а) Дети и подростки. Рекомендации по трансфузии тромбоцитов у детей и подростков с количественными и качественными тромбоцитопатиями аналогичны рекомендациям для взрослых, у которых риск угрожающего жизни кровотечения, возникающего после травмы или спонтанно, м.б. связан с тяжестью тромбоцитопении, хотя это несколько неточно (табл. 1).
У детей и подростков с явным кровотечением трансфузии тромбоцитов следует проводить, когда количество тромбоцитов в крови снижается <50х109/л, и повторять по мере необходимости для поддержания целевого уровня >50x109/л во время кровотечения и в течение 48 ч после его остановки, чтобы сгусток крови успел сформироваться и стать плотным.
Кроме этого, при обширных инвазивных процедурах (напр., хирургических) количество тромбоцитов также должно поддерживаться на уровне >50х109/л до тех пор, пока любое возникающее кровотечение не прекратится и состояние пациента не станет стабильным. В случае незначительных инвазивных процедур (напр., люмбальной пункции, постановки сосудистого катетера) клиническая практика значительно различается.
Считается целесообразным поддерживать количество тромбоцитов на уровне >25х109/л, хотя такие процедуры часто выполняются у детей с раком или недавними трансплантациями, и важно помнить о возможных нарушениях свертываемости крови и анемии, которые могут повлиять на гемостаз помимо последствий тромбоцитопении.
Исследования данных анамнеза пациентов с тромбоцитопенией, вызванной недостаточностью костного мозга, показывают, что риск спонтанного кровотечения увеличивается при снижении количества тромбоцитов в крови до 20х109/л, особенно при наличии факторов риска геморрагических осложнений (инфекция, полиорганная недостаточность, нарушения свертываемости крови, незначительные кожные/слизистые кровотечения, поражения слизистых оболочек, реакция «трансплантат против хозяина» тяжелой степени, анемия).
В условиях высокого риска профилактические гемотрансфузии тромбоцитов проводятся для поддержания количества тромбоцитов на уровне >20х109/л. Этот порог был оспорен несколькими исследованиями у взрослых пациентов, хотя во многих случаях они тщательно отбирались, их состояние было стабильным, и они не имели факторов риска геморрагических осложнений. Следовательно, у стабильных пациентов (т.е. пациентов с низким риском) рекомендуется использовать в качестве показания для трансфузии количество тромбоцитов, равное 10х109/л*.
P.S. * Показанием для трансфузии тромбоцитов у стабильных пациентов с тромбоцитопенией без признаков кровотечения является количество тромбоцитов <10х109/л.
Некоторые клиницисты предпочитают более высокий порог: 10—20х 109/л. При наличии лихорадки или инфекции пороговым значением м.б. количество тромбоцитов <20-50х109/л (ГОСТ Р 53470-2009 «Кровь донорская и ее компоненты. Руководство по применению компонентов донорской крови», дата введения: 2010-09-01).
В клинической практике тяжелая тромбоцитопения, сохраняющаяся >1 нед, обычно осложняется появлением факторов риска, включающих лихорадку, антимикробную терапию, реакцию «трансплантат против хозяина», активное кровотечение, необходимость инвазивной процедуры, ДВС-синдром и дисфункцию печени или почек с расстройствами свертываемости крови. В этих ситуациях профилактические гемотрансфузии тромбоцитов проводятся для поддержания относительно высокого уровня тромбоцитов (напр., по крайней мере >30х109/л).
Несмотря на желание некоторых врачей повысить количество тромбоцитов в крови до уровня 80х109/л или 100х109/л, нет никаких точных данных, подтверждающих истинную пользу гемотрансфузии тромбоцитов при количестве тромбоцитов >50х109/л, если только кровотечение не продолжается, несмотря на уровень тромбоцитов между 50 и 100х109/л, а тромбоцитопения, по-видимому, является единственной причиной кровотечения.
Качественные расстройства тромбоцитарного гемостаза м.б. врожденными или приобретенными, как при прогрессирующей печеночной или почечной недостаточности или когда кровь проходит по экстракорпоральному контуру, напр. во время ЭКМО или при использовании аппарата искусственного кровообращения. У пациентов с наследственными нарушениями гемотрансфузия тромбоцитов оправдана только в том случае, если риск значительного кровотечения достаточно высок или если кровотечение является явным, поскольку врожденная дисфункция тромбоцитов часто носит пожизненный характер и повторные гемотрансфузии могут привести к аллоиммунизации и рефрактерности (т.е. плохому ответу на гемотрансфузию тромбоцитов).
