В настоящее время в США показатели выживаемости при трансплантации печени у детей составляют >90%, в значительной степени благодаря достижениям в области оказания НМП детям с печеночной недостаточностью, а также в области периоперационного ухода и иммуносупрессивной терапии. Протоколы для подавления иммунитета, повышающие толерантность, предоставили возможность трансплантации без необходимости в долгосрочной иммуносупрессии.
В США национальная система распределения органов сопоставляет наличие донорских органов с кандидатами из списка ожидания [Сеть получения органов и трансплантации и Объединенная сеть обмена органами (UNOS)]; на эту организацию была возложена ответственность за распределение дефицитных органов наиболее нуждающимся пациентам.
Требования постоянно пересматривались с учетом этой цели, наиболее значимой в 2002 г. с принятием критериев конечной стадии заболевания печени у детей и медицинской системы оценки тяжести заболевания терминальной стадии заболевания печени (для подростков).
а) Показания. Заболевания, при которых показана трансплантация печени, можно разделить на следующие группы.
• Метаболические нарушения с заболеванием паренхимы печени: дефицит α1-антитрипсина, тирозинемия I типа, болезнь накопления гликогена IV типа, болезнь Вильсона, гестационное аллоиммунное заболевание печени (ранее известное как неонатальный гемохроматоз), муковисцидоз.
• Нарушения обмена в-в без заболевания паренхимы печени: тип I болезни Криглера-Наджара, семейная гиперхолестеринемия, первичный оксалоз (с поражением почек), органическая ацидемия, дефекты цикла мочевины.
• Острый гепатит: молниеносная печеночная недостаточность, вирусная, токсическая или лекарственная.
• Хронический гепатит с циррозом печени: гепатит В или С, аутоиммунный
• Др.: криптогенный цирроз печени, врожденный фиброз печени, болезнь Кароли, поликистоз почек и печени, цирроз, вызванный общим парентеральным питанием.
• Новые показания: болезнь «трансплантат против хозяина» (осложнение трансплантации костного мозга), гемофилия и портосистемные шунты.
Билиарная атрезия путей — наиболее распространенное показание для трансплантации печени у детей, на долю которой приходится более половины всех детских трансплантаций печени, выполняемых в США, за которыми следуют метаболические заболевания печени и врожденные нарушения обмена в-в, аутоиммунные и семейные холестатические расстройства, а также острый некроз печени.
Атрезия ЖВП может протекать по двум клиническим вариантам: приобретенная форма, при которой может наблюдаться неслучайное сочетание (кластеризация) потенциальных этиологических причин (80% случаев), и синдромная/эмбриональная форма. Последняя включает др. аномалии, такие как полиспления предуоденальной воротной вены, мальротация кишечника, аномалии положения и отсутствие постпеченочной полой вены. Гепатопортоэнтеростомия улучшает выживаемость, если она выполняется в течение первых 60 дней жизни; однако у некоторых пациентов с успешным дренированием позже развивается цирроз печени с портальной гипертензией (варикозное кровотечение и асцит).
Дети с билиарной атрезией (или любым др. обструктивным заболеванием ЖВП), у которых дренирование не оказалось успешным и наблюдается постепенное развитие терминальной стадия заболевания печени, обычно требуется трансплантации печени в течение 1-го года жизни.
Врожденные дефекты метаболизма являются результатом дефицита какого-либо одного фермента, который приводит к изменению синтеза, расщепления, транспорта или функции углеводов, жиров или белков. Эти расстройства можно разделить на две группы. Первая включает заболевания, которые вызывают заболевание паренхимы печени и в конечном итоге цирроз с терминальной стадией заболевания печени, а также рак печени (т. е. дефицит al-антитрипсина, болезнь Вильсона, муковисцидоз, прогрессирующий семейный в/печеночный холестаз).
Вторая объединяет врожденные дефекты, которые проявляются главным образом дефицитом печеночных ферментов без повреждения гепатоцеллюлярной системы. Осложнения в этой группе возникают в «сателлитных» системах, таких как ГМ (гипераммонемические состояния), почки (гипероксалурия типа 1) или сердце (семейная гиперхолестеринемия). Некоторые метаболические нарушения подвергают пациентов риску декомпенсации на протяжении всей их жизни, а др. проявляются в основном после подросткового возраста. Трансплантация печени является формой замены ферментов.
