Мегалобластные анемии — это группа заболеваний, вызванных нарушением синтеза ДНК. Размеры эритроцитов больше нормы на каждой стадии развития, а между ядром и цитоплазмой эритроцитов отмечается асинхрония развития. Задержка развития ядра становится все более очевидной по мере того, как происходит деление клеток. Поражаются также предшественники миелоидных клеток и тромбоцитов, а в костном мозге часто присутствуют группы гигантских метамиелоцитов и нейтрофилов.
Часто встречается сопутствующая тромбоцитопения и лейкопения. Мазок периферической крови отличается большими эритроцитами, часто овальной формы, средний объем эритроцитов увеличен. Нейтрофилы обычно имеют гиперсегментированные ядра, многие из которых имеют >5 сегментов. Большинство случаев детской мегалобластной анемии возникает из-за дефицита фолиевой кислоты/ витамина В12 (кобаламина) — витаминов, необходимых для синтеза ДНК (табл. 1).
Иногда такие анемии м.б. вызваны врожденными ошибками метаболизма. Мегалобластная анемия, возникающая в результате недостаточного питания, относительно редка в США, но имеет широкое распространение во всем мире.
а) Дефицит фолиевой килоты. Фолиевая кислота/птероилглутаминовая кислота состоит из птероиновой кислоты, конъюгированной с глутаминовой кислотой. Биологически активные фолаты получают из фолиевой кислоты; многие биосинтетические пути используют фолаты в качестве доноров 1-углерода и акцепторов.
Для образования функциональных соединений фолаты должны быть сведены к тетрагидрофолатам во время процесса, катализируемого ферментом дигидрофолатредуктазой. Как таковые, они необходимы для репликации ДНК и пролиферации клеток. Как и др. млекопитающие, человек не может синтезировать фолаты и зависит от источников питания, включая зеленые овощи, фрукты и органы животных (напр., печень и почки). Фолаты термолабильны и водорастворимы, поэтому кипячение/нагревание источников фолатов приводит к снижению количества витамина.
Природные фолаты находятся в форме полиглютамата, который усваивается менее эффективно, чем моноглютамат (т.е. фолиевая кислота). Пищевые полиглютаматы фолата гидролизуются в простые фолаты, которые абсорбируются, в первую очередь, в проксимальном отделе тонкой кишки с помощью специальной системы, опосредованной носителем. Фолаты перемещаются в кровотоке и поглощаются клетками в основном в виде неконъюгированного метилтетрагидрофолата, который впоследствии повторно конъюгируется (полиглютаматизируется) в клетке. В организме человека существует активная энтерогепатическая циркуляция. Мегалобластная анемия, развившаяся вследствие дефицита фолатов, чаще встречается в 4-7 мес, несколько раньше, чем ЖДА, хотя у младенцев с недостаточностью питания оба заболевания могут диагностироваться одновременно.
1. Этиология. Дефицит фолиевой кислоты м.б. результатом ее недостаточного потребления, снижения всасывания, приобретенных и врожденных нарушений метаболизма/транспорта (табл. 2).
- Недостаточное потребление фолиевой кислоты. В США анемия, вызванная недостаточным потреблением фолиевой кислоты, обычно возникает в периоды повышенной потребности в витаминах, таких как беременность, период ускоренного роста и при хроническом гемолизе. Потребность в фолиевой кислоте значительно возрастает во время беременности, отчасти для удовлетворения потребностей плода с развитием дефицита у матерей, особенно в бедных семьях/при недоедании. Введение БАД с фолиевой кислотой рекомендуется с самого начала беременности для предотвращения формирования дефектов нервной трубки и удовлетворения потребности развивающегося плода.
К счастью, матери с дефицитом фолиевой кислоты обычно не рожают детей с клинически значимым дефицитом этого витамина, так как происходит избирательная передача фолиевой кислоты плоду через плацентарные рецепторы. Быстрый рост после рождения увеличивает потребность в данном витамине, и у недо-ношенных/больных детей, у детей с определенными гемолитическими нарушениями, будут особенно высокие потребности в фолатах. В человеческом грудном молоке, детских смесях и пастеризованном коровьем молоке фолиевая кислота содержится в достаточном количестве. Козье молоко содержит существенно меньше фолиевой кислоты, и если оно является основной пищей ребенка, то необходимо дополнительно вводить БАД с фолатами. Сухое молоко, необогащенное фолиевой кислотой, также является плохим источником фолатов.
Неполноценное питание — наиболее распространенная причина дефицита фолиевой кислоты у детей старшего возраста, а дети с гемоглобинопатиями, инфекциями и мальабсорбцией входят в группу повышенного риска. Поскольку запасы фолиевой кислоты в организме ограничены, дефицит может быстро развиться у лиц, получающих неполноценное питание. На диете без фолатов мегалобластная анемия развивается за 2-3 мес.