Соответственно, профилактические трансфузии тромбоцитов редко бывают оправданными, если не планируется инвазивная процедура, а лечебная гемотрансфузия тромбоцитов должна проводиться с осторожностью при наличии абсолютных показаний.
При ведении пациентов с дисфункцией тромбоцитов важно помнить, что диагностическим доказательством дисфункции тромбоцитов являются аномальные результаты теста, проведенного с помощью современного анализатора функции тромбоцитов или традиционным методом по времени кровотечения, если оно более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы. Тем не менее аномальное время кровотечения или аномальные результаты любого др. лабораторного теста плохо прогнозируют риск геморрагических осложнений или необходимость гемотрансфузии тромбоцитов.
Чтобы избежать гемотрансфузии тромбоцитов, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, особенно ЛП десмопрессин («Десмопрессина ацетат»). Следует также избегать приема антитромбоцитарных ЛС, в частности НПВС.
б) Младенцы и новорожденные. Тромбопоэз у новорожденных, как и риск кровотечений, существенно отличаются от таковых у детей более старшего возраста; стратегии по ведению тромбоцитопении и гемотрансфузии тромбоцитов также отличаются (см. табл. 1). Уровни тромбопоэтина выше у здоровых новорожденных, чем у пациентов более старшего возраста. По сравнению с предшественниками тромбоцитов взрослых людей, мегакариоцитарные клетки-предшественники у новорожденных более чувствительны к тромбопоэтину, обладают более высоким пролиферативным потенциалом и дают начало более крупным колониям мегакариоцитов.
Фетальные / неонатальные мегакариоциты меньше по размеру и имеют более низкую плоидность, чем их аналоги у взрослых людей; эта информация является важной, поскольку мелкие мегакариоциты с низкой плоидностью продуцируют меньше тромбоцитов, чем большие мегакариоциты с более высокой плоидностью. По-видимому, это позволяет расширяющемуся костному мозгу растущего плода и новорожденного получать достаточное количество мегакариоцитов, но предотвращает избыточное образование тромбоцитов в крови во время пролиферации из-за меньшего количества тромбоцитов, продуцируемых каждым мегакариоцитом.
Важно отметить, что организм детей более старшего возраста и взрослых, при необходимости увеличения числа тромбоцитов, реагирует сначала увеличением размера мегакариоцитов и плоидности и только через 3-5 дней отмечается прирост количества мегакариоцитов. У новорожденных с тромбоцитопенией увеличивается количество мегакариоцитов, но не их размер. Более того, хотя цитоплазматическое созревание достигается за счет стимуляции тромбопоэтином, повышение плоидности относительно замедляется и фактически, по-видимому, ингибируется тромбопоэтином, что приводит к большому количеству мелких мегакариоцитов, которые являются цитоплазматически зрелыми, но имеют низкую плоидность и, следовательно, продуцируют меньшее количество тромбоцитов.
На 17-й неделе беременности количество тромбоцитов составляет >150х109/л. Считается, что у новорожденных количество тромбоцитов находится в том же диапазоне, что и у детей более старшего возраста и взрослых (150 000-450 000/мкл). Однако др. данные у чрезвычайно маленьких недоношенных детей указывают на нижний предел в 120 000/мкл. У ~1% доношенных количество тромбоцитов составляет <150х109/л, но кровотечение у них встречается редко.
Напротив, у 18-35% недоношенных новорожденных, находящихся в ОРИТ, количество тромбоцитов в какой-то момент времени составляет <150х109/л, при этом ~4% получают переливание тромбоцитов. В одном исследовании, куда вошли только недоношенные дети с ЭНМТ при рождении (<1 кг), у 70% из них количество тромбоцитов составляло <150х109/л, при этом 5-9% младенцам проводили гемотрансфузию тромбоцитов.
В США продолжаются дебаты об оптимальном трансфузионном пороге для профилактических гемотрансфузий тромбоцитов новорожденным, причем на практике этот порог имеет широкий диапазон. В основе тромбоцитопении у больных новорожденных лежат многочисленные патогенетические механизмы, включая преимущественно ускоренную деструкцию тромбоцитов плюс снижение продукции тромбоцитов, о чем свидетельствует снижение числа предшественников мегакариоцитов и относительно низкий уровень и активность тромбопоэтина на фоне тромбоцитопении по сравнению с детьми и взрослыми с тромбоцитопенией.
Количество тромбоцитов <100х109/л представляет значительный клинический риск для недоношенных новорожденных. Кровотечения м.б. более длительным при уровне тромбоцитов <100х109/л у детей с МТР <1500 г, а дисфункция тромбоцитов определяется временем кровотечения (этот тест больше не проводится), которое непропорционально большое для степени тромбоцитопении. У детей с тромбоцитопенией риск кровотечения м.б. повышен.
