АуР-поликистозная болезнь почек (ПБП, также известная как АуР-ПБП-врожденный фиброз печени) — это АуР-заболевание, встречающееся с частотой 1:10 000-40 000, а частота носителей гена в общей популяции 1:70. Ген для АуР-ПБП (ген поликистозной болезни почек и заболевания печени 1 — PKHD1; англ. Polycystic Kidney and Hepatic Disease 1) кодирует фиброцистин, большой белок (>4000 аминокислот) с множеством изоформ.
а) Патология. Обе почки заметно увеличены и представлены бесчисленным количеством мелких кист в коре и мозговом в-ве. При микроскопическом исследовании выявляются расширенные эктатические собирательные трубочки, расходящиеся от мозгового в-ва к коре. Развитие прогрессирующего интерстициального фиброза и атрофии канальцев на поздних стадиях заболевания в конечном итоге приводит к почечной недостаточности.
АуР-ПБП представлено патологией двух органов; отсюда и термин АуР-ПБП/врожденный фиброз печени. Поражение печени аномалией основной протоковой пластинки, которая приводит к пролиферации и эктазии желчных протоков, а также к прогрессирующему фиброзу печени.
б) Патогенез. Фиброцистин может образовывать мультимерный комплекс с белками др. первичных генетических кистозных заболеваний. Похоже, что измененная в/клеточная передача сигналов от этих комплексов, расположенных на эпителиальных апикальных клеточных поверхностях, межклеточных соединениях и базолатеральных клеточных поверхностях в ассоциации с очаговым адгезионным комплексом, является важнейшей особенностью патофизиологии заболевания.
Более 300 мутаций в PKHD1 (без выявленных специфических горячих точек) вызывают заболевание, одна и та же мутация может способствовать развитию разл. степеней тяжести заболевания в одной семье. Это клиническое наблюдение согласуется с доклиническими данными, демонстрирующими множество экологических и неизвестных генетических факторов, влияющих на проявление болезни. Частота л/о результатов при генетической диагностике составляет 10%.
По данным ограниченных источников предполагается, что только грубая корреляция генотип-фенотип: мутации, модифицирующая фиброцистин, по-видимому, способствует развитию менее тяжелого заболевания, чем мутации, вызывающие укорочение этого белка.
в) Клинические проявления. Диагноз часто ставится пренатально путем выявления маловодия и двустороннего увеличения почек по УЗИ. У типичного младенца в неонатальном периоде/в раннем младенчестве отмечаются двусторонние объемные образования по боковой поверхности живота. В неонатальном периоде АуР-ПБП может сопровождаться РДС и спонтанным пневмотораксом. Перинатальная смерть (25-30%), по-видимому, обусловлена усеченными мутациями.
Компоненты комплекса олигогидрамниона (синдром Поттера (Potter)), включая низко посаженные уши, микрогнатию, приплюснутый нос, дефекты положения конечностей и ЗВУР, м.б. выявлены посмертно при гипоплазии легких. ДН м.б. следствием увеличения размеров почек, нарушающим функцию диафрагмы. АГ обычно отмечается в первые несколько недель жизни, часто бывает тяжелой и требует агрессивной комбинированной терапии. Олигурия и ОПН встречаются не часто, но преходящая гипонатриемия при сопутствующей ОПН, реагирует на изменение диуреза.
Почечная функция обычно нарушена, но изначально м.б. в норме у 20-30% пациентов. У 50% пациентов с неонатально-перинатальными проявлениями к 10 годам развивается терминальная стадия ХПН.
АуР-ПБП все чаще выявляется у младенцев (и, реже, у подростков и молодых людей) со смешанной почечнопеченочной клинической картиной. У таких детей и молодых людей часто наблюдаются преимущественно печеночные проявления в сочетании с разл. степенями поражения почек. Фиброз печени сопровождается портальной гипертензией, гепатоспленомегалией, варикозным расширением вен пищевода, эпизодами восходящего холангита, сетью кожных околопупочных вен, обратным током крови по воротной вене и тромбоцитопенией.
Врожденный фиброз печени может проявляться холангиодиспластическими изменениями/явным типом Кароли (Caroli) с выраженным расширением в/печеночных желчных протоков, поражающим всю печень/только один сегмент; патология ЖВП увеличивает риск развития восходящего холангита. Почечные признаки у пациентов с поражением печени могут варьировать от бессимптомного заболевания с патологией на УЗИ почек до системной АГ и почечной недостаточности.