Оценка баланса «польза — риск», связанные с этим методом лечения, в отсутствие цирроза побудили к использованию генной терапии и трансплантации гепатоцитов в качестве возможных альтернатив, но терапевтическая польза этих методов лечения пока неясна.
Хотя часть детей с острым некрозом печени выживает без трансплантации, на это состояние приходится 13% трансплантаций печени у детей. Этим пациентам требуется наиболее интенсивная концентрированная стратегия мультимодального/мультидисциплинарного лечения и реабилитации, которая еще не разработана. В большинстве случаев этот диагноз не имеет четкой этиологии, и выживаемость после трансплантации сильно варьирует, но остается хуже, чем в общей популяции, вероятно, из-за многофакторных проблем, связанных с сопутствующими заболеваниями и доступности трансплантации.
Первичные ЗНО печени у детей встречаются редко (<2% всех ЗНО у детей) и составляют <5% причин трансплантаций у детей. Большинство случаев представлены гепатобластомой (75% первичных опухолей печени в детском возрасте) и обычно выявляются в запущенной стадии; адъювантная XT и тотальная гепатэктомия с трансплантацией обеспечивают излечение и долгосрочную выживаемость для большинства этих детей. Выживаемость >85% была зарегистрирована Международным обществом детской онкологии и несколькими амер. центрами.
Влияние хронических заболеваний печени на рост, развитие и качество жизни детей м.б. катастрофическим. Трансплантация печени — действительно эффективный метод лечения. Распределение печени умерших доноров в США соответствует рекомендациям, основанным на оценке тяжести заболевания печени, как это отражено в «Педиатрической модели терминальной стадии заболевания печени» (PELD)/«Модели заболевания печени на терминальной стадии» (MELD), внедренной в 2002 г., которая рассчитывается на основе измеряемых значений билирубина, альбумина или креатинина (в зависимости от возраста) и МНО.
Педиатрическая система оценки на терминальной стадии заболевания печени первоначально была смоделирована на основе когорты из 884 детей, включенных в список ожидания трансплантации печени, и предназначена для прогнозирования смерти, декомпенсации или трансплантации в течение 3 мес. С 2002 г. число операций по пересадке печени, выполняемых детям в США, остается относительно стабильным, в то время как число операций по пересадке печени, выполняемых взрослым, неуклонно увеличивается примерно на 10% в год. Благодаря алгоритму распределения, при котором местные взрослые имеют приоритет над тяжелобольными детьми на национальном уровне, значительная доля печени умерших доноров-детей была пересажена взрослым, но никогда не предлагалась ребенку.
Этот и др. вопросы подчеркивают важность информационно-пропагандистской работы в интересах детей в этой активно развивающейся области.
Противопоказания к трансплантации печени включают неконтролируемую инфекцию внепеченочного происхождения, внепеченочные ЗНО, тяжелые инвалидизирующие и неизлечимые заболевания др. систем органов, главным образом ГМ, сердца и легких. Хотя комбинированная трансплантация печени и сердца или легких проводилась взрослым и детям, такие случаи требуют особого внимания и центров, специализирующимся на сложных случаях посттрансплантационного лечения.
б) Технические инновации. Для трансплантации печени нет ограничений по возрасту или МТ; для повышения доступности трансплантатов печени для детей и оптимизации сроков трансплантации были разработаны методы, позволяющие использовать трансплантаты уменьшенного размера или сегментарные (правая или левая доля печени или левый боковой сегмент левой доли). Эти подходы позволяют имплантировать ребенку печень от более крупного донора, преодолевая барьер несоответствия размеров.
В то же время были разработаны методы для использования сегментов от живых доноров (обычно левый боковой сегмент для педиатрических реципиентов), а затем трансплантаты разделенной печени от умерших доноров, где левый боковой сегмент пересаживается ребенку, а остальные сегменты правой доли и медиальный сегмент левой доли пересаживаются взрослым, что позволяет увеличить использование трансплантатов умерших доноров, не влияя на смертность взрослых в списке ожидания.
Восстановление трансплантата печени выполняется ex vivo (т. е. вне организма); операция по разделению печени м.б. выполнена либо ex vivo, либо на месте (у гемодинамически стабильного донора с мертвым ГМ). Доноры, подходящие для вышеупомянутых вариантов трансплантации, в идеале должны быть молодыми (моложе 45 лет), здоровыми и не страдающими ожирением. Однако разл. подходы возможны в зависимости от тяжести заболевания и срочности трансплантации для реципиента.