- Сниженное всасывание фолиевой кислоты. Мальабсорбция, вызванная хроническими диарейными состояниями/диффузным воспалительным заболеванием, может привести к дефициту фолатов. В обеих ситуациях некоторое снижение абсорбции фолатов м.б. вызвано нарушением активности фолат-конъюгазы. Хроническая диарея нарушает энтерогепатическую циркуляцию фолатов, тем самым увеличивая потери фолиевой кислоты из-за быстрого прохождения через ЖКТ. Мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты, может возникать при целиакии/хроническом инфекционном энтерите, а также в сочетании с энтероэн-теральными свищами. Ранее проведенная операция на кишечнике является еще одной потенциальной причиной снижения абсорбции фолатов.
Некоторые противосудорожные ЛП (напр., фенитоин, примидон, фенобарбитал) могут нарушать всасывание фолиевой кислоты, у многих пациентов, получающих эти ЛП, наблюдается низкий уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови. Выраженная мегалобластная анемия встречается редко и быстро реагирует на соответствующую терапию, даже если прием ЛП, ставшего причиной нарушения, продолжается. Злоупотребление алкоголем вызывает мальабсорбцию фолиевой кислоты.
- Врожденные нарушения метаболизма и транспорта фолиевой кислоты. Врожденные ошибки транспорта/метаболизма фолиевой кислоты встречаются редко, но м.б. опасны для жизни. Те из них, которые сопровождаются мегалобластной анемией, включают врожденную мальабсорбцию фолиевой кислоты и некоторые чрезвычайно редкие дефициты ферментов.
Врожденная мальабсорбция фолиевой кислоты — это АуР-заболевание, вызываемое несколькими мутациями с потерей функции в гене SLC46A1, кодирующем бе-лок-ассоциированный переносчик фолатов. Врожденная мальабсорбция фолиевой кислоты обусловлена неспособностью усваивать фолиевую кислоту, 5-тетрагидрофолат, 5-метилтетрагидрофолат и 5-формилтетрагидрофолат (фолиновую кислоту). Это нарушение может проявиться в 2-6 мес мегалобластной анемией и др. патологиями, включая инфекции и диарею. Неврологические нарушения, вызванные дефицитом фолиевой кислоты в ЦНС, включают судороги, задержку развития и умственную отсталость. Транспорт фолатов нарушен как в кишечнике, так и в сосудистом сплетении ГМ. Уровень фолатов в сыворотке крови и СМЖ очень низкий, с нарушением нормального соотношения содержания фолатов 3:1 (СМЖ к сыворотке крови).
Лечение, особенно если речь идет о врожденной мальабсорбции фолиевой кислоты, обычно включает парентеральное введение фолатов, хотя в некоторых случаях был эффективен и прием внутрь. Восстановленные фолаты более эффективны, чем ЛП с фолиевой кислотой. Во избежание серьезных осложнений, достаточный уровень фолатов должен поддерживаться как в крови, так и в СМЖ. Развитие мегалобластной анемии при врожденной мальабсорбции фолиевой кислоты м.б. купировано при относительно низком уровне фолатов в сыворотке крови, но адекватный их уровень в СМЖ достаточно труднодостижим, могут потребоваться очень большие дозы ЛП.
Функциональный дефицит метионинсинтазы может возникнуть в результате мутаций, влияющих на функцию метионинсинтазы-редуктазы/метионинсинтазы. Эти нарушения носят АуР-характер, при которых развивается не только мегалобластная анемия, но и церебральная атрофия, нистагм, слепота и изменения мышечного тонуса. Оба нарушения реагируют на терапию [гидроксокобаламином + бетаином] с переменным клиническим успехом. Дефицит дигидрофолатредуктазы встречается крайне редко и связан с гомозиготными мутациями в гене этого фермента. Клинические симптомы включают мегалобластную анемию и неврологические проявления. Несмотря на то что дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы является наиболее распространенной врожденной ошибкой метаболизма фолатов, а тяжелые случаи могут привести к ряду неврологических и сосудистых осложнений, сопутствующей мегалобластной анемии не наблюдается.
- Нарушения метаболизма фолатов, вызванные лекарственными препаратами. Ряд ЛП обладает антифолатной активностью в качестве основного фармакологического эффекта, в связи с чем вызывают мегалобластную анемию. Метотрексат связывается с дигидрофолатредуктазой и предотвращает образование тетрагидрофолата — активной формы фолата. Пириметамин, применяемый в терапии токсоплазмоза, и триметоприм, применяемый для лечения разл. инфекций, могут вызывать дефицит фолиевой кислоты, а иногда и мегалобластную анемию. Как правило, эффективна терапия фолиновой кислотой (5-формилтетрагидрофолат).
