Под полицитемией понимают увеличение количества эритроцитов, уровня Hb и общего объема эритроцитарной массы выше верхней границы нормы. В постпубертатный период увеличение массы эритроцитов на >25% по сравнению со средним нормальным значением (в зависимости от площади поверхности тела) или повышение уровня Hb >18,5 г/дл (у мужчин) или >16,5 г/дл (у женщин) указывают на абсолютный эритроцитоз.
Уменьшение объема плазмы, напр. при сильном обезвоживании и ожогах, может привести к повышению уровня Hb. Такие случаи более точно определяются как гемоконцентрация, или относительная полицитемия, поскольку масса эритроцитов не увеличивается, а Hb восстанавливается до нормального уровня при нормализации объема плазмы.
После постановки диагноза истинной полицитемии необходимо провести поэтапные исследования для определения этиологии лежащего в основе заболевания (рис. ниже).
1. Патогенез. Истинная полицитемия — приобретенное клональное миелопролиферативное заболевание. Хотя в первую очередь проявляется в виде эритроцитоза, также могут наблюдаться тромбоцитоз и лейкоцитоз. Если изолированный тромбоцитоз тяжелой степени наблюдается при отсутствии эритроцитоза, миелопролиферативное заболевание называется эссенциальной тромбоцитемией.
Истинная полицитемия редко встречается в детском возрасте. У >90% взрослых пациентов с полицитемией, но <30% детей с этим заболеванием обнаруживается активирующая мутация в гене JAK2, т.е. в гене цитоплазматической тирозинкиназы. Рецептор эритропоэтина находится в норме, а уровень эритропоэтина в сыворотке крови также в норме или ниже нормы. Пациенты без мутаций в гене JAK могут иметь мутации в генах кальретикулина или рецептора тромбопоэтина.
Культуры эритроидных предшественников, взятых у пациентов, не требуют добавления эритропоэтина для стимуляции роста in vitro. Факторы риска развития истинной полицитемии включают отягощенный семейный анамнез и наличие аутоиммунного заболевания.
2. Клинические проявления. У пациентов с истинной полицитемией, как правило, наблюдается гепатоспленомегалия. Эритроцитоз может вызывать гипертонию, головную боль, одышку или неврологические симптомы, а также увеличивает риск тромбоза. Гранулоцитоз может вызвать диарею или кожный зуд вследствие высвобождения гистамина. Тромбоцитоз (с дисфункцией тромбоцитов или без нее) может вызвать тромбоз или кровоизлияние. В табл. 1 перечислены ДК полицитемии.
3. Лечение. Предпочтительной стартовой терапией для облегчения симптомов повышенной вязкости крови и снижения риска тромбоза является флеботомия*.
P.S. * В Национальных клинических рекомендациях по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний вместо термина «флеботомия» применяется термин «кровопускание / эритроцитаферез».
{5С} Кровопускания / эритроцитаферез проводят для поддержания Ht в пределах 40-45%**.
P.S. ** КР «Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология. 2021;14(2):262-98.»
РФ: При неонатальной полицитемии для замещения крови используются свежезамороженная плазма, 5% альбумин, коллоидные плазмозамещающие р-ры на основе гидроксиэтилированного крахмала, позволяющие значительно ограничить применение свежезамороженной плазмы (повышение концентрации фибриногена может приводить к усилению агрегации эритроцитов)***.
P.S. *** Клинические рекомендации по диагностике и лечению полицитемии
Следует принимать препараты железа, чтобы предотвратить проблемы, связанные с повышенной вязкостью крови при железодефицитном микроцитозе или тромбоцитозе. Антитромбоцитарные препараты [напр., ацетилсалициловая кислота («Аспирин»)], назначенные пациентам с выраженным тромбоцитозом, могут снижать риск тромбоза и кровотечения.
{5В} В РФ для лечения полицитемии применяют препараты ацетилсалициловой кислоты (40-325 мг/сут), при непереносимости или наличии противопоказаний — клопидогрел (75 мг/сут), при непереносимости или наличии противопоказаний для клопидогрела — тикагрелор (90 мг/сут)****.
P.S. **** КР «Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология. 2021;14(2):262-98.»
Если эти методы лечения безуспешны или у пациента прогрессирует гепатоспленомегалия, может быть полезно антипролиферативное лечение (гидроксимочевина, анагрелид, интерферон альфа). Применение ингибиторов JAK2 является активной областью исследований в лечении истинной полицитемии у детей. Трансформация заболевания в миелофиброз или острый лейкоз у детей встречается редко. Длительное выживание не является чем-то необычным.
{5С} При гиперурикемии (в т.ч. при отсутствии симптоматики) применяют аллопуринол в дозе 100-300 мг/сут; препарат назначают под контролем показателей мочевой кислоты в крови.
{5С} Для лечения кожного зуда в качестве симптоматического лечения применяют Н1- или Н2-антагонисты гистамина, противоэпилептические ЛП (прегабалин), анксиолитики (фабрмотизрла__дигидрохлорид), УФ-фототерапию в комбинации с псораленом.