Не все центры обладают уровнем хирургического опыта, необходимого для выполнения этих более сложных операций; т.о., возможности для детей в центрах, которые принимают только органы, соответствующие размеру, м.б. ограниченны.
Имплантация печени (целого органа или сегмента) включает удаление нативной печени и наложение четырех анастомозов: с полой веной, расположенной над печенью, воротной веной, печеночной артерией и желчным протоком. Модификации процедуры, как правило, включают сохранение (или отсутствие) ретропеченочной полой вены, выполнение (или отсутствие) временного портокавального шунта для декомпрессии венозной системы внутренних органов во время печеночной фазы и использование сосудистых гомотрансплантатов донорской подвздошной вены или артерии для замены нативных приводящих сосудов (в зависимости от наличия аномалий реципиента или тромбоза нативных сосудов).
Донорский желчный проток м.б. соединен с петлей кишечника реципиента (анастомоз Roux-en-Y) или нативным желчным протоком. Объединенная сеть обмена органами сообщает о результатах анализа типов трансплантатов. Результаты показали лучшую выживаемость трансплантатов у детей в возрасте до 3 лет для живых донорских трансплантатов по сравнению с целыми, расщепленными и уменьшенными трансплантатами умершего донора. Однако после 1-го года выживаемость пациента и аллотрансплантата была одинаковой, независимо от типа трансплантата.
в) Иммуносупрессия. Долгосрочной целью эффективной клинической иммуносупрессии после трансплантации паренхиматозных органов является ингибиция АГн-индуцированной активации Т-лимфоцитов и продукции цитокинов, а также прерывание распознавания аллоиммуного МНС. Для предотвращения ослабления реакции хозяина на инфекцию эта цель должна быть достигнута при сохранении иммунокомпетентности хозяина. Основной акцент делается на предотвращении острого и хронического отторжения и сохранении способности обращать вспять рефрактерное острое отторжение.
Эти усилия увенчались успехом; задачей для будущего детской трансплантации печени является достижение долгосрочной выживаемости и улучшение качества жизни; это по своей сути включает стратегии, направленные на минимизацию долгосрочной токсичности иммуносупрессивной лекарственной терапии, которая может включать почечную недостаточность, сердечно-сосудистые осложнения и инфекции. Стратегии минимизации лекарственной терапии, терапии без стероидов и полной отмены ЛС были реализованы у отдельных пациентов и под тщательным мед. наблюдением.
Немедленная пери- или посттрансплантационная индукционная иммуносупрессивная терапия может включать индукцию антилимфоцитарных АТл с истощающими АТл (моноклональными или поликлональными), такими как АТл антитимоцитарного глобулина или использование химерных АТл мыши-человека, которые блокирует рецептор IL-2 Т-клеток, предотвращая тем самым активацию и репликацию выбранных АГн Т-клеток. ГКС действуют путем подавления выработки АТл и синтеза цитокинов (IL-2 и интерферон у), уменьшая пролиферацию Т-клеток (хелперов, супрессоров и цитотоксических), В-клеток и нейтрофилов.
Поддерживающая иммуносупрессия достигается с помощью ингибитора кальциневрин-фосфатазы (циклоспорина или такролимуса); эти препараты препятствуют выработке и высвобождению IL-2, критического фактора цитотоксического Т-клеточного ответа. Ингибиторы кальциневрин-фосфатазы наиболее эффективно направлены на ингибирование опосредованного Т-клетками острого клеточного отторжения. Такролимус является основой большинства иммуносупрессивных схем, и его способность прогрессировать или инициировать поддерживающую иммуносупрессию в отсутствие ГКС имеет особое преимущество у детей.
Адъювантная иммуносупрессия, такая как азатиоприном или микофенолата мофетилом, которые ингибирует синтез пуриновых нуклеозидов и последующую пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, а также образование АТл, м.б. добавлена для усиления профиля антиреактивности, позволяет снизить дозировку кальциневрина или управлять хроническим отторжением. Рапамицин, макролид, который связывает свою молекулярную мишень с рецептором рапамицина млекопитающих, уменьшает выработку IL-2 и, в свою очередь, активацию и пролиферацию Т- и В-клеток.
г) Осложнения. Посттрансплантационные осложнения м.б. связаны с предтрансплантационным состоянием реципиента и донора, совпадением их генотипов, иммунологическими реакциями на трансплантат и необходимостью усиленной иммуносупрессивной лекарственной терапии, а также токсическими эффектами этих ЛП или инфекциями при чрезмерной иммуносупрессии. Осложнения после трансплантации могут возникать с разл. частотой в течение довольно четко определенного периода времени (рано, поздно, отдаленно).
