеин («N-ацетилцистеин») (при передозировке ацитаменофеном), ацикловир (при ВПГ), пенициллин (при отравлении грибами Amanita), аналоги нуклеозидов (нуклеотидов), напр. энтекавир (при HBV), и преднизон (при аутоиммунном гепатите). Иммуносупрессия ГКС должна рассматриваться в качестве варианта лечения детей с неясной формой фульминантной печеночной недостаточности, сопровождающейся активацией иммунной системы. Это поможет избежать необходимости в трансплантации печени или смерти. Согласно результатам контролируемых исследований, у пациентов с повреждением печени без иммунной основы, получавших ГКС, отмечались худшие результаты.
Терапия гестационной аллоиммуннаой болезни печени — комбинация обменного переливания крови в двойном объеме для удаления циркулирующих реактивных АТл и последующее немедленное введения иммуноглобулина человека нормального («Иммуноглобулина») в/в в высоких дозах (1 г/кг) для блокады индуцируемой АТл активации комплемента. При др. вариантах острой печеночной недостаточности терапия носит поддерживающий характер. Не существует терапии, позволяющей обратить вспять полученное гепатоцитами повреждение или стимулировать регенерацию печени.
Младенцы и дети с острой печеночной недостаточностью должны находиться в учреждениях, имеющих возможность при необходимости выполнить трансплантацию печени, и лечиться в ОРИТ с постоянным мониторингом жизненно важных функций. Для предотвращения аспирации, уменьшения выраженности отека мозга за счет гипервентиляции и для облегчения санации ДП может потребоваться эндотрахеальная интубация. В случаях далеко зашедшей комы часто требуется ИВЛ и кислородная поддержка. Необходимо избегать применения седативных ЛП, если они не показаны интубированному пациенту, поскольку ЛП могут ускорить развитие энцефалопатии или усугубить ее течение. Опиаты могут переноситься лучше, чем бензодиазепины. Следует также рассмотреть возможность профилактического назначения ИПП по причине высокого риска ЖКК.
Следует избегать гиповолемии, и при ее возникновении с осторожностью осуществлять инфузии изотонических р-ров и компонентов крови. Последствием обезвоживания, острого некроза почечных канальцев или функциональной почечной недостаточности (гепаторенальный синдром) может стать нарушение функции почек. Для поддержания диуреза, коррекции или предотвращения гипогликемии, сохранения нормальной концентрации калия в сыворотке крови следует в/в вводить растворы электролитов и декстрозы («Глюкозы»). Часто наблюдается гипонатриемия, ее следует корректировать. Гипонатриемия возникает в результате разбавления, а не истощения запасов натрия. Может потребоваться парентеральное введение кальция, фосфора и магния. Гипофосфатемия — отражение процессов регенерации печени.
Раннее назначение фосфора ассоциируется с лучшим прогнозом при острой печеночной недостаточности. Гиперфосфатемия — предиктор неспособности пациента к спонтанному выздоровлению. Коагулопатию следует корректировать путем парентерального введения витамина К. Свежезамороженная плазма, криопреципитат, тромбоциты, активированный фактор VII или концентраты протромбинового комплекса могут использоваться в терапии клинически значимых кровотечений или назначаться при инвазивных процедурах, напр. при установке ЦБК или монитора ВЧД. Благодаря плазмаферезу возможно добиться временной коррекции геморрагического диатеза без перегрузки объемом. Непрерывная гемофильтрация может оказаться полезной для устранения перегрузки жидкостью, лечения острой почечной недостаточности и гипераммониемии.
Необходимо осуществлять тщательное динамическое наблюдение за пациентами на предмет наличия инфекций, включая сепсис, пневмонию, перитонит и ИМП. У 50% пациентов развиваются значимые инфекции. Наиболее распространенные возбудители — гр/п-микроорганизмы (золотистый стафилококк, эпидермальный стафилококк), но встречаются и гр/о-бактерии и грибковые инфекции.
ЖКК, инфекции, запоры, воздействие седативных ЛП, электролитный дисбаланс и гиповолемия могут спровоцировать развитие энцефалопатии. Влияние этих факторов должно быть своевременно выявлено и устранено. Потребление белка уже на начальных этапах заболевания должно быть ограничено или исключено, в зависимости от степени энцефалопатии. В случае развития энцефалопатии или гипераммониемии можно назначить лактулозу или рифаксимин. Ацетилцистеин («N-ацетилцистеин») неэффективен в плане улучшения прогноза у пациентов с острой печеночной недостаточностью, не связанной с приемом парацетамола («Ацетаминофена»).
Отек ГМ — чрезвычайно опасное осложнение печеночной энцефалопатии. Он плохо реагирует на терапию, напр. на назначение ГКС и осмотический диурез. Мониторинг ВЧД может сыграть «+» роль в предотвращении развития тяжелого отека мозга, в поддержании церебрального перфузионного давления и в определении возможностей для трансплантации печени у данного пациента.
