а) Иммунные гемолитические анемии. К преждевременному разрушению эритроцитов может привести ряд внешних факторов и заболеваний. Среди наиболее четко определенных АТл выделяют АТл, вызывающие развитие иммунных гемолитических анемий. Отличительной чертой этой группы заболеваний является «+» результат прямой пробы на антиглобулин (прямая проба Кумбса (Coombs)), которая обнаруживает АТл/компоненты комплемента на поверхности эритроцитов.
Наиболее значимым иммуногемолитическим расстройством в педиатрической практике является ГБН (эритробластоз плода), обусловленная трансплацентарным переносом материнских АТл, активных против эритроцитов плода — изоиммунная гемолитическая анемия.
Разл. др. иммунные гемолитические анемии относятся к аутоиммунными (табл. 1) и м.б. идиопатическими/вызванными разл. инфекциями (ВЭБ, редко ВИЧ, ЦМВ и микоплазма), иммунологическими заболеваниями (СКВ, РА), иммунодефицитными заболеваниями (агаммаглобулинемия, аутоиммунное лимфопролиферативное расстройство, дисгаммаглобулинемия), новообразованиями (лимфома, лейкоз, болезнь Ходжкина (Hodgkin)) и воздействием ЛП (метилдопа, леводопа).
Др. ЛП (пенициллины, цефалоспорины) вызывают гемолиз посредством «ЛП-зависимых АТл» — АТл, направленных против ЛП, а в некоторых случаях к АГн мембраны эритроцита.
1. Этиология. При аутоиммунных гемолитических анемиях ауто-АТл направлены против АГн мембраны эритроцитов, но патогенез индукции АТл неясен. Ауто-АТл может вырабатываться в качестве неадекватного иммунного ответа на АГн эритроцита/др. АГн-эпитоп, подобный АГн эритроцита, это явление известно как молекулярная мимикрия. В качестве альтернативы инфекционный агент может изменить мембрану эритроцита т.о., что она становится «чужеродной»/АГн-ой для хозяина. АТл обычно реагируют на общие для всех человеческих эритроцитов эпитопы (АГн), такие как Rh-белки.
В большинстве случаев при гемолизе с тепловыми АТл не удается обнаружить никакой основной причины — первичный/идиопатический тип (см. табл. 1). Если аутоиммунный гемолиз связан с основным заболеванием, таким как лимфопролиферативное расстройство, СКВ, синдром Эванса (Evans) и иммунодефицит, он является вторичным. В 20% случаев иммунный гемолиз м.б. вызван ЛП (табл. 2).
ЛП (пенициллин/иногда цефалоспорины), вызывающие гемолиз посредством гаптенового механизма (иммунного, но не аутоиммунного), плотно связываются с мембраной эритроцитов. АТл к ЛП, либо вновь, либо ранее образованные, связываются с молекулами ЛП на эритроцитах, опосредуя разрушение последних в селезенке. В др. случаях некоторые ЛП, напр. хинин и хинидин, не связываются с эритроцитами, а скорее образуют часть «тройного комплекса», состоящего из ЛП, АГн мембраны эритроцита и АТл, которое распознает и ЛП, и мембранный АГн (см. табл. 2).
Метилдопа и иногда цефалоспорины могут по неизвестным механизмам вызывать выработку истинных ауто-АТл к АГн мембраны эритроцитов, поэтому присутствие ЛП не обязательно для развития гемолиза. Цефалоспорины являются наиболее частой причиной ЛП-индуцированной иммунной гемолитической анемии.
2. Клинические проявления. При аутоиммунных гемолитических анемиях может наблюдаться любой из двух вариантов клинической картины. Первый вариант представляет собой острый транзиторный тип, длящийся 3-6 мес и встречающийся преимущественно у детей 2-12 лет, он приходится на 70-80% больных. Такому типу часто предшествует инфекция, обычно респираторная. Начало м.б. острым, с бледностью, желтухой, лихорадкой и гемоглобинурией/более постепенным, прежде всего с усталостью и бледностью.
Селезенка обычно увеличена и является основным местом разрушения эритроцитов, покрытых IgG. Системные нарушения, лежащие в основе заболевания, проявляются необычным образом. Для острой формы характерны стабильный ответ на ГКС-терапию, низкий уровень смертности и полное выздоровление. Др. вариант представлен длительным хроническим течением и чаще встречается у младенцев и детей >12 лет. Гемолиз может продолжаться в течение многих месяцев/лет. Нарушения со стороны др. элементов крови встречаются часто, а реакция на ГКС изменчива и непоследовательна.
