а) Синдром поликистозных яичников (СПКЯ). P.S. Соответствует клиническим рекомендациям (протоколам лечения) «Синдрома поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению)» Письмо Министерства здравоохранения РФ от 10 июня 2015 г. № 15-4/10/2-2814.
1. Этиология и патогенез. СПКЯ — распространенное нарушение функции репродуктивной системы, которое характеризуется триадой симптомов: олигоовуляция или ановуляция, клиническая или биохимическая гиперандрогения и поликистозная морфология яичников при УЗИ (>12 фолликулов в 1 яичнике и/или объем яичника >10 мм3 по Роттердамским критериям). Большинство экспертов по-разному расставляют приоритеты для этих симптомов при постановке диагноза, и лишь немногие требуют наличия всех трех (табл. 1).
Гиперандрогения с овуляторной дисфункцией (при исключении других причин) чаще всего считается достаточной для диагностики в США. Аномалии, обычно связанные с СПКЯ, включают в себя также ожирение, инсулинорезистентность и метаболический синдром, но фенотип варьирует, и у больных может не быть ни одного из этих симптомов. Это заболевание, которым страдают 5-20% женщин репродуктивного возраста, в зависимости от используемых ДК, обычно возникает в подростковом возрасте, когда нормальный менструальный цикл не установлен и есть клинические доказательства избытка андрогенов.
Кроме того, у 10-25% женщин без клинических признаков СПКЯ м.б. изолированное обнаружение поликистоза яичников при УЗИ; их можно рассматривать как поликистозные яичники или морфологию поликистозных яичников. У некоторых женщин м.б. риск развития СПКЯ в будущем.
2. Патология, патогенез и генетика. СПКЯ имеет высокий уровень конкордантности у близнецов, и в некоторых исследованиях наблюдаются либо эпигенетические, либо доминантные повторяющиеся наследования. Тем не менее последовательной наследственной закономерности не выявлено.
Гонадотропная дисфункция с ↑ уровня ЛГ и аномально высоким соотношением циркулирующего ЛГ с ФСГ обнаруживается у многих пациенток с СПКЯ. Повышенная выработка андрогенов яичниками в ответ на высокий уровень ЛГ и нарушение фолликулогенеза из-за более низкого уровня ФСГ объясняются гонадотропными изменениями. Аномальная регуляция агониста гонадотропинвысвобождающего гормона и секреция гонадотропина, скорее, являются отражением аномального гормонального фона, а не объяснением его происхождения (рис. 1). Повышенное соотношение уровней циркулирующих ЛГ/ФСГ не является ДК СПКЯ.
Недостаточная реакция фолликула яичника на физиологические количества ФСГ in vivo, возможно, из-за нарушения взаимодействия между сигнальными путями, связанными с ФСГ, и ИФР или инсулином, м.б. важным фактором, вызывающим ановуляцию при СПКЯ. Резистентность к инсулину, связанная с повышенным уровнем циркулирующего и тканевого инсулина и биодоступного эстрадиола (Е2), тестостерона и ИФР-I, вызывает аномальное повышение выработки гормонов в ряде тканей.
Повышенная секреция ЛГ, ↓ выработки ФСГ гипофизом, ↓ глобулина, связывающего половые гормоны, и ИФР-связывающего белка 1 (ИФРСБ-1) в печени, а также ↑ секреции надпочечниками сульфата дегидроэпиандростерона и ↑ выработки андростендиона яичниками — все это способствует циклу прямой связи, который поддерживает ановуляцию и избыток андрогенов при СПКЯ. Избыточные количества Е2 и тестостерона возникают в первую очередь из-за превращения андростендиона в периферических тканях и тканях-мишенях.
Тестостерон превращается в сильнодействующие стероиды Е2 или ДГТ. Восстановительная активность фермента 17β-гидроксистероиддегидрогена зы м.б. обеспечена белковыми продуктами нескольких генов с перекрывающимися функциями; 5α-редуктаза кодируется по крайней мере двумя генами, а ароматаза — одним геном.
Изменения активности стероидогенных ферментов, которые могли бы объяснить андрогенную гиперфункцию яичников, наблюдаются у пациенток с СПКЯ, но они не всегда присутствуют у всех пациенток, и неясно, являются ли эти изменения причиной СПКЯ или следствием других заболеваний.
