а) Аутоиммунный гепатит. Хроническое заболевание печени. Аутоиммунный гепатит — хронический воспалительный процесс в печени, проявляющийся повышением концентрации трансаминаз в сыворотке крови, ауто-АТл, ассоциированных с печенью, или гипергаммаглобулинемией. Серологический профиль ауто-АТл определяет два основных типа аутоиммунного гепатита: аутоиммунный гепатит 1-го типа с выявлением антинуклеарных АТл или АТл против гладкой мускулатуры и аутоиммунный гепатит 2-го типа с выявлением АТл к микросомальной фракции печени и почек 1-го типа (анти-LKM-l). Мишенями воспалительного процесса м.б. гепатоциты и в меньшей степени эпителий желчных протоков.
Хронизация определяется длительностью заболевания печени (>3-6 мес), признаками хронической печеночной недостаточности (гипоальбуминемия, тромбоцитопения) или физикальными признаками хронического заболевания печени («барабанные палочки», паукообразные телеангиэктазии, спленомегалия, асцит). Степень тяжести м.б. различной. У заболевшего ребенка м.б. только биохимические признаки дисфункции печени, могут наблюдаться признаки хронического заболевания печени или может определяться печеночная недостаточность.
Хронический гепатит также м.б. вызван персистирующей вирусной инфекцией, ЛС, метаболическими заболеваниями, жировой болезнью печени или идиопатическими заболеваниями с признаками аутоиммунитета (табл. 1). Более 90% случаев гепатита В на первом году жизни становятся хроническими (по сравнению с 5-10% среди детей старшего возраста и взрослых). Хронический гепатит развивается в >50% случаев острых инфекций, вызванных вирусом гепатита С. Передача может произойти в перинатальный период от инфицированной матери или у подростков, употребляющих парентеральные наркотики.
Гепатит А не приводит к хроническим заболеваниям печени. Гепатит Е может стать хроническим у пациентов с ослабленным иммунитетом. ЛС, используемые у детей и способные вызвать хроническое повреждение печени, которое может имитировать аутоиммунный гепатит, включают изониазид, метилдопу, пемолин, нитрофурантоин, дантролен, миноциклин и сульфаниламиды. Метаболические заболевания могут привести к хроническому гепатиту. К этим заболеваниям относятся дефицит al-антитрипсина, врожденные нарушения биосинтеза желчных кислот и болезнь Вильсона. Неалкогольный стеатогепатит, связанный с ожирением и резистентностью к инсулину, считается еще одной распространенной причиной хронического гепатита. Он может прогрессировать до цирроза печени, но реагирует на снижение веса.
Во многих случаях причина хронического гепатита неизвестна. В некоторых случаях аутоиммунный механизм предполагает обнаружение антинуклеарных АТл и АТл к гладкомышечным клеткам в сыворотке крови и системное поражение (артропатия, тиреоидит, сыпь, гемолитическая анемия с «+» пробой Кумбса).
Аутоиммунный гепатит — совокупность клинических симптомов, которая предполагает иммуноопосредованный процесс. Он реагирует на иммуносупрессивную терапию (табл. 2). Аутоиммунный гепатит связан с преимущественным поражением гепатоцитов, а аутоиммунная холангиопатия и склерозирующий холангит связаны с повреждением в/печеночных и внепеченочных ЖВП. Перекрестный процесс, включающий повреждение гепатоцитов и желчных протоков, у детей может встречаться чаще. Впервые выявленный гепатит можно наблюдать у группы реципиентов трансплантата печени с первоначально неаутоиммунным заболеванием.
б) Этиология. Т-лимфоциты. Ген аутоиммунного регулятора. Аутоиммунный гепатит возникает у генетически предрасположенного пациента, когда неизвестный триггер приводит к Т-клеточно-опосредованному иммунному ответу, нацеленному на ауто-АГн печени. Плотный портальный инфильтрат мононуклеарных клеток внедряется в соседствующую ему паренхиму и включает Т- и В-лимфоциты, макрофаги и плазматические клетки. Иммунопатогенные механизмы, лежащие в основе аутоиммунного гепатита, не установлены. Пусковые факторы могут включать молекулярную мимикрию, инфекции, ЛС и окружающую среду (токсины) у генетически восприимчивых пациентов. Несколько молекул HLA II класса, в частности изоформы DR3, DR4 и DR7, повышают восприимчивость к аутоиммунному гепатиту. Ауто-АГн-пептиды обрабатываются популяциями антигенпрезентирующих клеток и представляются эффекторными Т-клетками CD4 и CD8.
