1. Этиология. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) — приобретенное расстройство, связанное с клеточными мембранами мультипотентных стволовых клеток костного мозга. Основная соматическая мутация распространяется в клональную популяцию стволовых клеток, так что все клетки крови, полученные из этих мутантных клональных предшественников, особенно эритроциты, становятся восприимчивы к комплемент-опосредованной деструкции (рис. 1).
Рисунок 1. Комплемент-опосредованный лизис при пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Красные овалы представляют собой гемоглобин. Синие овалы — фактор ускорения распада (CD55). Зеленые овалы — мембранный ингибитор реактивного лизиса (CD59). Bb — активированный фактор В; С3b — активированный С3; С5b — активированный С5; GPI — гликозилфосфатидилинозитол; МАК — мембраноатакующий комплекс (состоящий из С5b, С6, С7, С8 и нескольких молекул С9 [9n])
Мутация приводит к дефициту (частично или полностью) в клеточных мембранах белков, препятствующих комплемент-опосредованному лизису через конститутивно активный альтернативный путь (табл. 1). Эти комплемент-регулирующие белки включают фактор ускорения распада (DFA, CD55), мембранный ингибитор реактивного лизиса (CD59) и С8-связывающий белок. Патология, лежащая в основе заболевания, связана с гликолипидным якорем, который удерживает эти защитные белки на поверхности клетки.
У пациентов с ПНГ были выявлены разл. мутации в гене PIGA, кодирующем якорный белок гликозилфосфатидилинозитола (GPI-AP; англ. glycosylphosphatidylinositol anchor protein).
2. Клинические проявления. ПНГ редко встречается у детей. У ~60% педиатрических пациентов наблюдается костномозговая недостаточность, а у остальных — либо перемежающаяся, либо хроническая анемия, часто с выраженным в/сосудистым гемолизом (табл. 2).
Ночная и утренняя гемоглобинурия типично проявляется у взрослых, но что касается пациентов с ПНГ, это нарушение наблюдается только у меньшинства из них. Большинство пациентов страдают от хронического гемолиза, часто с тромбоцитопенией и лейкопенией. Гемоглобинурия редко наблюдается у детей с ПНГ по сравнению со взрослыми. Тромбоз и тромбоэмболические явления являются серьезными осложнениями, которые м.б. связаны с изменением уровней гликопротеинов на поверхности тромбоцитов и последующей активацией тромбоцитов, и образованием прокоагулянтных микрочастиц.
Тромбоз вен БП проявляется в виде повторяющихся эпизодов боли в животе, синдрома Бадда-Киари (Budd, George; Chiari, Hans) (печеночные вены) или спленомегалии (селезеночная вена). Кроме того, высвобожденный свободный Hb приводит к истощению запасов оксида азота, способствуя сужению сосудов, тромбозу и появлению боли. Боль в спине и головная боль также м.б. ярковыраженными.
Гипопластическая или апластическая панцитопения может предшествовать или следовать за диагнозом ПНГ; изредка ПНГ может прогрессировать до острой миелоцитарной лейкемии. На момент презентирования >90% у пациентов с ПНГ наблюдаются некоторые аномалии клеточной линии (в том числе 35% только с анемией, 15% с анемией и тромбоцитопенией, 7% с анемией и нейтропенией и 30% с панцитопенией), у >10% наблюдаются боли в животе и у >5% — тромбоз. Смертность при ПНГ связана в первую очередь с развитием апластической анемии или тромботических осложнений.
Прогнозируемая выживаемость детей до разработки ЛП экулизумаба составляла 80% в 5 лет, 60% в 10 лет и 28% в 20 лет.