Однако по данным РКИ проведение профилактической гемотрансфузии тромбоцитов всякий раз, когда количество тромбоцитов падает до <150х109/л (т.е. до нижней границы нормальных значений), для поддержания среднего количества тромбоцитов на уровне >200х109/л, по сравнению с отсутствием гемотрансфузии тромбоцитов до тех пор, пока количество тромбоцитов не падало до уровня <50х109/л для поддержания среднего количества тромбоцитов на уровне 100х109/л, не приводило к снижению частоты в/черепных кровоизлияний (28 против 26% соответственно).
Амер. многоцентровое обсервационное исследование младенцев с ОНМТ при рождении в 6 ОРИТ новорожденных выявило широкие вариации пороговых значений тромбоцитов для проведения гемотрансфузий: от 10 000 до 139 000/мкл в первую неделю жизни и от <10 000/мкл до >50 000/мкл после первой недели жизни. Наиболее распространенными пороговыми значениями были 80 000-89 000/мкл в первые 7 дней жизни и 40 000-49 000/мкл после первых 7 дней жизни. Кроме того, после контроля степени тяжести тромбоцитопении авторы обнаружили, что гемотрансфузия тромбоцитов не была связана с более низким риском в/желудочкового кровоизлияния.
Т.о., не существует документально подтвержденной пользы профилактических гемотрансфузий тромбоцитов для поддержания количества тромбоцитов в пределах нормы или коррекции умеренной тромбоцитопении (при уровне тромбоцитов >50х109/л). В качестве исключения гемотрансфузия тромбоцитов проводится младенцам с их врожденной дисфункцией и кровотечениями, а также новорожденным с высоким риском кровотечения из-за приобретенной дисфункции тромбоцитов (напр., во время ЭКМО) с целью поддержания количества тромбоцитов на уровне >100х109/л.
Недавнее РКИ сообщило о значительно более высокой частоте новых массивных кровотечений или смерти в течение 28 дней после рандомизации у новорожденных с ОНМТ при профилактической гемотрансфузии тромбоцитов с количеством тромбоцитов до трансфузии, равным 50 000/мкл (26%) по сравнению с предтрансфузионным уровнем тромбоцитов 25 000/мкл (19%). Эти результаты все-таки в значительной мере являются предварительными, чтобы допустить их внедрение в практику, но они подтверждают др. опубликованные данные, указывающие на отсутствие необходимости поддерживать нормальное количество тромбоцитов и дополняющие мнение о том, что уровень тромбоцитов в крови 50 000/мкл слишком высокий, чтобы рассматривать его как показание для гемотрансфузии тромбоцитов у стабильных новорожденных с низким весом при рождении.
В табл. 1 представлены рекомендации по трансфузии тромбоцитов у детей, которые многие неонатологи считают приемлемыми. Один особенно спорный вопрос заключается в том, как вести тяжелобольных новорожденных, получающих ЛП, которые оказывают отрицательное влияние на функцию тромбоцитов (напр., индометацин, оксид азота, АБ). По некоторым сообщениям у таких новорожденных отмечается более высокий риск кровотечений, но эффективность трансфузий тромбоцитов не была убедительно доказана, особенно с профилактической целью. Для достижения оптимальной тактики при поведении трансфузии тромбоцитов каждый стационар должен модифицировать свои руководящие принципы в соответствии с национальной практикой, а также провести пересмотр и ревизию положений регламентирующих документов, чтобы избежать нарушений общепринятых принципов.
в) Тромбоцит-содержащие продукты крови и их дозирование. В США доступны 2 типа/источника доз тромбоцитарной массы, хотя любая отдельная станция переливания крови или больница могут иметь только один из них. Дозы тромбоцитарной массы, полученные из цельной крови (концентрат тромбоцитов) и методом афереза (тромбоциты, полученные методом афереза) отличаются по содержанию тромбоцитов и объему плазмы. Хотя концентрат тромбоцитов содержит 5,5-10x1010 тромбоцитов в 50 мл, а 1 единица тромбоцитарной массы, полученной методом афереза, содержит по крайней мере 3х1011 тромбоцитов в 300-600 мл, содержание тромбоцитов может значительно отличаться у разных поставщиков крови.
