Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — частая причина внебольничного острого поражения почек у детей раннего возраста. Это наиболее частая форма тромботической микроангиопатии у детей. Как и все тромботические микроангиопатии, ГУС характеризуется триадой: микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и ХПН.
ГУС имеет общие клинические признаки с тромботической тромбоцитопенической пурпурой. Этиология и патофизиология наиболее распространенных форм ГУС позволяют четко дифференцировать типичный ГУС у детей от идиопатической тромботической тромбоцитопенической пурпуры.
а) Этиология. Различные этиологии ГУС и др. смежных тромботических микроангиопатий позволяют разделить их на инфекционно-индуцированные, генетические, лекарственно-индуцированные и ГУС, связанный с системными заболеваниями, характеризующимися микрососудистым повреждением (см. табл. 2). Наиболее распространенная форма ГУС индуцирована Escherichia coli, продуцирующей токсин Шига (STEC), которая вызывает продромальный острый энтерит, который именуется STEC-ГУС или ГУС, ассоциированный с диареей. В субконтинентальной Азии и южной Африке наиболее частым этиологическим фактором является токсин Shigella dysenteriae типа 1, в то время как в западных странах — веротоксин или Шига-токсин. На STEC-ГУС приходится -90% всех случаев ГУС у детей.
Некоторые серотипы Е. coli могут продуцировать токсин О157:Н7, наиболее распространенный в Европе и Америке. Крупная эпидемия ГУС в Европе была вызвана Е. coli, продуцирующей Шига-токсин О104:Н4. Резервуаром STEC является кишечник домашних животных, обычно коров. Заболевание обычно передается при употреблении мяса недостаточной прожарки или непастеризованного молока и яблочного сидра.
Местные вспышки были следствием употребления недостаточно прожаренных, контаминированных гамбургеров или др. продуктов, подвергшихся перекрестной контаминации на немытых разделочных досках в ресторанах быстрого питания; загрязненного городского водоснабжения; контактных ферм; и купания в загрязненных прудах, озерах или бассейнах. При распространении продуктов питания более обширные эпидемии были связаны с салатом, сырым шпинатом и фасолью, контаминированными STEC. Реже STEC передавался от человека к человеку в семьях или детских учреждениях. Редкая, но достаточно изученная форма ГУС, вызванного инфекцией, связана с продуцирующим нейраминидазу Streptococcus pneumoniae. ГУС, обычно тяжелый, развивается во время острой инфекции этим патогеном, манифестируя в виде пневмонии с эмпиемой.
Тромботическая микроангиопатия, подобная ГУС или тромботической тромбоцитопенической пурпуре, также может возникать у пациентов с ВИЧ-инфекцией без АРВТ и гриппом.
Генетические формы ГУС (атипичный, недиарейный) составляют вторую основную категорию данной патологии (см. табл. 2). Наследственная недостаточность протеазы, расщепляющей фактор Виллебранда (ADAMTS13), или факторы комплемента Н, I или В, может индуцировать ГУС. Конкретный генетический дефект не был выявлен в 50% семейных случаев передачи в классических менделевских АуД-/АуР-моделях.
Некоторые из них м.б. связаны с мутациями кобаламина С. Основным признаком, характерным для генетических форм ГУС, является отсутствие предшествующего продромального периода диареи. Генетические формы ГУС могут протекать бессимптомно, но при манифестации заболевания периоды ремиссии отсутствуют; или могут иметь рецидивирующее течение, при котором обострения провоцируются инфекционными заболеваниями. Последняя особенность, вероятно, объясняет связь многих инфекционных агентов с ГУС, особенно в отчетах, опубликованных до открытия роли STEC и пневмококков, продуцирующих нейраминидазу, в возникновении ГУС.
ГУС может сопутствовать любой патологии, связанной с повреждением микрососудов, включая злокачественную АГ, СКВ и АФС. Он может манифестировать после проведения трансплантации костного мозга или солидных органов и, скорее всего, индуцирован применением ингибиторов кальциневрина циклоспорина и такролимуса. Некоторые др. ЛП также могут индуцировать ГУС (см. табл. 2).
б) Патологическая анатомия. Биопсия почек при ГУС выполняется редко, поскольку диагноз обычно устанавливается на основании клинических критериев, а также значительным риском выполнения биопсии во время активной фазы заболевания. Ранние гломерулярные изменения включают в себя утолщение стенок капилляров, вызванное отеком эндотелиальных кл. и накоплением фибриллярного компонента между эндотелиальными кл. и подлежащей базальной мембраной, приводящими к сужению просвета капилляров. Тромбоцитарно-фибриновые тромбы часто обнаруживаются в капиллярах клубочков. Они также определяются в афферентных артериолах и артериях малого калибра с фибриноидным некрозом стенки, что приводит к некрозу коркового вещества почек вследствие окклюзии сосудов.