2. Клинические проявления. В дополнение к клиническим признакам, характерных для анемии, младенцы и дети с дефицитом фолиевой кислоты могут проявлять раздражительность, иметь хроническую диарею и плохо набирать вес. Кровотечения, вызванные тромбоцитопенией, могут наблюдаться в случаях запущенной болезни. Врожденная мальабсорбция фолиевой кислоты и др. редкие причины дефицита м.б обусловлены гипогаммаглобулинемией, тяжелыми инфекциями, задержкой в развитии, неврологическими аномалиями и задержками умственного развития.
3. Результаты лабораторных исследований. Анемия макроцитарная (средний эритроцитарный объем >100 фл). Эритроциты часто варьируют по форме и размеру (рис. ниже). Количество ретикулоцитов низкое, а в периферической крови часто встречаются ядросодержащие эритроциты с мегалобластной морфологией. Могут наблюдаться нейтропения и тромбоцитопения, особенно у пациентов с длительной недостаточностью тяжелой степени. Нейтрофилы большие, некоторые с гиперсегментированными ядрами. Костный мозг гиперклеточный из-за эритроидной гиперплазии, с заметными мегалобластными изменениями. Также наблюдаются крупные аномальные нейтрофильные формы (гигантские метамиелоциты) с цитоплазматической вакуолизацией.
Морфологические аномалии эритроцитов: A — нормальные; B — макроциты (недостаток фолиевой кислоты или витамина В12); C — гипохромные микроциты (недостаток железа); D — клетки-мишени (гемоглобиноз SC); E — шизоциты (гемолитико-уремический синдром)
Нормальные уровни фолиевой кислоты в сыворотке крови 5-20 нг/мл; при дефиците <3 нг/мл. Уровень фолиевой кислоты в эритроцитах является лучшим показателем хронического дефицита. Нормальный уровень фолатов в эритроцитах 150-600 нг/мл клеточной массы. Уровни железа и витамина В12 в сыворотке крови обычно нормальные/повышенные. Сывороточная активность ЛДГ, маркера неэффективного эритропоэза, заметно повышена.
4. Лечение. При постановке диагноза дефицита фолиевой кислоты ее можно принимать внутрь/вводить парентерально 0,5-1,0 мг/сут. В случае сомнений по поводу конкретного диагноза в качестве диагностического теста можно использовать меньшие дозы фолиевой кислоты (0,1 мг/сут) 1 нед, так как гематологическая реакция может ожидаться в течение 72 ч. Дозы фолатов >0,1 мг могут скорректировать анемию с дефицитом витамина В12, но могут и усугубить любые сопутствующие неврологические нарушения. В развитых странах в большинстве МО нет нужды в таком пробном лечении для выявления причины мегалобластной анемии, так как уровни витамина В12 и фолатов в крови, как правило, легко определяются. Терапию фолиевой кислотой (0,5-1,0 мг/сут) следует продолжать 3-4 нед до тех пор, пока не появится определенная гематологическая реакция.
Адекватным будет назначение поддерживающей терапии поливитаминами (содержащими 0,2 мг фолатов). При постановке диагноза врожденной мальабсорбции фолиевой кислоты могут потребоваться очень высокие дозы фолатов. Гемотрансфузии показаны только при тяжелой анемии/тяжелом состоянии ребенка.
б) Дефицит витамина В12 (кобаламина). Витамин В12 — это общий термин, охватывающий группу биологически активных в-в, называемых кобаламинами, этот витамин является водорастворимым, имеет центральный функциональный атом кобальта и плоское корриновое кольцо. Метилкобаламин и аденозилкобаламин являются метаболически активными производными, служащими кофакторами в двух незаменимых метаболических реакциях, метилировании гомоцистеина в метионин (посредством метионинсинтазы) и превращении метилмалонил КоА в сукцинил-КоА (посредством L-метил-малонил-КоА мутазы). Продукты и побочные продукты этих ферментативных реакций имеют решающее значение для синтеза ДНК, РНК и белков.
Кобаламин синтезируется исключительно микроорганизмами, и человек должен использовать в пищу продукты животного происхождения (мясо, яйца, рыба и молоко) для удовлетворения своих потребностей. В отличие от фолатов, у детей старшего возраста и взрослых достаточно запасов витамина В12, которого хватит на 3-5 лет. У младенцев первых месяцев жизни, рожденных от матерей с низким содержанием витамина В12, клинические признаки дефицита кобаламина могут проявиться в первые 6-18 мес жизни.
1. Метаболизм. В нормальных условиях кобаламин высвобождается из пищевого белка в желудке посредством желудочного пищеварения. Затем он связывается с гаптокорином — гликопротеином слюнных желез. Этот комплекс перемещается в ДПК, где гаптокорин переваривается протеазами ПЖЖ, и высвобождается кобаламин. Последний затем связывается с внутренним фактором, др. гликопротеином, который вырабатывается париетальными клетками желудка. Комплекс кобаламин-внутренний фактор поступает в клетки слизистой оболочки дистального отдела подвздошной кишки с помощью рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Рецепторы кобаламин-внутренний фактор состоят из двухбелкового комплекса — кубилина и амнион-леса, совместно названных «кубам».