3. Результаты лабораторных исследований. Уровень Hb может варьироваться от нормального до значительно сниженного. Общие данные отражают хронический в/сосудистый гемолиз и включают гемосидеринурию, повышенный процент ретикулоцитов, низкий уровень сывороточного гаптоглобина и повышенную сывороточную ЛДГ. Изначально анемия нормоцитарная, но если развивается дефицит железа, то она становится микроцитарной. В мазке крови могут наблюдаться пойкилоцитоз и анизоцитоз. Также наблюдаются значительно сниженные уровни активности ацетилхолинэстеразы эритроцитов и фактора ускорения распада.
Основным методом диагностики ПНГ является проточная цитометрия.
При использовании АТл анти-CD59 для эритроцитов и анти-CD55 и анти-CD59 для гранулоцитов проточная цитометрия является более чувствительной, чем классические тесты лизиса эритроцитов (тест Хема (Ham, Thomas Н.) или на сахарозе) для обнаружения сниженных уровней этих гликолипид-связанных мембранных белков. Флуоресцентно-меченый аэролизин, избирательно связываясь с якорями гликозилфосфатидилинозитол (GPI; англ. glycosylphosphatidylinositol), может повысить чувствительность теста.
4. Лечение. Развитие терапии экулизумабом привело к долгосрочной выживаемости большинства пациентов. Экулизумаб — это моноклональное АТл против С5-компонента системы комплемента, которое прерывает образование мембраноатакующего комплекса, блокируя последующее разрушение эритроцитов системой комплемента и активацию тромбоцитов. Этот препарат снижает скорость гемолиза, стабилизирует уровень Hb, уменьшает количество необходимых гемотрансфузий, снижает риск тромбоза и улучшает качество жизни. Экулизумаб является одобренным и эффективным ЛП для лечения ПНГ у взрослых. Исследование фазы I/II продемонстрировало безопасность и эффективность у пациентов в возрасте 11-17 лет.
Из-за стоимости и продолжительности лечения (на протяжении всей жизни), которое часто требуется, особенно детям, экулизумаб м.б. наиболее полезным для предотвращения тромбоза, анемии и др. симптомов, в то время как рассматривается трансплантация стволовых клеток (рис. 2). Выживаемость взрослых пациентов с ПНГ, получавших экулизумаб, может не отличаться от выживаемости пациентов контрольной группы общей популяции, сопоставимых по полу и возрасту.
Рисунок 2. Ведение пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Схема ведения болезни основана на классификации пароксизмальной ночной гемоглобинурии по 3 категориям: с субклиническим течением, пароксизмальная ночная гемоглобинурия на фоне др. синдрома костномозговой недостаточности и классическое течение пароксизмальной ночной гемоглобинурии (характеристики каждой категории приведены в табл. 2). ЛДГ — актатдегидрогеназа. Синдром недостаточности костного мозга — апластическая анемия и миелодиспластический синдром низкого риска. * Некоторые, но не все исследования предполагают благоприятный ответ на иммуносупрессивную терапию. *Трансплантация костного мозга уничтожает клон пароксизмальной ночной гемоглобинурии, обычно иммуносупрессивная терапия не влияет на размер клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии. *Рассматривается для пациентов с клинически значимым внесосудистым гемолизом. *Гемотрансфузия
Однако ЛП не улучшает гемопоэтическую клональную экспансию и не предотвращает недостаточность костного мозга. Перед началом приема экулизумаба рекомендуется иммунизировать пациентов менингококковыми вакцинами (MenACYW и МепВ), если пациент еще не получал эти вакцины, поскольку серьезным риском ингибирования комплемента является повышенная восприимчивость к менингококковым инфекциям. Вакцинация обеспечивает неполную защиту от менингококковой инфекции у пациентов, получающих экулизумаб, и поэтому следует также рассмотреть возможность профилактики пенициллином.
Головная боль является распространенным побочным эффектом после нескольких первых доз экулизумаба, но проходит впоследствии. Плохой ответ на экулизумаб м.б. вызван полиморфизмами в гене С5, которые продуцируют устойчивость к блокадам экулизумаба. Пациенты, получающие терапию экулизумабом, нуждаются в регулярном мониторинге, включая полный ОАК с ретикулоцитами, ЛДГ, общим билирубином и повторную проточную цитометрию каждые 6-12 мес.