Масса стромальных клеток яичников, ответственных за выработку андрогенов, ↑, и операция, которая ↓ их количество (клиновидная резекция яичника или лапароскопические абляционные процедуры), ↓ уровни циркулирующих андрогенов и часто восстанавливает цикличность яичников. У пациенток с врожденной дисфункцией коры надпочечников встречается дисфункция яичников, подобная СПКЯ, которую можно восстановить путем ↓ уровня андрогенов надпочечников с помощью ГКС. Первичная роль избытка андрогенов в патофизиологии всех случаев СПКЯ кажется маловероятной; у многих пациенток наблюдается минимальный гиперандрогенизм, и устранение избытка андрогенов (с помощью агонистов гонадотропин-высвобождающего гормона) не влияет на ассоциированную резистентность к инсулину.
Показатели инсулинорезистентности шире и более распространены среди женщин с СПКЯ, чем в контрольной группе, даже с учетом ИМТ. Инсулин напрямую Ф выработку андрогенов яичниками и способствует ф уровня свободного тестостерона за счет подавления выработки печенью глобулина, связывающего половые гормоны. Лечение ЛП, повышающими чувствительность к инсулину, которые могут Ф уровень инсулина, связано с умеренным Ф показателей избытка андрогенов и, у некоторых пациенток, — с восстановлением регулярной овуляции. Связь инсулинорезистентности с МТ может объяснить появление признаков СПКЯ у некоторых женщин с ожирением.
3. Клинические проявления. СПКЯ обычно проявляется по мере прогрессирования полового созревания, но манифестация может произойти позже, в начале зрелого возраста. Клинические признаки: нарушения менструального цикла и проявления гиперандрогенизма, но степень тяжести нарушения варьирует (табл. 2). Овуляция обычно нерегулярная или отсутствует, и, как следствие, менструация нерегулярна или отсутствует. Когда появляется менструальное кровотечение, оно м.б. ановуляторным, часто обильным и/или длительным, возникающим в результате длительного периода беспрепятственного роста эндометрия. С другой стороны, кровотечение м.б. относительно нормальным вследствие предшествующей овуляции.
Затяжные периоды ановуляции с сопутствующим действием эстрогена — фактор риска гиперплазии эндометрия, в результате чего могут развиться более серьезные предраковые и злокачественные изменения. Гиперандрогенизм чаще всего проявляется в виде гирсутизма, который определяется степенью и локализацией чрезмерного роста волос по мужскому типу (рис. 2).
4. Лечение. Лечение направлено на коррекцию нарушений менструального цикла, гиперандрогении и связанных с ними метаболических изменений. Общие компоненты лечения: ↓ МТ за счет изменения образа жизни, использование гормональных противозачаточных ЛП для регулирования менструального цикла, а также подавления андрогенов, антиандрогенов в качестве дополнительных средств лечения гирсутизма и ЛП, повышающих чувствительность к инсулину.
- Изменение образа жизни. Комплексные программы образа жизни для женщин с избыточным весом и ожирением с СПКЯ, направленные на фитнес и ↓ МТ, могут обеспечить высокие темпы восстановления нормальной менструальной функции, ↓ уровня андрогенов, ↓ показателей резистентности к инсулину и улучшение показателей липидов сыворотки. Ограниченные данные показывают аналогичные преимущества таких вмешательств для подростков с ожирением и СПКЯ. Успешные программы по Ф МТ для подростков с СПКЯ с использованием как психологического, так и диетологического консультирования приводят к улучшению менструальной функции.
- Гормональные контрацептивы. Комбинированные гормональные противозачаточные ЛП (эстроген и прогестин) - терапия первой линии для взрослых, не нуждающихся в сохранении фертильности, и для подростков. Подростки с СПКЯ подвержены риску нежелательной беременности; ожидается, что их фертильность будет ниже, чем у их сверстниц.
Снизить риск гиперпластических состояний эндометрия, возникающих из-за беспрепятственной выработки эстрогена, и регулировать патологические маточные кровотечения при ановуляторных эпизодах можно с помощью КОК. Прогестагенный компонент подавляет пролиферацию эндометрия, а режим приема таблеток предсказуемо регулирует менструальное кровотечение. Эстрогенный компонент КОК ↑ уровень глобулина, связывающего половые гормоны, → уровень свободного и биодоступного тестостерона ↓. Оба гормональных элемента КОК в сочетании подавляют гонадотропную (особенно ЛГ) стимуляцию выработки андрогенов яичниками. Уровень дегидроэпиандростерона, который часто вызывает гиперандрогенемию при СПКЯ, обычно ↓ при использовании КОК.