Отдаленные последствия включают в себя гломерулярный склероз, вторичный по отношению к тяжелому прямому поражению клубочков или гломерулярной ишемии в результате поражения артериол.
в) Патогенез. Повреждение микрососудов и эндотелиальных кл. характерно для всех форм тромботических микроангиопатий, включая ГУС. При связанной с диареей форме ГУС энтеропатические организмы продуцируют либо токсин Шига, либо высокогомологичный шигаподобный веротоксин. Эти токсины легко всасываются через слизистую оболочки толстой кишки в системный кровоток, связываются с эндотелиальными кл. клубочков и др. локализаций и непосредственно вызывают повреждение эндотелиальных кл.. Токсин Шига также может напрямую активировать тромбоциты, способствуя их агрегации.
Механическое повреждение эритроцитов, перемещающихся через тромботические образования в микрососудах, приводит к тяжелой анемии с отрицательным прямым тестом Кумбса. При ГУС, ассоциированном с пневмококковой инфекцией, нейраминидаза расщепляет сиаловую кислоту на мембранах эндотелиальных кл., эритроцитов и тромбоцитов, обнажая лежащий в основе скрытый АГн Томсена-Фриденрайха (Т). Эндогенные АТл (IgM) распознают и реагируют с T-АГн, вызывая гемолиз и анемию с положительным прямым тестом Кумбса.
Семейные рецессивные и доминантные формы ГУС, включая наследственную недостаточность ADAMTS13 и регуляторов каскада комплемента, вероятно, предрасполагают к развитию ГУС, но не вызывают заболевание как таковое, поскольку у этих пациентов ГУС может развиться только в более позднем детстве или даже в зрелом возрасте. В таких случаях ГУС часто индуцирован провоцирующим событием, напр., инфекционным заболеванием. Отсутствие ADAMTS13 нарушает расщепление мультимеров фактора Виллебранда, что усиливает агрегацию тромбоцитов. Фактор Н играет центральную роль в регуляции комплемента, в первую очередь останавливая амплификацию и распространение его активации.
Возможно, что легкое эндотелиальное повреждение, которое обычно купируется, вместо этого трансформируется в агрессивную микроангиопатию ввиду наследственного дефицита этих факторов.
При каждой форме ГУС повреждение эндотелия капилляров и артериол в почках приводит к локализованному тромбозу, особенно в клубочках, вызывая прямое снижение СКФ. Прогрессирующая агрегация тромбоцитов в местах поражения микрососудов приводит к тромбоцитопении. Микроангиопатическая гемолитическая анемия возникает в результате механического повреждения эритроцитов, когда они перемещаются через поврежденное и тромботически измененное микроциркуляторное русло.
г) Клинические проявления. ГУС с диареей чаще всего встречается у детей дошкольного и школьного возраста, но может возникать у подростков и взрослых. При ГУС, вызванном STEC, его манифестация происходит через 5-7 дней после начала гастроэнтерита с лихорадкой, рвотой, болями в животе и диареей. Продромальные кишечные симптомы м.б. тяжелыми и требовать госпитализации, но также и относительно легкими и считаться тривиальными. Диарея часто бывает с примесью крови. После продромального периода внезапное появление бледности, слабости и сонливости предвещает начало ГУС и отражает развитие микроангиопатической гемолитической анемии. Олигурия присутствует на ранних стадиях, но может маскироваться продолжающейся диареей, тж. продромальный энтерит часто перекрывает начало ГУС, особенно при контаминации большими дозами токсина.
Т.о., пациенты с ГУС могут иметь значительную дегидратацию или гиперволемию в зависимости от того, преобладает ли энтерит или ОПН, вызванная ГУС, и от количества введенной жидкости.
У пациентов с ГУС, ассоциированным с пневмококковой инфекцией, пневмония имеет тяжелое течение, сопровождается эмпиемой и бактериемией на момент манифестации ГУС. Начало м.б. субклиническим у пациентов с генетическими формами ГУС, причем он м.б. индуцирован различными заболеваниями, включая легкий неспецифический гастроэнтерит или инфекции ВДП.
ГУС может иметь легкое течение или прогрессировать до тяжелого полисистемного заболевания с летальным исходом. Лейкоцитоз, тяжелый продромальный энтерит, гипонатриемия и прием АБ являются пердикторами тяжелого течения, но не существует патогномоничных предикторов тяжести ГУС у конкретного пациента. У пациентов с ГУС легкого течения на момент обращения, могут стремительно развиться тяжелые полисистемные жизнеугрожающие осложнения. ОПН м.б. легкой, но также может быстро трнансформироваться в тяжелую олигурическую или анурическую формы. Сочетание быстропрогрессирующей ОПН и тяжелого гемолиза может привести к жизнеугрожающей гиперкалиемии. Тяжелое острое повреждение почек, требующее диализа, развивается у 50% пациентов со STEC-ГУС.