У новорожденных в 50% случаев присутствуют клинические признаки заболевания печени при рентгенологической / лабораторной диагностике, считаются универсальными при микроскопическом исследовании. У детей с младенческим и ранним АуР-ПБП на основании анамнеза классифицировали эту группу с точки зрения тяжести их фенотипа с поражением двух органов: 40% имеют фенотип тяжелой степени повреждения почки/тяжелой степени повреждения печени и 20% — тяжелой степени повреждения почки/легкой степени повреждения печени, тяжелой степени повреждения печени/легкой степени повреждения почки, легкой степени повреждения почки/легкой степени повреждения печени.
г) Диагностика. Диагноз АуР-ПБП подтверждается наличием двусторонних пальпируемых образований по латеральной поверхности живота у ребенка с гипоплазией легких, маловодием и АГ и отсутствием кист почек на УЗИ у родителей (рис. 1). На УЗИ обычно видны увеличенные и однородно гиперэхогенные почки с плохой кортикомедуллярной дифференцировкой (рис. 2). Диагноз подтверждается клиническими и лабораторными признаками фиброза печени, патологическими данными аномалий протоковой пластинки, обнаруживаемых при биопсии печени, анатомическими и патологическими доказательствами АуР-ПБП у кровных родственников.
Рисунок 1. Тяжелая нефромегалия у ребенка 3 мес (А) с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек, с рентгеновским снимком (В)
Рисунок 2. Ультразвуковое исследование новорожденного аутосомнорецессивной поликистозной болезнью почек, демонстрирующее увеличение почек (9 см) и повышенную диффузную эхогенность с полной потерей кортикомедуллярной дифференцировки в результате наличия множественных мелких кист
Диагноз м.б. подтвержден при генетическом тестировании. ДД включает др. причины двустороннего увеличения почек и/или образования кист, напр., мультикистозная дисплазия, гидронефроз, опухоль Вильмса (Wilms) и двусторонний тромбоз почечных вен (табл. 1 и 2).
Нефронофтиз, АуР-заболевание, сопровождающееся фиброзом почек, атрофией канальцев и образованием кист, является частой причиной терминальной ХПН у детей и подростков (см. табл. 1 и 2). Внешние признаки включают дегенерацию сетчатки (синдром Сеньора-Лекена (Senior, Loken), мозжечковую атаксию (синдром Жубера) и фиброз печени (болезнь Бойчи (Boichis)). Симптомы представлены полиурией (солевое истощение, снижение способности к концентрации), нарушением развития и анемией.
АГ и отек появляются позже, когда развивается терминальная стадия ХПН. Пренатальное диагностическое тестирование с использованием анализа генетической связи / прямого анализа мутаций проводят семьям с уже имеющимся больным ребенком.
Преимплантационная генетическая диагностика при ЭКО позволяет избежать рождения ребенка с АуР-ПБП.
д) Лечение. Лечение АуР-ПБП представляет собой поддерживающую терапию. Агрессивная ИВЛ часто необходима в неонатальном периоде при гипоплазии легких, гиповентиляции и респираторных заболеваниях недоношенных. Значение имеет тщательное лечение АГ (иАПФ и др. гипотензивные ЛП по мере необходимости), нарушений жидкостного и электролитного балансов, остеопении и клинических проявлений почечной недостаточности. Детям с тяжелой ДН / трудностями при кормлении вследствие увеличения почек может потребоваться односторонняя / чаще двусторонняя нефрэктомия с последующей заместительной почечной терапией.
У многих детей во время терапии терминальной ХПН развивается значительная портальная гипертензия. Это в сочетании с резким увеличением выживаемости после трансплантации печени привело к рассмотрению возможности двойной трансплантации почек и печени в тщательно отобранной группы пациентов. Т.о., двойная трансплантация позволяет избежать более позднего развития терминальной стадии заболевания печени, несмотря на успешную трансплантацию почек.
е) Прогноз. Смертность высокая, ок. 30% пациентов умирают в неонатальном периоде от осложнений, вызванных гипоплазией легких. ИВЛ в неонатальном периоде и заместительная почечная терапия до >80% увеличили 10-летнюю выживаемость детей, переживших первый год жизни. Пятнадцатилетняя выживаемость в настоящее время оценивается в 70-80%. Рассмотрение возможности двойной трансплантации почек и печени и разработка методов лечения конкретных заболеваний в педиатрических клинических испытаниях положительно повлияет на естественное течение АуР-ПБП. Важным ресурсом для семей пациентов является Фонд АуР-ПБП / врожденного фиброза печени.