ЛП с менее андрогенными прогестагенными компонентами (дроспиренон, дезогестрел) могут обеспечить более эффективное лечение симптомов гиперандрогении.
Использование гормональных контрацептивов, которые хорошо переносятся при длительном применении, более важно, чем использование ЛП с определенным про-гестагенным компонентом. ЛП с уменьшенной частотой приема могут обеспечить превосходное подавление андрогенов и требуемое ↓ частоты эпизодов кровотечений. Медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат») для контрацепции, защиты эндометрия и подавления андрогенов м.б. подходящей альтернативой КОК; он обеспечивает еще более глубокое подавление выработки андрогенов яичниками, но не ↑ уровень глобулина, связывающего половые гормоны.
Схемы с низкими дозами прогестина (пероральные «мини-пили», имплантируемые прогестагенные контрацептивы и прогестин-высвобождающие ВИЧ) также обеспечивают эффективную защиту эндометрия, но, как ожидается, — лишь частичное или непостоянное подавление андрогенов, при этом не повышая уровень глобулина.
Пациенток, не нуждающихся в лечении гиперандрогении или в приеме противозачаточных ЛП, часто лечат с помощью периодического приема пероральных прогестинов, чтобы вызвать предсказуемое менструальное кровотечение и предотвратить гиперплазию эндометрия и ЗНО. Медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат») (10 мг/сут) или «Норэтиндрона ацетат» (5 мг/сут) эффективны и безопасны для этой цели при приеме каждые 1-2 мес.
- Метформин. Метформин — ЛП на основе бигуанида, используемый для лечения СД-2 (его единственное показание, одобренное FDA). Он использовался в различных условиях и с разными целями для пациенток с СПКЯ. Метформин оказывает свое основное действие, снижая выработку глюкозы в печени и ограничивая всасывание глюкозы в кишечнике. Группа женщин с СПКЯ восстанавливают регулярную овуляцию и менструацию при лечении метформином без необходимости в прогестационной терапии для защиты здоровья эндометрия или ЛП, вызывающих овуляцию. Для некоторых пациенток достигнутая нормальная репродуктивная функция становится значимой независимо от заинтересованности в фертильности.
Метформин ↓ инсулинорезистентность и уровень андрогенов. Его расширенное использование может ↓ вероятность развития нарушения толерантности к глюкозе или прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе до СД-2; эти свойства еще не доказаны для пациенток с СПКЯ. ЛП нельзя использовать при почечной или печеночной недостаточности. Доза 1500-2000 мг/сут достигается путем постепенного ↑, т.к. часто встречается желудочно-кишечная непереносимость.
Использование метформина при лечении СПКЯ зависит от целей и предпочтений пациентки. Для лечения гиперандрогенных симптомов эффективность метформина м.б. умеренной по сравнению с другими доступными ЛП. Нет эмпирических данных, подтверждающих теоретические преимущества длительного использования метформина у подростков с СПКЯ и ожирением по сравнению с результатами, достигнутыми при ↓ МТ и приеме КОК. Некоторые эксперты одобряют использование метформина в качестве средства первой линии, отчасти для улучшения сывороточных показателей промежуточных результатов, а отчасти — из-за данных о ↓ прогрессирования инсулинорезистентности в других популяциях.
Нет доказательств долгосрочной пользы от добавления метформина к лечению у женщин, получающих преимущественно КОК. Для подростков, получающих метформин в качестве ЛП первой линии, прогестагенное лечение (КОК или периодические прогестины) будет по-прежнему необходимо для тех, кто не восстанавливает овуляторную функцию, а КОК могут по-прежнему быть важным дополнением к лечению клинической гиперандрогении и контрацепции.