Продолжительность диализа обычно составляет ок. 2 нед. Гипреволемия, АГ и тяжелая анемия могут развиться вскоре после манифестации ГУС и вместе могут спровоцировать развитие СН.
Прямое поражение миокарда встречается редко, но перикардит, дисфункция миокарда или аритмии могут возникнуть без предрасполагающих признаков АГ, гиперволемии или электролитных нарушений. Большинство пациентов с ГУС имеют поражение ЦНС. Чаще встречаются легкие проявления со значительной раздражительностью, сонливостью или неспецифическими энцефалопатическими признаками. Тяжелое поражение ЦНС встречается в <20% случаев. Судороги и выраженная энцефалопатия являются наиболее частыми проявлениями у пациентов с тяжелым поражением ЦНС в результате очаговой ишемии, вторичной по отношению к тромбозу микрососудистого русла ЦНС.
Сообщалось также о небольших инфарктах базальных ганглиев и коры ГМ, но обширные ОНМК и в/черепные кровоизлияния встречаются редко. АГ может индуцировать энцефалопатию и судороги. Кишечные осложнения м.б. разнообразными и включать в себя тяжелый воспалительный колит, ишемический энтерит, перфорацию кишечника, инвагинацию и панкреатит. У пациентов могут появляться петехии, редко — значительные кровотечения, несмотря на низкое количество тромбоцитов.
д) Диагноз и дифференциальная диагностика. Диагноз устанавливается на основании комбинации микроангиопатической гемолитической анемии с шизоцитами, тромбоцитопении и, в некоторой степени, поражения почек. При госпитализации в стационар анемия м.б. легкой, но быстро прогрессирует. Тромбоцитопения — это постоянное явление в острой фазе с количеством тромбоцитов 20 000-100 000/мм3. АЧТВ и ПВ обычно в норме. Тест Кумбса отрицательный, за исключением ГУС, вызванного пневмококками. Часто присутствует значительный лейкоцитоз. При ОАМ определяется микрогематурия и незначительная протеинурия. Тяжесть ХПН варьирует от умеренного повышения АМК и креатинина в плазме крови до острой анурической ХПН.
Этиология ГУС ясна при наличии диарейного продрома или пневмококковой инфекции. Присутствие или отсутствие токсигенных организмов в посеве кала не играет большой роли в диагностике STEC-ГУС, связанного с диареей. Лишь у небольшой части пациентов, инфицированных этими микроорганизмами, развивается ГУС, и микроорганизмы, которые его индуцируют, м.б. элиминированы в короткие сроки. Следовательно, посев кала у пациентов с ГУС, ассоциированным с диареей, часто бывает отрицательным. Если в анамнезе не было диарейного продрома или пневмококковой инфекции, тогда следует учитывать возможность генетических форм ГУС, поскольку такие пациенты подвержены риску рецидива, имеют тяжелый прогноз и требуют специфического режима терапии.
Следует учитывать и исключать др. причины острого повреждения почек, связанные с микроангиопатической гемолитической анемией и тромбоцитопенией, напр., СКВ, злокачественная АГ и двусторонний тромбоз почечных вен. Биопсия почек редко показана для диагностики ГУС.
е) Прогноз и лечение. При ранней диагностике и интенсивной поддерживающей терапии уровень смертности от ГУС, ассоциированного с диареей, составляет <5% в большинстве крупных МО. Почти 1/2 пациентов может потребоваться диализ в острой фазе заболевания. Обычно первоначально происходит восстановление количества тромбоцитов, затем, через ~5 дней, восстанавливается почечная функции и, наконец, разрешается анемия. В большинстве случаев функция почек восстанавливается полностью, но 5% пациентов требуется продолжение диализа, а у <30% имеется ХПН различной степени.
Прогноз для ГУС, не связанного с диареей, более тяжелый. ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией, имеет тяжелое течение (>80% пациентов требуют проведения диализа), при этом уровень смертности составляет 20%. Семейные генетические формы ГУС м.б. оккультно прогрессирующими или рецидивирующими заболеваниями и иметь плохой прогноз. Выявление дефицита конкретных факторов при некоторых генетических формах дает возможность проведения таргетной терапии для улучшения отдаленных исходов.
Первичный подход, который существенно улучшил исходы при ГУС — это ранняя диагностика, мониторинг возможных осложнений и интенсивная поддерживающая терапия. Последняя включает в себя контроль ОЦК и электролитов, в том числе быструю коррекцию гиповолемии; контроль АГ и раннее начало диализа, если у пациента наблюдается олигурия или анурия, особенно в сочетании с гиперкалиемией. Раннее увеличение объема р-ров для в/в-введения до начала фаз олигурии или анурии может иметь нефропротекторный эффект при ГУС, связанном с диареей. Обычно требуется трансфузия эритроцитарной взвеси, поскольку гемолиз м.б. стремительным и рецидивирующим в течение всей активной фазы заболевания. При ГУС, ассоциированном с пневмококковой инфекцией, очень важно производить санацию от плазмы любых вводимых эритроцитов, поскольку эндогенный IgM к T-АГн, может влиять на течение заболевания.