ТГСК является ключевым терапевтическим методом, который следует рассматривать при наличии подходящего донора, особенно для детей. Тяжелая апластическая анемия является веским показанием к трансплантации при ПНГ (см. рис. 2). ТГСК является единственным потенциально радикальным лечением, доступным при ПНГ. Немиелоаблативная трансплантация (с режимами кондиционирования сниженной интенсивности) часто используется для снижения смертности и заболеваемости, связанных с трансплантацией; поскольку необходима эрадикация только ПНГ-клонов, полная миелоабляция не требуется.
ГКС, такие как преднизолон, м.б. использованы при острых гемолитических эпизодах; дозировка должна быть снижена, как только гемолиз уменьшится. Длительная антикоагулянтная терапия (гепарин натрия или низкомолекулярный гепарин) м.б. полезна при возникновении тромбозов. Из-за хронической потери с мочой железа в виде гемосидерина может потребоваться терапия ЛП железа. Для лечения костномозговой недостаточности применяются андрогены (напр., флурксиместерон), антитимоцитарный глобулин, циклоспорин и факторы роста [напр., эпоэтин бета («Эритропоэтин»), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор].
б) Акантоцитоз. Акантоцитоз характеризуется наличием эритроцитов с периферийными заостренными выростами неправильной формы (акантоцитами, также известными как шпорообразные клетки). Этот морфологический признак является результатом изменений соотношения ХС и фосфолипидов в мембране, причем морфология объясняется избытком липидов во внешнем слое по сравнению с внутренним слоем мембранного бислоя.
При заболеваниях печени акантоциты появляются из-за повышенного содержания свободного ХС, так как у больных развиваются застойные явления в селезенке, гемолитическая анемия и желтуха. Абеталипопротеинемия — это наследственное АуР заболевание, при котором акантоцитоз ассоциируется с мальабсорбцией жиров, прогрессирующей атаксией и пигментным ретинитом. Мальабсорбция жиров может проявиться в 1-й год жизни. Атаксия развивается в школьном возрасте. Анемия обычно бывает легкой степени. Гипобеталипопротеинемия — это рецессивное семейное заболевание, имеющее сходный клинический спектр, но с более мягкими проявлениями.
Существует 4 генетически разнообразных синдрома нейроакантоцитоза. Хорея-акантоцитоз — это заболевание, встречающееся у взрослых людей без анемии с изменчивым количеством акантоцитов в мазке периферической крови, с множественными неврологическими признаками, такими как хорея конечностей, тики и гипотония. Редкий, сцепленный с Х-хромосомой синдром Маклеода (McLeod, Hugh) (отмеченный отсутствием АГн Келла (Kell (Mrs. Kellacher))) представляет собой легкую гемолитическую анемию, позднюю миопатию, периферическую невропатию, хорею и спленомегалию.
В периферическом мазке крови обычно наблюдается >3% акантоцитов, а на МРТ — атрофия хвостатого ядра. Синдром Маклеода — это единственный из синдромов нейроакантоцитоза, который, вероятно, встречается в детском возрасте. Акантоциты также наблюдаются при пантотенаткиназа-ассоциированной нейродегенерации (с дистонией, ригидностью, хореей, дизартрией, спастичностью и ретинопатией) и при гентингтоноподобном заболевании 2-го типа.
В отличие от акантоцитов, эхиноциты, или шпорообразные клетки, имеют более равномерное распределение выростов или зубцов вдоль поверхности эритроцитов и стремятся к более сфероидальному контуру клеток по мере их старения. Они часто рассматриваются как артефакты (напр., вызванные повышенным pH, контактом со стеклом или депонированием крови) и в редких случаях при терминальной стадии заболевания почек, печени, уремии, дефиците пируваткиназы, у бегунов на длинные дистанции и у пациентов с гипомагниемией и гипофосфатемией.