CD4+ Т-лимфоциты, распознающие аутоантигенный пептид печени, способствуют повреждению печени. Клеточно-опосредованное повреждение цитокинами, высвобождаемыми цитотоксическими Т-клетками CD8+, или цитотоксичность, опосредованная АТл, м.б. оперативными. Существуют доказательства того, что регуляторные Т-клетки у пациентов с аутоиммунным гепатитом нарушают свою способность контролировать пролиферацию эффекторных клеток CD4 и CD8. Цитохром Р450 2D6 — основной ауто-АГн при аутоиммунном гепатите 2-го типа.
Гепатоциты, покрытые АТл, м.б. лизированы комплементарными или Fc-несущими натуральными киллерами. Гетерозиготные мутации в гене аутоиммунного регулятора, который кодирует фактор транскрипции, контролирующий негативную селекцию аутореактивных тимоцитов, м.б. обнаружены у некоторых детей с аутоиммунным гепатитом 1-го и 2-го типов. Мутации гена аутоиммунного регулятора также вызывают аутоиммунную полиэндокринопатию — кандидоз-эктодермальную дистрофию (также называемую синдромом аутоиммунной полиэндокринопатии), при которой аутоиммунный гепатит встречается у 20% пациентов.
в) Патологическая анатомия. Гистологические особенности нелеченных случаев включают воспалительные инфильтраты из лимфоцитов и плазматических клеток, которые расширяют портальные области и часто проникают в дольку (пограничный гепатит); умеренный или тяжелый фрагментарный некроз гепатоцитов, простирающийся наружу от ограничивающей пластинки; переменный некроз, фиброз и зоны коллапса паренхимы, охватывающие соседние портальные триады или между портальной триадой и центральной веной (мостовидный некроз); и различные степени повреждения эпителия желчных протоков. Нарушение архитектуры печени м.б. серьезным. Цирроз печени может выявляться у детей уже на момент постановки диагноза. Гистологические особенности при острой печеночной недостаточности м.б. скрыты массивным некрозом и коллапсом долек.
Др. гистологические особенности могут подсказать альтернативный диагноз: характерные окрашенные периодической кислотой Шиффа, устойчивые к диастазе гранулы наблюдаются при дефиците α1-антитрипсина. Макровезикулярный и микровезикулярный стеатоз обнаруживается при неалкогольном стеатогепатите и часто при болезни Вильсона. Повреждение желчных протоков может свидетельствовать об аутоиммунной холангиопатии или перекрестном синдроме. Ультраструктурный анализ может указывать на различные типы болезней накопления.
г) Клинические проявления. Клинические особенности и течение аутоиммунного гепатита чрезвычайно разнообразны. Признаки и симптомы на момент диагностики включают широкий спектр заболеваний. Также возможно бессимптомное и острое, даже молниеносное начало болезни. У 25-30% пациентов с аутоиммунным гепатитом, особенно у детей, заболевание имитирует острый вирусный гепатит. В большинстве случаев начало бывает незаметным. Заболевание может протекать бессимптомно или пациентов может беспокоить усталость, недомогание, изменения в поведении, анорексия и аменорея, иногда в течение многих месяцев, прежде чем будет диагностирована желтуха или признаки хронического заболевания печени. Внепеченочные проявления могут включать артрит, васкулит, нефрит, тиреоидит, анемию с «+» пробой Кумбса и сыпь.
Начальные клинические признаки у некоторых пациентов отражают цирроз печени (асцит, гиперспленизм, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или печеночная энцефалопатия).
В тяжелых случаях может наблюдаться легкая или умеренная желтуха. М.б. паукообразные телеангиэктазии и пальмарная эритема. Печень м.б. мягкой и слегка увеличенной, но может не определяться у пациентов с циррозом. Селезенка обычно увеличена. В запущенных случаях могут выявляться отеки и асцит.