Соответственно, отделениям переливания крови при стационарах целесообразно подтвердить состав доз тромбоцитарной массы, которые они выдают для проведения трансфузий, по крайней мере, у своего поставщика крови. Часто у младенцев и маленьких детей проще использовать концентраты тромбоцитов, поскольку тромбоциты, полученные методом афереза обычно должны быть подготовлены в виде аликвот, чтобы обеспечить правильное дозирование (10-15 мл/кг). Однако многие станции переливания крови предоставляют исключительно только 1 тип тромбоцитарной массы. Тромбоцитарные продукты обычно имеют срок годности, равный 5 дням, хотя 7-дневное хранение было одобрено для тромбоцитов, полученных методом афереза в определенных условиях, чтобы снизить риск бактериального загрязнения, однако они должны храниться при комнатной температуре и их необходимо постоянно встряхивать.
Цель большинства гемотрансфузий тромбоцитов состоит в том, чтобы поднять количество тромбоцитов значительно выше 50х109/л, предпочтительно до >100х109/л. Такое повышение уровня м.б. последовательно достигнуто у детей с МТ до 30 кг путем инфузии 5-10 мл/кг стандартных (немодифицированных) концентратов тромбоцитов, полученных либо из цельной крови, либо методом афереза. Для детей с большой МТ соответствующая доза препарата составляет 4-8 объединенных концентратов тромбоцитов или 1 единицу тромбоцитарной массы, полученной методом афереза.
Поскольку концентрация/количество тромбоцитов варьирует в разл. тромбоцитарных продуктах, подготовленных для гемотрансфузии, каждый стационар должен контролировать количество тромбоцитов после гемотрансфузии, чтобы определить дозу, которая лучше всего работает в местных условиях. Концентраты тромбоцитов могут переливаться так быстро, как позволяет общее состояние пациента, определенно в течение 2 ч, но не >4 ч. Новорожденные/младенцы, нуждающиеся в повторных гемотрансфузиях тромбоцитов, должны получать продукты крови, обедненные лейкоцитами, чтобы снизить вероятность HLA-аллоиммунизации и рефрактерность тромбоцитов к трансфузиям, а также снизить риск ЦМВ при переливании компонентов крови.
Для детей с МТР <1500 г рекомендуется облучение тромбоцитов для предотвращения реакции типа «трансплантат против хозяина», ассоциированной с гемотрансфузиями. Кроме того, некоторые эксперты рекомендуют как лейкоредукцию, так и применение ЦМВ-серонегативных доз тромбоцитов (расчетный риск ЦМВ при переливании компонентов крови: 0-0,3% на единицу) в качестве терапии первой линии для профилактики ЦМВ при переливании компонентов крови. Однако, учитывая низкий риск ЦМВ при переливании компонентов крови и развитие современных методов лейкоредукции, др. эксперты рекомендовали использовать лейкоредуцированную кровь от доноров, которые не были протестированы на АТл к ЦМВ в качестве достаточно безопасной альтернативы с низким уровнем риска.
Гемотрансфузию тромбоцитов не следует откладывать, если ЦМВ-отрицательных единиц нет в наличии, в этом случае следует использовать лейкоредуцированные единицы, не тестированные на ЦМВ, поскольку риск ЦМВ при переливании компонентов крови относительно низок, и, возможно, пациенту будет хуже, если гемотрансфузия будет отложена.
Рутинное снижение объема концентратов тромбоцитов для применения их у младенцев и маленьких детей за счет дополнительного центрифугирования нецелесообразно. Трансфузия 10-15 мл/кг немодифицированного концентрата тромбоцитов отвечает требованиям, поскольку она обеспечивает доставку 10х109 тромбоцитов к 70 мл крови (расчетный объем в/сосудистой крови у новорожденного с МТ 1 кг), т.е. дозу/объем, рассчитанную для повышения уровня тромбоцитов до 100х109/л. Такое прогнозируемое расчетное увеличение соответствует фактическому увеличению количества тромбоцитов после трансфузии, зарегистрированному у пациентов.
Кроме того, доза, равная 10-15 мл/кг, не является чрезмерным трансфузионным объемом при условии, что введение др. в/в жидкостей, ЛС и питательных в-в находится под контролем и корректируется.
Важно подбирать дозы тромбоцитарной массы для гемотрансфузии т.о., чтобы группа крови по системе АВО у донора была идентична группе крови новорожденного/младенца, также следует избегать повторных гемотрансфузий тромбоцитов с группой 0(I) реципиентам группы А или В, поскольку пассивная трансфузия АТл анти-А или анти-В в плазму крови группы 0(I) иногда может стать причиной в/сосудистого гемолиза.
Видео методика тромбоцитафереза на аппарате Haemonetics MCS+ с расходнником 999 F-E