Наиболее ожидаемые ранние осложнения связаны с теми, которые присущи операциям по трансплантации: первичное отсутствие функции трансплантата, тромбоз печеночной артерии, стриктуры или окклюзии портальных/печеночных вен и билиарные стриктуры. Первичное отсутствие функции трансплантата редко встречается у педиатрических реципиентов, учитывая критерии отбора потенциальных доноров.
Тромбоз печеночной артерии является наиболее частым и ранним сосудистым осложнением; он встречается у 5-10% реципиентов и может иметь разрушительные последствия для трансплантата (острый некроз и гангрена, билиарные утечки/стриктуры/биломы) и может потребовать срочной повторной трансплантации. Стриктуры воротной вены или печеночной вены/окклюзии встречаются редко и, как правило, возникают после трансплантации позднее. Билиарные стриктуры являются наиболее частым хирургическим осложнением (10-30%) после трансплантации печени и должны быть включены в ДД любой посттрансплантационной дисфункции аллотрансплантата печени.
Лечение этих осложнений может значительно варьироваться и включать интервенционные рентгенологические процедуры, повторную операцию или повторную трансплантацию.
Достижения в технике интервенционной радиологии позволили использовать менее инвазивный и одинаково эффективный подход к разрешению этих осложнений.
Отторжение обычно происходит после первых 2 нед после трансплантации, с наибольшей частотой (30-60%) в течение первых 90 сут. Диагноз отторжения подозревается на основании исследований отклонений функции печени; иногда наблюдаются системные признаки, такие как лихорадка, боль в животе, вновь образовавшийся асцит или гидроторакс. Для диагностики отторжения требуется подтверждение биопсией; алгоритмы лечения включают высокие дозы ГКС и антилимфоцитарных АТл. Хроническое отторжение встречается реже (5-10%) и характеризуется прогрессирующим повреждением и потерей желчных протоков с последующим развитием холестаза; лечение включает длительное усиление поддерживающей иммуносупрессии ГКС и др. агентами.
Необходимость лечения отторжения может подвергнуть пациента более высокому риску токсичности ЛС или инфекции. Наиболее распространенными инфекциями, связанными с трансплантацией, являются ЦМВ-инфекция и инфекция, вызванная ВЭБ, для которых существуют хорошо разработанные алгоритмы профилактики и скрининга.
Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, вызванное ВЭБ, представляет собой уникальное осложнение избыточной иммуносупрессии и инфекции, встречается у 10% пациентов. Излечение достигается, в первую очередь, за счет отмены иммуносупрессии и назначения противовирусной терапии; некоторым пациентам требуется XT.
д) Исходы. Достижения клинической медицины, хирургии и иммуносупрессивной лекарственной терапии, достигнутые с 1990-х г., значительно улучшили выживаемость при трансплантации печени у детей. Данные Объединенной сети обмена органами показывают, что выживаемость пациента в течение 1 года и получившего трансплантацию при атрезии ЖВП составляет 95 и 87% соответственно. Исследование 461 ребенка, перенесшего трансплантацию печени в течение 5 лет в североамериканском реестре, установило, что выживаемость после 1-й трансплантации составляет 88%, при этом 12% требуют 2-й трансплантации и 2% потребовалась 3-я пересадка.
Те же авторы опубликовали исследование 167 выживших в возрасте до 10 лет и обнаружили, что только у 30% группы был достигнут «идеальный результат» с нормальными уровнями ферментов печени, без ретрансплантации и без признаков вирусно-индуцированного посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, хронического отторжения, гипертонии или заболевания почек. Долгосрочная выживаемость, по сути, зависит от адекватности долгосрочной иммуносупрессивной терапии, соблюдения протоколов оказания МП и предотвращения инфекции/токсичности/хронического отторжения.
Дети-реципиенты печени имеют отличную и устойчивую выживаемость после трансплантации в детском возрасте. С улучшением выживаемости новыми целями МП должны быть решение проблем роста, потери функционирующего трансплантата, когнитивной функции и качества жизни. Цели этой области были переориентированы на разработку протоколов индукции и долгосрочного стратегии, которые могут способствовать минимизации лекарственной терапии и даже индукции толерантности, а также жизни, свободной от бремени иммуносупрессии.
Видео техники комбинированной пересадки печени с шунтом верхней брыжеечной вены