д) Результаты лабораторных исследований. Полученные результаты соотносятся с тяжестью проявлений. Во многих бессимптомных случаях уровень сывороточных аминотрансфераз колеблется от 100 до 300 МЕ/л. Уровни аминотрансфераз, превышающие 1000 МЕ/л, можно наблюдать у молодых пациентов с симптоматическим течением болезни. Концентрация билирубина в сыворотке крови м.б. нормальной в легких случаях, но составляет 2-10 мг/дл в более тяжелых случаях. Активность ЩФ в сыворотке крови и γ-глутамилтранспептидазы в норме или несколько повышена, но м.б. более значительно повышена при аутоиммунной холангиопатии или в условиях синдрома перехлеста со склерозирующим холангитом. При исследовании уровня γ-глобулина в сыворотке крови можно выявить выраженное поликлональное повышение. Часто встречается гипоальбуминемия. ПВ увеличивается, чаще всего в результате дефицита витамина К. Также этот показатель отражает нарушение функции гепатоцитов.
Определяются нормохромная нормоцитарная анемия, лейкопения и тромбоцитопения, которые становятся более тяжелыми с развитием портальной гипертензии и гиперспленизма.
У большинства пациентов с аутоиммунным гепатитом наблюдается гипергаммаглобулинемия. Уровни IgG в сыворотке крови обычно >16 г/л. Характерные паттерны сывороточных ауто-АТл определяют различные подгруппы аутоиммунного гепатита (табл. 2). Наиболее распространенный паттерн (тип 1) связан с образованием неорганоспецифических АТл, таких как антиактиновые (гладкая мускулатура) и антинуклеарные АТл. Примерно 50% этих пациентов находятся в возрастной группе 10-20 лет. Высокие титры АТл к микросомам печени и почек обнаруживаются при др. форме (тип 2), при которой болеют дети 2-14 лет. В подгруппе молодых женщин выявляются ауто-АТл против растворимого АГн печени, но не против ядерных или микросомальных белков. Антинейтрофильные цитоплазматические АТл чаще встречаются при аутоиммунной холангиопатии. Ауто-АТл редко встречаются у здоровых детей. Титры до 1:40 м.б. значительными, хотя неспецифическое повышение уровня ауто-АТл может наблюдаться при различных заболеваниях печени.
У 20% пациентов с явным аутоиммунным гепатитом не наблюдаются ауто-АТл при обследовании. Но у этих больных обнаруживаются гистологические особенности и клиническое течение, соответствующие заболеванию. Менее распространенные ауто-АТл включают рилизинг-фактор, АТл к париетальным клеткам, антитиреоидные АТл и АТл к цитозольному АГн типа 1 печени (anti-LC-1). Может присутствовать гемолитическая анемия с «+» пробой Кумбса.
е) Диагностика. Специального теста на аутоиммунный гепатит не существует. Это клинический диагноз, основанный на определенных ДК. ДК с системами оценки разработаны для взрослых и немного изменены для детей. Эти системы оценки созданы в качестве исследовательских, а не диагностических инструментов. Важные критерии: женский пол, первичное повышение уровня трансаминаз, а не ЩФ (или γ-глютамилтранспептидазы), повышенный уровень γ-глобулина, наличие ауто-АТл (чаще всего анти-нуклеарных, гладкомышечных или АТл к микросомам печени и почек) и характерные гистологические данные (рис. ниже). Также важными критериями считаются отсутствие маркеров вирусных инфекций (гепатиты В, С, D), отсутствие в анамнезе экспозиции ЛС или препаратов крови и незначительное потребление алкоголя.
Аутоиммунный гепатит. При биопсии печени выявлено фиброзное расширение портальных трактов с умеренными портальными лимфоцитарными инфильтратами, богатыми плазматическими клетками (наконечник стрелки). Наблюдается выраженный пограничный гепатит (стрелки). Первоначальное увеличение х20.