3. Результаты лабораторных исследований. Во многих случаях анемия бывает тяжелой, с уровнем Hb <6 г/дл. Наблюдается выраженный сфероцитоз и полихромазия (отражающая реакцию ретикулоцитов). Более 50% циркулирующих эритроцитов представлены ретикулоцитами, и обычно наблюдаются ядросодержащие эритроциты. В некоторых случаях м.б. обнаружено низкое количество ретикулоцитов, особенно в начале эпизода. Часто встречается лейкоцитоз. Количество тромбоцитов обычно находится в норме, но иногда возникает сопутствующая ИТП (синдром Эванса).
У пациентов с синдромом Эванса часто имеются/в конечном итоге развиваются хронические заболевания, напр., СКВ, синдром иммунодефицита и аутоиммунный лимфопролиферативный синдром.
Результаты прямой пробы на антиглобулин (прямая проба Кумбса) в высокой степени «+», а свободные АТл иногда могут наблюдаться в сыворотке крови (непрямая проба Кумбса). Эти АТл активны при температуре 35-40 °C (тепловые АТл) и чаще всего относятся к классу IgG. Им не требуется комплемент для активности. АТл из сыворотки и АТл, элюированные из эритроцитов, вступают в реакции с эритроцитами многих людей, а не только с эритроцитами пациента. Они часто рассматривались как неспецифические панагглютинины, но тщательные исследования выявили специфичность к АГн эритроцитов Rh-системы у 70% пациентов (у 50% взрослых пациентов). Комплемент, особенно фракция С3b, м.б. обнаружены на эритроцитах в сцеплении с IgG.
Результат пробы Кумбса редко бывает «-» из-за высокой ее чувствительности. Для получения «+» реакции на мембране эритроцита должно находиться как минимум 260-400 молекул IgG на клетку. В случаях «Кумбс-отрицательной» аутоиммунной гемолитической анемии для обнаружения АТл необходимо проведение специальных тестов. При гемолитической анемии с тепловыми АТл прямая проба Кумбса может обнаруживать только IgG/IgG и фракции комплемента/только фракции комплемента, если уровень связанного с эритроцитом IgG ниже предела обнаружения анти-IgG реагента Кумбса.
4. Лечение. Гемотрансфузия оказывает временный эффект, но может спасти жизнь в случаях тяжелой анемии до тех пор, пока не начнут действовать др. методы лечения. Все тестируемые единицы для гемотрансфузий серологически несовместимы. Важно определить группу крови пациента по системе AB0, чтобы избежать трансфузионной гемолитической реакции, опосредованной анти-А/анти-В АТл. Банк крови также должен проверить наличие основного алло-АТл, которое может вызвать быстрый гемолиз перелитых эритроцитов. Пациенты, которым ранее не проводилась гемотрансфузия/беременные пациентки, вряд ли будут иметь алло-АТл.
Необходима ранняя консультация врача-клинициста с врачом банка крови. Невозможность провести гемотрансфузию младенцу/ребенку с тяжелой анемией может привести к серьезным заболеваниям и даже к смерти.
Пациенты с легкой формой заболевания и компенсированным гемолизом могут не нуждаться в лечении. При выраженном гемолизе и выраженной анемии/наличии др. симптомов назначают лечение ГКС. Они снижают скорость гемолиза, блокируя функцию макрофагов, снижая экспрессию Fcy-рецепторов, снижая выработку ауто-АТл и, возможно, усиливая элюирование АТл из эритроцитов. Преднизон/его эквивалент вводят в дозе 2 мг/кг в сутки. Некоторым пациентам с тяжелым гемолизом для снижения скорости гемолиза могут потребоваться дозы преднизона до 6 мг/кг в сутки.
Лечение следует продолжать до тех пор, пока скорость гемолиза не уменьшится, а затем дозу постепенно снижают. При возникновении рецидива может потребоваться возобновление приема полной дозы ЛП. Болезнь имеет тенденцию к спонтанной ремиссии в течение нескольких недель/месяцев. Результат пробы Кумбса может оставаться «+» даже после того, как уровень Hb вернется к норме. Обычно безопасно прекратить прием преднизона, как только результат прямой пробы Кумбса станет «-». Если гемолитическая анемия остается тяжелой, несмотря на ГКС-терапию/если для поддержания нормального уровня Hb необходимы очень большие дозы ЛП, можно попробовать введение в/в Ig.
Ритуксимаб, моноклональное АТл, нацеленное на В-лимфоциты, источник производства АТл, эффективен в хронических случаях, рефрактерных к традиционной терапии. В рефрактерных случаях применялся плазмаферез, но обычно без эффекта. Возможно проведение спленэктомии, но этот метод осложняется повышенным риском инфицирования инкапсулированными микроорганизмами, особенно у пациентов <6 лет. Показана профилактика соответствующими вакцинами (пневмококковая, менингококковая и Haemophilus influenzae типа b) перед проведением спленэктомии с последующим приемом внутрь пенициллина после спленэктомии. После спленэктомии все чаще фиксируются такие осложнения, как тромбоз и легочная гипертензия.