- Агонисты андрогенов. Антиандрогенные ЛП м.б. добавлены к другим методам лечения или использованы отдельно для лечения гирсутизма. Эти ЛП обычно используются в сочетании с подавлением гормонов яичников, отчасти из-за лучшего лечебного эффекта в отношении гирсутизма, но также для ↓ риска непреднамеренного воздействия на эмбрион или плод. Высокоактивный антагонист андрогенов и прогестина ципротерон доступен в Европе и Канаде в качестве единственного ЛП для лечения гирсутизма или в сочетании с этинилэстрадиолом в качестве КОК с усиленным антиандрогенным профилем. В США спиронолактон — наиболее часто используемый антиандроген. Спиронолактон противодействует андрогенам на уровне рецепторов, а также нарушает синтез андрогенов. Обычно используются дозы 100-200 мг/сут.
Другие исследованные ЛП: финастерид, ингибитор 5а-редуктазы, и флутамид, нестероидный и высокоспецифичный антагонист рецепторов андрогенов. Они используются редко из-за отсутствия доказательств эффективности, стоимости, а в случае флутамида — возможной гепатотоксичности.
б) Гирсутизм. Гирсутизм — аномально усиленный рост волос на тех участках тела, где он обычно зависит от уровня андрогенов, это результат сочетания степени андрогенной стимуляции и чувствительности региональных фолликулов к андрогенам, которая значительно варьирует среди этнических групп. От косметических проблем пациенток обычно зависит, подлежат ли обнаруженные симптомы гирсутизма клиническому исследованию и лечению.
Гирсутизм как отдельное явление следует отличать от маскулинизации. Последнее включает в себя изменение мышечной массы, ↑ клитора и изменение голоса, что обычно проявляется ускоренно (в течение месяцев). Маскулинизация требует поиска неопластического источника андрогенов. Повышение уровня тестостерона или дегидроэпиандростерона обычно указывает на наличие андрогенов в яичниках или надпочечниках соответственно; показаны специальные методы визуализации и иногда катетеризация.
Гирсутизм без маскулинизации довольно распространен. Возможные причины, которые следует учитывать, — СПКЯ (при наличии гиперандрогении и ановуляции), доброкачественный функциональный избыток андрогенов (измеримая гиперандрогения без ановуляции), идиопатический гирсутизм (↑ роста волос в андрогензависимых областях без измеримого избытка андрогенов) и приобретенная гиперплазия надпочечников. Пациенток можно в первую очередь отличить по признакам нарушения овуляции в менструальном анамнезе, а пациенткам с отсутствующими или нерегулярными менструациями можно поставить диагноз СПКЯ.
Остальные, у которых были исключены приобретенная гиперплазия надпочечников и СПКЯ, имеют либо нормальный уровень андрогенов с повышенной чувствительностью органов-мишеней из-за семейной или этнической предрасположенности, либо функциональную и доброкачественную гиперпродукцию андрогенов яичниками. Показатели андрогенов (тестостерон, дегидроэпиандростерон) м.б. нормальными или слегка повышенными в последней группе. Тестостерон подавляет циркулирующий глобулин, связывающий половые гормоны, → состояние гиперпродукции тестостерона может не сопровождаться повышенными показателями общего тестостерона, хотя анализ «свободного» или «биодоступного» тестостерона показывает гиперандрогению.
Показатели несвязанного тестостерона позволяют отличить идиопатический гирсутизм от легких доброкачественных гиперандрогенных состояний. Идиопатический гирсутизм (без признаков избытка андрогенов) обычно поддается лечению антиандрогенами или супрессивной терапии аналогично гирсутизму, связанному с ↑ уровня андрогенов и ановуляцией при СПКЯ, и аналогично доброкачественной гиперандрогении (не связанной с СПКЯ).
Если присутствует гирсутизм, а клиническая оценка исключает новообразование, приобретенную гиперплазию надпочечников и синдром Кушинга, то лечение симптомов гиперандрогении (независимо от того, повышены ли показатели циркулирующих андрогенов или нет), может продолжаться аналогично таковому для пациенток с СПКЯ (табл. 4). Подавление функции яичников эстрогенами и прогестинами с добавлением антиандрогенного лечения или без него — основа терапии для этих пациенток. Подавление андрогенов приводит к постепенному ↓ размера и продуктивности фолликулов в чувствительных к андрогенам областях лица и тела (эти изменения будут развиваться постепенно). Поэтому пациенты должны быть предупреждены, что эффект медикаментозной терапии нарастает медленно, в течение многих месяцев.