Следует исключить распространенные состояния, которые могут привести к хроническому гепатиту (см. табл. 1). ДД включает дефицит α1-антитрипсина и болезнь Вильсона. Первое заболевание должно быть исключено путем проведения фенотипирования α1-антитрипсина, а второе — путем измерения сывороточного церулоплазмина и 24-часовой экскреции меди с мочой или уровня меди в печени. Хронический гепатит может возникать у пациентов с ВЗК, но дисфункция печени у таких пациентов чаще всего вызвана перихолангитом или склерозирующим холангитом. Целиакия сопровождается заболеванием печени, которое сродни аутоиммунному гепатиту. Следует провести соответствующее серологическое тестирование, включая анализы на АТл к тканевой трансглутаминазе или АТл к эндомизию. Следует провести УЗИ, чтобы выявить кисту холедоха или др. структурные нарушения желчевыделительной системы. MP-холангиография м.б. полезна для выявления признаков склерозирующего холангита при скрининге.
Перекрестный синдром с признаками первичного склерозирующего холангита и аутоиммунного гепатита чаще диагностируется при более широком применении MP-холангиографии (табл. 3). У пациентов с первичным склерозирующим холангитом м.б. повышены уровни γ-глобулина и аутоАТл. Поэтому результаты биопсии печени у этих детей м.б. особенно важны. Расширенные или облитерированные вены при УЗИ наблюдаются при синдроме Бадда-Киари. Диагностика аутоиммунных заболеваний печени в условиях острой печеночной недостаточности затруднена, и следует проявлять осторожность при применении стандартизированных подходов. Описан «серонегативный» аутоиммунный гепатит, поэтому отсутствие классических аутоиммунных маркеров не исключает этого диагноза.
ж) Лечение. Применение преднизолона с азатиоприном или 6-меркаптопуриндм или без них улучшает клинические, биохимические и гистологические характеристики у большинства пациентов с аутоиммунным гепатитом и продлевает выживаемость у большинства лиц с тяжелым заболеванием. Цель терапии — подавить или устранить воспаление печени с минимальными побочными эффектами. Преднизолон в начальной дозе 1-2 мг/кг в сутки продолжают принимать, пока показатели аминотрансфераз не снизятся до уровня <2 верхних границ нормы.
Затем дозу следует снижать с уменьшением на 5 мг в течение 2-4 мес, пока не будет достигнута поддерживающая доза 0,1-0,3 мг/кг в сутки. Пациентам, которые плохо реагируют и испытывают серьезные побочные эффекты или которых нельзя поддерживать на стероидах в низких дозах, можно добавлять азатиоприн (1,5-2,0 мг/кг в сутки, до максД 100 мг/сут). Больным часто проводят мониторинг подавления функции костного мозга. Измерение активности тиопуринметилтрансферазы следует проводить до начала лечения тиопуриновыми ЛП азатиоприном и 6-меркаптопурином. Пациенты с низкой активностью (распространенность 10%) или отсутствующей активностью (распространенность 0,3%) подвержены риску развития тяжелой лекарственно-индуцированной миелотоксичности в результате накопления неметаболизированного ЛП.
Измерение метаболитов ЛП, 6-тиогуанинового нуклеотида и 6-метилмеркаптопурина, полезно для определения того, почему пациент не реагирует на стандартную дозу тиопуринового ЛП. Эта процедура поможет избежать миелосупрессии и гепатотоксичности. Однокомпонентную терапию ГКС через день следует применять с большой осторожностью. Добавление азатиоприна к стероидам через день м.б. эффективным подходом, который сводит к минимуму токсичность, связанную с ГКС. У пациентов с легкой и относительно бессимптомной формой возможно использование более низкой начальной дозы преднизолона (10-20 мг) в сочетании с одновременным ранним введением либо 6-меркаптопурина (1,0-1,5 мг/кг в сутки), либо азатиоприна (1,5-2,0 мг/кг в сутки). Пациенты с первичным склерозирующим холангитом и перекрестным синдромом с аутоиммунным гепатитом аналогично реагируют на иммуносупрессивную терапию. Точных ДК аутоиммунного заболевания в условиях склерозирующего холангита не существует.