5. Течение и прогноз. Острое идиопатическая аутоиммунная гемолитическая болезнь в детском возрасте различается по степени тяжести, но является самокупирующейся; смерть от неизлечимой анемии встречается редко. У 30% пациентов наблюдается хронический гемолиз, часто обусловленный основным заболеванием, напр. СКВ, иммунодефицит и лимфома.
Наличие антифосфолипидных АТл у взрослых пациентов с иммунным гемолизом повышает риск тромбоза. Летальность в хронических случаях зависит от первичного заболевания.
в) Аутоиммунные гемолитические анемии, вызванные холодовыми антителами. Холодовые АТл агглютинируют эритроциты при температуре <37 °C. Они в основном относятся к классу IgM и требуют комплемента для гемолитической активности. Самая высокая температура, при которой происходит агглютинация эритроцитов, называется тепловой амплитудой. АТл с более высокой тепловой амплитудой, способные связываться с эритроцитами при температурах, которые могут достигаться в организме, приводят к гемолизу под воздействием холодной среды. Высокие титры АТл обусловлены высокой тепловой амплитудой.
1. Холодовая агглютининовая болезнь. Холодовые АТл, как правило, имеют специфичность к олигосахаридам АГн I/i системы. Они могут возникать при первичной/идиопатической холодовой агглютининовой болезни, вторичных инфекциях, напр. Mycoplasma pneumoniae и ВЭБ, вторичных лимфопролиферативных заболеваниях. После заражения М. pneumoniae уровни анти-I могут сильно повышаться, и иногда может происходить значительное увеличение титров до >1:30000. АТл обладает специфичностью к I-АГн и, т.о., плохо вступает в реакцию с эритроцитами пуповины человека, которые обладают i-АГн с низким уровнем I-АГн.
Пациенты с инфекционным мононуклеозом иногда страдают холодовой агглютининовой болезнью, АТл у этих пациентов часто имеют анти-i специфичность. Это АТл вызывает более слабый гемолиз у взрослых, нежели у детей, потому что у первых в эритроцитах насчитывается меньше молекул i. Спонтанная агглютинация эритроцитов наблюдается на холоде и in vitro, а в мазке крови видны скопления эритроцитов («монетные столбики» эритроцитов). Средний объем эритроцита м.б. ложно повышен вследствие агглютинации эритроцитов и ретикулоцитоза. Степень тяжести гемолиза обуславливается тепловой амплитудой АТл, которая сама по себе частично зависит от титра IgM.
При наличии очень высоких титров АТл к холоду и их активности при температуре, близкой к ТТ, может возникнуть тяжелый в/сосудистый гемолиз с гемоглобинемией и гемоглобинурией, который усиливается под воздействием холода (внешней температуры/принятой пищи). Каждая молекула IgM обладает потенциалом активации молекулы С1, поэтому при холодовой агглютининовой болезни на эритроцитах обнаруживается большое количество комплемента. Эти сенсибилизированные эритроциты могут подвергаться в/сосудистому комплемент-опосредованному лизису/разрушаться в печени и селезенке.
На эритроцитах обнаруживается только комплемент без IgM, так как последние удаляются во время стадий отмывания прямой пробы на антиглобулины (пробы Кумбса).
Холодовая агглютининовая болезнь у детей встречается реже, чем у взрослых, и часто приводит к острому, самокупирующемуся эпизоду гемолиза. Гемотрансфузия эритроцитов показана в зависимости от симптомов и степени тяжести анемии. ГКС гораздо менее эффективны при холодовой агглютининовой болезни, чем при гемолитической болезни с тепловыми АТл. Пациенты должны избегать воздействия холода и проходить лечение по поводу любого основного заболевания. В редких случаях пациентам с тяжелой гемолитической болезнью можно назначать иммуносупрессию и плазмаферез.
Сообщалось об успешном лечении холодовой агглютининовой болезни ритуксимабом, который эффективно деплецирует В-лимфоциты. Спленэктомия при холодовой агглютининовой болезни не эффективна.
2. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия опосредуется гемолизином Доната-Ландштейнера (Donath, Landsteiner), который представляет собой холодореактивное ауто-АТл класса IgG со специфичностью к анти-Р. In vitro АТл Доната-Ландштейнера связывается с эритроцитами на холоде, и те лизируются комплементом при повышении температуры до 37 °C. Аналогичная последовательность, как полагают, происходит in vivo, когда эритроциты перемещаются из более прохладных конечностей тела человека в более теплые области кровообращения.
Большинство регистрируемых случаев самокупируются; у многих пациентов наблюдается только один пароксизм гемолиза. Врожденный/приобретенный сифилис когда-то был самой распространенной основной причиной пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, но в настоящее время большинство случаев обусловлены неспецифическими вирусными инфекциями. Лечение включает гемотрансфузии при тяжелой форме анемии и избегание низких температур окружающей среды.