При неэффективности симптоматической терапии — миелосупрессивные ЛП (гидроксикарбамид, препараты интерферона альфа, пегилированного интерферона альфа или руксолитиниб).
{5С} Плановые хирургические вмешательства и лечение у стоматолога должны быть отложены до нормализации показателей эритроцитов и тромбоцитов.*
P.S. * КР «Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.). Клиническая онкогематология. 2021; 14(2):262-98.»
б) Неклональная полицитемия. P.S. Существенных различий с КР РФ нет. Клинические рекомендации по диагностике и лечению полицитемии.
1. Патогенез. Диагноз неклональной полицитемии ставится в том случае, если полицитемия вызвана физиол. процессом, начало которого нельзя отследить до одной клетки (табл. 1). Неклональная полицитемия м.б. врожденной или приобретенной (вторичной).
- Врожденная полицитемия. При врожденной, или семейной, полицитемии необходимо искать наследственные нарушения, которые могут передаваться как доминантно, так и рецессивно. АуД-причины включают варианты Hb, обладающие повышенным сродством к кислороду [P50 (парциальное давление кислорода в крови, при котором Hb насыщен на 50%) <20 мм рт.ст.], мутации рецепторов эритропоэтина, приводящие к усилению эффекта эритропоэтина, или мутации в гене фон Гиппеля-Линдау, приводящие к изменению в/клеточного восприятия кислорода.
Др. редкой причиной является АуР-дефицит 2,3-дифосфоглицериновой кислоты, который приводит к сдвигу кривой диссоциации кислорода влево, повышенному сродству к кислороду и последующей полицитемии.
Незначительное снижение поступления кислорода к тканям может вызвать полицитемию. Врожденная метгемоглобинемия, возникающая в результате АуР-дефицита цитохром-b5-редуктазы, может вызывать цианоз и полицитемию. У большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно. У пациентов с дефицитом ферментов, который не ограничивается гемопоэтическими клетками, могут наблюдаться неврологические нарушения. Болезнь Hb М (АуД-расстройство) вызывает метгемоглобинемию и может привести к полицитемии.
Цианоз может возникать при наличии всего лишь 1,5 г/дл метгемоглобина, но редко встречается при др. вариантах Hb, если только повышенная вязкость крови не приводит к локализованной гипоксемии.
- Приобретенная полицитемия. Полицитемия может наблюдаться в клинических ситуациях, ассоциированных с хронически недостаточным насыщением артериальной крови кислородом. Наиболее частыми причинами гипоксической полицитемии являются сердечно-сосудистые патологии, включающие шунты справа-налево и болезни легких, препятствующие нормальной оксигенации крови.
Клинические проявления обычно включают цианоз, гиперемию склер и слизистых оболочек, а также утолщение концевых фаланг пальцев. При повышении уровня Ht до >65%, клинические проявления повышенной вязкости крови, такие как головная боль и гипертония, могут потребовать проведения флеботомии. Проживание на больших высотах над уровнем моря также вызывает гипоксическую полицитемию; уровень Hb увеличивается на ~4% при каждом подъеме на высоту 1000 м (3300 футов) над уровнем моря.
В редких случаях причиной полицитемии может являться частичная обструкция почечной артерии. Полицитемия также ассоциируется с доброкачественными и злокачественными опухолями, при которых образуется эритропоэтин.
Избыток экзогенных или эндогенных анаболических стероидов также может вызвать полицитемию. Распространенной причиной мнимой полицитемии является уменьшение объема плазмы, которое происходит, напр., при умеренном или тяжелом обезвоживании.
2. Диагностике. На рис. выше перечислены поэтапные исследования, необходимые для оценки полицитемии.
3. Лечение. При легкой форме заболевания достаточно наблюдения. При уровне Ht >65-70% (Hb >23 г/дл) вязкость крови значительно возрастает. Периодическая флеботомия* может предотвратить или уменьшить такие симптомы, как головная боль, головокружение или одышка при ФН. Аферезированная кровь должна заменяться плазмой или изотоническим раствором натрия хлорида для предупреждения гиповолемии у пациентов, привыкших к хронически повышенному общему объему крови. Повышенная продукция эритроцитов может вызвать дефицит железа.
Железодефицитные микроцитарные эритроциты более жесткие, что еще больше увеличивает риск тромбоза мозговых и др. сосудов у пациентов с полицитемией. Следует проводить периодическую оценку содержания железа в организме, а в случае обнаружения дефицита железа должна проводиться соответствующая терапия.
P.S. * В РФ вместо термина «периодическая флеботомия» используется термин «частичная обменная трансфузия» или «частичное обменное переливание плазмы или её заменителей». Клинические рекомендации по диагностике и лечению полицитемии.
РФ: Для замещения крови используются свежезамороженная плазма, 5% альбумин, коллоидные плазмозамещающие р-ры на основе гидроксиэтилированного крахмала, позволяющие значительно ограничить применение свежезамороженной плазмы (повышение концентрации фибриногена может приводить к усилению агрегации эритроцитов)**.
P.S. ** Клинические рекомендации по диагностике и лечению полицитемии.