Аутоиммунные маркеры и уровни Ig часто повышаются у детей со склерозирующим холангитом и не обязательно указывают на диагноз аутоиммунного гепатита. Желчегонное средство, урсодезоксихолевая кислота, часто используется при заболеваниях ЖВП. Но применение этого ЛП у взрослых с первичным склерозирующим холангитом не показало эффективности: у пациентов развивалась токсичность при более высоких дозах. Возможно потенциальное применение будесонида в сочетании с азатиоприном в лечении пациентов, не страдающих циррозом. Будесонид — ГКС с высоким клиренсом при первом прохождении через печень и меньшим количеством системных побочных эффектов (включая подавление гипо-таламо-гипофизарной оси).
Циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил и сиролимус использовались при лечении пациентов, рефрактерных к стандартной терапии. Использование этих агентов должно быть зарезервировано для практикующих врачей с большим опытом их применения, поскольку эти ЛП имеют более ограниченное терапевтическое и токсическое соотношение.
В РФ для лечения аутоиммунного гепатита у пациентов с непереносимостью азатиоприна назначается циклофосфамид вместе с преднизолоном в дозе 1-1,5 мг/кг в сутки. У некоторых больных возможен альтернирующий прием (50 мг через день). Длительное лечение нежелательно ввиду риска гематологических побочных эффектов. Др. альтернативные стратегии лечения включают назначение метотрексата, 6-тиогуанина, инфликсимаба (анти-ФНО-а) и ритуксимаба (антиCD20), но клинических данных недостаточно для оценки профиля эффективности и безопасности*.
P.S. * Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита, 2013 г.
Гистологическое прогрессирование не обязательно должно оцениваться путем последовательной биопсии печени, хотя биохимическая ремиссия не обеспечивает гистологического разрешения. Последующая биопсия печени — важный фактор у пациентов, для которых рассматривается вопрос о прекращении терапии ГКС. У пациентов с исчезновением симптомов и биохимических нарушений и разрешением некроспалительного процесса при биопсии оправдана попытка постепенного прекращения приема ЛС. Существует высокая частота рецидивов после прекращения терапии.
Рецидив может потребовать повторного введения индукционной дозы иммуносупрессивной терапии для контроля рецидива заболевания.
з) Прогноз. Начальный ответ на терапию при аутоиммунном гепатите быстрый, частота ремиссии >75%. Трансаминазы и билирубин снижаются почти до нормального уровня, часто в первые 1-3 мес. При наличии аномалий сывороточного альбумина и ПВ реакция происходит в течение более длительного периода (3-9 мес). Среди пациентов, отвечающих критериям снижения дозы, а затем отмены лечения (25-40% детей), у 50% удается полностью отменить ЛП. У остальных детей 50% через различный период времени после отмены лечения развивается рецидив. Рецидив поддается повторному лечению. Многие дети не будут соответствовать критериям для попытки полного прекращения иммуносупрессии и должны принимать минимальную дозу преднизолона, которая сводит к минимуму биохимическую активность заболевания.
Необходимо постоянно оценивать тщательный баланс рисков продолжающейся иммуносупрессии и гепатита. Это требует постоянного скрининга на наличие осложнений медикаментозной терапии (мониторинг линейной скорости роста, офтальмологическое обследование, измерение плотности костной ткани, мониторинг АД). Могут возникать периодические обострения гепатита, которые требуют повторной терапии преднизолоном.
У некоторых детей развивается относительно устойчивая к ГКС форма гепатита. Следует провести более обширную оценку этиологии их гепатита, направленную на повторное исключение склерозирующего холангита или болезни Вильсона. Нарушение режима приема медикаментозной терапии — одна из наиболее распространенных причин «резистентности» к медикаментозной терапии. При аутоиммунном гепатите прогрессирование до цирроза печени может произойти, несмотря на хороший ответ на медикаментозную терапию и продление жизни. Терапия ГКС при фульминантных аутоиммунных заболеваниях м.б. полезной, хотя ее следует назначать с осторожностью, учитывая предрасположенность этих пациентов к системным бактериальным и грибковым инфекциям.
Трансплантация печени успешно проведена у пациентов с терминальной стадией или молниеносным заболеванием печени, связанным с аутоиммунным гепатитом. Заболевание возобновляется после трансплантации у 30% пациентов. Болезнь сопровождается повышением концентрации сывороточных ауто-АТл и пограничным гепатитом при биопсии печени. Пациенты хорошо реагируют на усиление иммуносупрессии, особенно на добавление азатиоприна.
