Наследственный эллиптоцитоз, наследственный пиропойкилоцитоз и др. родственные заболевания характеризуются выявлением эллиптоцитов в мазке периферической крови (табл. 1).
Принимая во внимание, что наследственный сфероцитоз рассматривается как нарушение вертикальных связей липидного бислоя с мембранным каркасом эритроцитов, синдромы наследственного эллиптоцитоза затрагивают горизонтальные связи, благодаря которым молекулы спектрина взаимодействуют друг с другом и с контактными комплексами мембранных каркасов, делая клетку уязвимой перед напряжением сдвига (рис. ниже).
Наследственный эллиптоцитоз является прототипным вариантом этой группы заболеваний, при котором эритроциты деформируются с течением времени и принимают эллиптическую форму, такая деформация возникает в результате аномального напряжения сдвига.
Наследственный эллиптоцитоз встречается гораздо чаще, чем наследственный сфероцитоз, но гораздо реже сопровождается выраженной клинической симптоматикой. Степень тяжести наследственного эллиптоцитоза сильно варьирует, при этом подавляющее большинство пациентов практически не имеют симптомов, кроме эллиптоцитов в мазке периферической крови.
Ок. 10% пациентов имеют гемолитическую форму наследственного эллиптоцитоза с постоянным гемолизом и анемией. В младенческом возрасте наследственный эллиптоцитоз нередко принимает более тяжелую форму с гемолитической анемией и гипербилирубинемией, но затем переходит в компенсированное состояние без анемии либо с развитием спорадической/хронической формы анемии.
Наследственный эллиптоцитоз встречается во всем мире и во всех этнических группах, но чаще всего наблюдается у пациентов, чьи предки проживали в эндемических по малярии регионах.
Наследственный эллиптоцитоз и наследственный пиропойкиоцитоз наблюдаются в одних и тех же семьях, поскольку они обусловлены пересекающимися мутациями спектрина. Наследственный пиропойкиоцитоз преимущественно встречается у пациентов африканского происхождения.
Юго-восточноазиатский овалоцитоз представляет собой заболевание, характеризующееся наличием в мазке периферической крови овалоцитов (менее вытянутых и более округлых, чем эллиптоциты), некоторые с одой/двумя поперечными бороздами. Юго-восточноазиатский овалоцитоз встречается у людей из Новой Гвинеи, Малайзии, Индонезии и Филиппин.
В отличие от наследственного эллиптоцитоза и наследственного пиропойкиоцитоза, юго-восточноазиатский овалоцитоз вызывается дефектом трансмембранного белка, белка полосы 3, оказывающего влияние на вертикальные взаимодействия мембранного каркаса, что приводит к повышению ригидности эритроцитов. Такие изменения могут обеспечить защиту от малярии, особенно от ее церебральной формы.
а) Этиология. Были описаны разл. молекулярные дефекты, обусловливающие синдромы наследственного эллиптоцитоза. Наследственный эллиптоцитоз имеет АуД-тип наследования с эпизодическими случаями de novo. Чаще всего встречаются точечные мутации гена α-/β-спектрина, которые препятствуют образованию из гетеродимеров спектрина тетрамеров, основных структурных единиц мембранного каркаса (см. рис. выше).
Эритроциты, несущие многие из таких мутаций гена спектрина, устойчивы к малярии in vitro, что объясняет увеличение распространенности наследственного эллиптоцитоза в эндемичных по малярии регионах. Реже эллиптоцитоз возникает в результате мутаций в белке 4.1/гликофорине С, белках контактного комплекса, которые связывают тетрамеры спектрина с актиновым цитоскелетом. Эти дефекты горизонтальных связей белков мембранного каркаса делают клетку восприимчивой к напряжению сдвига, что приводит к характерной эллиптической деформации клетки и, возможно, фрагментации мембраны.
При наследственном пиропойкиоцитозе наследуются два аномальных аллеля спектрина. Часто пациент с наследственным пиропойкиоцитозом наследует аномальный аллель спектрина, несущий миссенс-мутацию сайтов самоассоциации от одного из родителей с легкой/бессимптомной формой наследственного эллиптоцитоза, а также аллель с дефектом производства, который приводит к количественному дефициту спектрина, от др. родителя, который в остальном является клинически здоровым.
Юго-восточноазиатский овалоцитоз является АуД-расстройством, вызванным делецией внутри рамки считывания 9-аминокислоты в белке полосы 3.