Проведение временной заместительной (поддерживающей) терапии рассматривается в качестве переходного этапа лечения пациентов с печеночной недостаточностью, предшествующего трансплантации или регенерации печени. Существуют небиологические системы — вариант диализа печени с использованием диализата, содержащего альбумин человека («Альбумин»), а также биологические системы поддержки печени, подразумевающие перфузию крови пациента через специальный картридж, содержащий линии клеток печени или гепатоциты свиньи. Эти системы способны удалять некоторые токсины, улучшать биохимические показатели пациента и в некоторых случаях улучшать неврологическую функцию. Но данных, свидетельствующих о повышении показателей выживаемости, мало. Небольшое количество детей получало такую терапию.
Ортотопическая трансплантация печени может спасти жизнь пациентам на поздних стадиях (III, IV) печеночной комы. Возможность использования аллотрансплантатов уменьшенного размера и проведения трансплантаций от живых доноров — важные достижения в терапии детей с печеночной недостаточностью. Частичная вспомогательная ортотопическая или гетеротопическая трансплантация печени сопровождалась заметными успехами у небольшого числа детей и в некоторых случаях даже позволяла добиться регенерации собственной печени пациента и отказаться от иммуносупрессии. Ортотопическая трансплантация печени не должна проводиться пациентам с печеночной недостаточностью и нервно-мышечной дисфункцией, вторичной по отношению к митохондриальным заболеваниям. Прогрессирование неврологических нарушений в этих случаях продолжится и после трансплантации.
ж) Прогноз. Прогноз у детей с острой печеночной недостаточностью несколько лучше, чем у взрослых. Повышение показателей выживаемости можно объяснить внимательным подходом к интенсивной терапии и возможностями проведения трансплантации печени (по мере необходимости). В ходе крупнейшего проспективного исследования Детской группы по изучению острой печеночной недостаточности 709 детей были обследованы через 21 день от начала заболевания. Из них 50,3% пациентов выжили при условии проведения только поддерживающей терапии, 36,2% выжили после проведения трансплантации печени, 13,4% — умерли. Система оценки, основанная на пиковых значениях общего билирубина в сыворотке, ПТВ и концентрации аммиака в плазме, позволила прогнозировать уровень выживаемости у пациентов, которым не проводилась трансплантация печени.
Прогноз в значительной степени зависит от причины печеночной недостаточности и стадии печеночной энцефалопатии. Напр., при передозировке парацетамола («Ацетаминофена») или фульминантном течении гепатита А выживаемость при условии адекватной поддерживающей терапии может достигать 90%. С др. стороны, ожидаемый показатель спонтанного выздоровления среди пациентов с идиопатической (неясной) формой острой печеночной недостаточности или при остром начале болезни Вильсона составляет 40%. Неблагоприятный прогноз и низкие шансы спонтанного выздоровления наблюдаются у пациентов с митохондриальными расстройствами, гемофагоцитарным синдромом, заболеванием, вызванным ВПГ, и идиосинкразическими реакциями на ЛП. Прогноз крайне неблагоприятный для пациентов с комой IV стадии (табл. 1). Самая частая причина смерти — вклинение ствола ГМ.
Тяжелые осложнения, напр. сепсис, массивное кровотечение или почечная недостаточность, также повышают показатели смертности. Прогноз особенно неблагоприятен у пациентов с некрозом печени и СПОН.
С повышенной летальностью также ассоциируются: возраст <1 года, энцефалопатия 4-й стадии, МНО >4, ПТВ >90 с, низкие уровни фактора V и потребность в диализе перед трансплантацией. Концентрация билирубина или уровень печеночных ферментов в сыворотке крови перед трансплантацией не позволяют прогнозировать выживаемость после трансплантации. Концентрация аммиака в плазме >200 мкмоль/л ассоциируется с пятикратным повышением риска смерти. Дети с острой печеночной недостаточностью с большей вероятностью умрут, ожидая трансплантации, по сравнению с детьми с др. заболеваниями, требующими трансплантации печени.
Вследствие тяжести заболевания показатель 6-месячной выживаемости после трансплантации печени у детей с острой печеночной недостаточностью существенно ниже (75%), чем у детей с хроническими заболеваниями печени (90%). У пациентов, которым для выздоровления после эпизода фульминантной печеночной недостаточности требовалась только поддерживающая терапия, в большинстве случаев не развивается ни цирроз, ни хроническое заболевание печени. Апластическая анемия встречается у 10% детей с идиопатической формой фульминантной печеночной недостаточности и без трансплантации костного мозга нередко приводит к летальному исходу.
У пациентов, выживших в течение длительного периода времени, регистрируются средние показатели IQ и визуально-пространственных способностей, более выраженные, чем ожидалось, нарушения моторики, внимания и управляющих функций, а также снижение качества жизни, связанного со здоровьем.