Тромбоциты, как правило, не следует назначать пациентам с ГУС, независимо от их количества, т.к. они быстро потребляются вследствие гиперкоагуляции и теоретически могут ухудшить клиническое течение. Несмотря на низкое количество тромбоцитов, тяжелые кровотечения у пациентов с ГУС очень редки.
Нет доказательств того, что какая-либо патогенетически обоснованная терапия, направленная на купирование STEC-ГУС, связанного с диареей, является эффективной и безопасной. Были предприняты попытки использования антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитической терапии, плазменной терапии, введения Ig и АБ. Антикоагулянтная, антиагрегантная и фибринолитическая терапия абсолютно противопоказаны, поскольку они ↑ риск тяжелого кровотечения. АБ для санации ЖКТ от токсигенных организмов (STEC) может привести к повышенному выделению токсина, потенциально обостряя течение заболевания, и поэтому не рекомендуется.
Однако важно незамедлительное лечение возбудителя пневмококковой инфекции. Европейский опыт с Е. coli О104:Н4 у взрослых, получавших азитромицин, продемонстрировал более быструю элиминацию возбудителя. Кроме того, данные in vitro свидетельствуют о том, что меропенем, рифаксимин и азитромицин ингибируют экскрецию и продукцию токсина Шига. Тем не менее, у детей с Е. coli О157:Н7-ассоциированным ГУС АБ по-прежнему считаются противопоказанными.
Инфузия плазмы или плазмаферез м.б. показаны пациентам с тяжелым течением ГУС и поражением ЦНС. Нет данных РКИ, демонстрирующих эффективность этого подхода. Он абсолютно противопоказан у пациентов с пневмококковым ГУС, поскольку может усугубить течение заболевания. Использование плазменной терапии при STEC-ГУС было одной из многих стратегий лечения во время одной из крупнейших зарегистрированных вспышек, произошедшей в Европе в 2011 г. Она была вызвана необычным серотипом (О104:Н4) с уникальными факторами вирулентности. Первоначально предполагалось, что он провоцировал развитие тяжелого заболевания, но эпидемиологически отличался от др. серотипов STEC-ГУС, поражая в первую очередь здоровых взрослых, а не, как обычно, детей и лиц пожилого возраста. Лечение в условиях эпидемии включало в себя плазмаферез у большинства взрослых пациентов, а также применение экулизумаба.
Экулизумаб представляет собой АТл против С5, которое ингибирует активацию комплемента, путь, который способствует активному заболеванию при некоторых формах атипичного семейного ГУС; этот путь также может способствовать процессу при STEC-ГУС. Экулизумаб одобрен FDA для лечения атипичного ГУС. Вследствие риска менингококковой инфекции у пациентов с дефектами концевых компонентов комплемента рекомендуется ввести вакцину против менингококка до начала применения экулизумаба (если пациент не был первично иммунизирован). Хотя данные первоначальных отчетов позволяли сделать предположение о том, что экулизумаб оказывает положительное влияние на пациентов с ГУС, ассоциированным с диареей, последующий систематический анализ не доказал наличия положительного эффекта ни от плазмафереза, ни от экулизумаба.
Плазменная терапия может принести существенную пользу пациентам с выявленным дефицитом ADAMTS13 или фактора Н. Ее также можно рассмотреть у пациентов с др. генетическими формами ГУС, такими как неопределенная семейная (рецессивная или доминантная) форма или спорадический, но рецидивирующий ГУС. В отличие от использования при STEC-ГУС, экулизумаб показывает большие перспективы в лечении атипичных форм, включая ГУС, возникающий после трансплантации почек. Следует ли его сочетать с плазмотерапией или использовать в качестве основного лечения атипичного ГУС, пока не определено.
Большинство пациентов с ГУС, ассоциированным с диареей, полностью излечиваются и имеют небольшой риск возникновения отдаленных последствий. Пациентам с АГ, любой степенью выраженности ХПН или остаточными нарушениями мочевыделения, сохраняющимися через 1 год после эпизода ГУС, ассоциированного с диареей (особенно значимой протеинурией), требуется тщательное наблюдение. Пациенты, которые полностью выздоровели без остаточных нарушений мочевыделения через 1 год, вряд ли будут иметь последствия в дальнейшем. Вследствие некоторых сообщений о поздних осложнениях у таких пациентов по-прежнему необходимы ежегодные осмотры у лечащего врача.