б) Клинические проявления. У большинства пациентов с наследственным эллипто-цитозом не наблюдается клинически значимого гемолиза (см. рис. ниже). Эллиптоцитоз м.б. обнаружен случайно при исследовании мазка крови по др. показаниям. Диагноз наследственного эллиптоцитоза устанавливается по данным мазка периферической крови, по клинической картине АуД-типа наследования и по отсутствию др. причин эллиптоцитоза.
Морфология аномальных эритроцитов: A — наследственный сфероцитоз; B — наследственный эллиптоцитоз; C — наследственный пиропойкилоцитоз; D — наследственный стоматоцитоз; E — акантоцитоз; F — фрагментационный гемолиз
ДД др. причин эллиптоцитоза включает в себя дефицит железа, фолиевой кислоты и витамина В12; талассемию; миелодиспластические синдромы; а также дефицит пируваткиназы.
Весьма примечательно, что эллиптоциты не всегда присутствуют в мазке периферической крови в первые несколько месяцев жизни. Даже при гемолитической форме наследственного эллиптоцитоза, которая может приводить к желтухе и анемии новорожденных, мазок периферической крови обычно показывает аномальные пойкилоциты и пикноциты, в то время как эллиптоци-ты встречаются редко/отсутствуют. Гемолиз и анемия усугубляются в период новорожденности вследствие повышенного содержания HbF, который плохо связывается с 2,3-дифосфоглицератом.
Повышенный уровень свободного 2,3-дифосфоглицерата имеет тенденцию дестабилизировать комплекс спектрин-актин-белок 4.1, что приводит к нестабильности мембраны (см. рис. выше). Типичными признаками хронического гемолитического процесса, вызванного наследственный эллиптоцитозом, являются анемия, желтуха и спленомегалия. В более позднем детском возрасте может возникнуть ЖКБ, были также зарегистрированы апластические кризы.
Наследственный пиропойкиоцитоз характеризуется чрезмерным микроцитозом (средний объем эритроцита 50-65 фл/кл), значительным изменением размера и формы клеток, микросфероцитозом с эпизодическим эллиптоцитозом (см. рис. выше). Наблюдается выраженный хронический гемолиз.
Юго-восточноазиатский овалоцитоз вызывает развитие неонатальной гипербилирубинемии, но для более старшего возраста гемолиз практически не характерен.
в) Результаты лабораторных исследований. Исследование мазка периферической крови имеет значение для установления диагноза наследственного эллиптоцитоза (см. рис. выше). При наследственном эллиптоцитозе эллиптоциты бывают нормохромными и нормоцитарными с разл. степенью вытянутости. Поскольку у некоторых пациентов с наследственным эллиптоцитозом может наблюдаться относительно низкое количество эллиптоцитов, нет установленного процента минимального диагностически значимого результата.
При гемолитической форме наследственного эллиптоцитоза могут наблюдаться эритроциты и др. аномальных форм, в зависимости от тяжести гемолиза, включая сфероциты, пикноциты и др. виды пойкилоцитов. При наследственном пиропойкиоцитозе наблюдаются микросфероциты, фрагменты эритроцитов и эпизодические эллиптоциты. Диагноз юго-восточноазиатский овалоцитоз предполагается, когда наблюдаются овалоциты, менее вытянутые, чем эллиптоциты.
Уровни ретикулоцитов и др. маркеры гемолиза, такие как общий билирубин, ЛДГ и гаптоглобин, помогают установить степень тяжести гемолиза при его наличии. При гемолитических формах наследственного эллиптоцитоза и наследственного пиропойкиоцитоза дополнительное тестирование может включать тест на связывание эозин-5-малеимида (ЭМА-тест), который обнаруживает связывание с белком полосы 3 с помощью проточной цитометрии/тест осмотической хрупкости с инкубацией эритроцитов. В случаях хронического гемолиза спленомегалия и ЖКБ м.б. диагностированы на основании УЗИ БП.
г) Лечение. Если наблюдается картина типичного наследственного эллиптоцитоза, т.е. изолированная аномалия в мазке периферической крови без клинически выраженного гемолиза, никакого лечения не требуется. При хронических формах наследственного эллиптоцитоза и наследственного пиропойкиоцитоза иногда требуется гемотрансфузия эритроцитов. Спленэктомия уменьшает гемолиз и должна рассматриваться на основании критериев, аналогичных критериям наследственного сфероцитоза.
При сохранении гемолиза после спленэктомии для профилактики вторичного дефицита пациенты должны принимать фолиевую кислоту. Юго-восточноазиатский овалоцитоз не требует лечения после периода новорожденности.