После интернализации в энтероцитах, внутренний фактор деградирует в лизосоме, а кобаламин выделяется. Транспортер АВСС1 (также известный как MRP1) экспортирует кобаламин, связанный с транспортным белком транскобаламином, из клетки. В кровотоке кобаламин связывается либо с транскобаламином (20%), либо с гаптокорином. Транскобаламин опосредует транспорт витамина В12 по клеткам после комплексообразования с рецептором транскобаламина, который интернализируется в лизосоме.
Лизосомная деградация транскобаламина высвобождает кобаламин, который остается в клетке, где он далее подвергается переработке. Два отдельных мембранных белка транспортируют кобаламин через лизосомную мембрану в цитоплазму.
Кобаламины перерабатываются в цитоплазме в общий промежуточный продукт, который м.б. распределен между путями синтеза метилкобаламинов и аденозилкобаламинов для удовлетворения потребностей клеток. Предполагается, что белок ММАСНС, продукт локуса С кобаламина, принимает кобаламины, выходящие из лизосомы. Окончательная роль гаптокорина еще не определена, но возможно она заключается в хранении витамина В12.
2. Этиология. Дефицит витамина В12 м.б. результатом недостаточного потребления его с пищей, недостатка внутреннего фактора, нарушения кишечного всасывания комплекса кобаламин-внутренний фактор, отсутствия транспортного белка витамина В12 (см. табл. 1).
- Недостаточное потребление витамина В12. Дефицит витамина В12 у младенцев чаще всего связан с питанием, в результате низкого его содержания в грудном молоке матерей с дефицитом этого витамина. У таких детей мегалобластная анемия часто развивается в течение первого года жизни. Дефицит у матери м.б. вызван пернициозной анемией/желудочно-кишечными заболеваниями, такими как инфекция Helicobacter pylori, целиакия, болезнь Крона (Crohn) и недостаточность ПЖЖ. Среди причин м.б. перенесенная операция по шунтированию желудка, терапия ИПП и недостаточное потребление при строгой вегетарианской диете без необходимых пищевых добавок. Благодаря активному трансплацентарному переносу кобаламина во время в/утробного развития, большинство детей от матерей с дефицитом витамина В12 имеют достаточный его уровень для поддержания адекватного пренатального развития.
Такие дети рождаются с низкими запасами кобаламина, а их истощение запасов обусловливает постепенное развитие клинических проявлений заболевания. Заместительная терапия ЛП витамина В12 часто приводит к быстрому улучшению, но чем дольше период дефицита, тем больше вероятность стойкой потери трудоспособности. Программы неонатального скрининга могут выявить у матерей дефицит этого витамина, обусловленный питанием, по повышению уровня пропионилкарнитина, но тесты с метилмалоновой кислотой обладают большей чувствительностью. В странах с высоким уровнем дохода населения дефицит питания в детском/подростковом возрасте встречается редко, но м.б. результатом строгой вегетарианской/веганской диет. Суточная потребность 0,4-2,4 мкг.
- Мальабсорбция витамина В12. Операция на желудке/ЛП, нарушающие секрецию желудочного сока, могут привести к дефициту внутреннего фактора, что в свою очередь приводит к нарушению всасывания витамина В12. Недостаточность ПЖЖ может вызвать дефицит кобаламина из-за нарушения процессов деградации и образования комплекса с внутренним фактором. У пациентов с неонатальным некротизирующим энтероколитом, ВЗК, целиакией и хирургическим удалением терминального отдела подвздошной кишки м.б. нарушено всасывание витамина В12. Чрезмерный рост кишечных бактерий внутри дивертикулов/дупли-катур тонкой кишки вызывает дефицит кобаламина при потреблении/конкуренции за витамин/при расщеплении его комплекса с внутренним фактором.
В этих случаях гематологическая реакция может следовать за соответствующей АБТ. В эндемичных зонах при поражении Diphyllobothrium latum верхнего отдела тонкой кишки м.б. задействованы аналогичные механизмы. Если в таких ситуациях развивается мегалобластная анемия, уровень витамина В12 в сыворотке крови низок, а в желудочном соке содержится внутренний фактор.
Врожденный дефицит внутреннего фактора является редким АуР-аболеванием, вызванным разл. мутациями в его гене, которые приводят к отсутствию внутреннего фактора в желудочном соке/к образованию функционально аномального внутреннего фактора. Врожденный дефицит внутреннего фактора отличается от типичной взрослой пернициозной анемии тем, что выделение желудочного сока и гистология желудка в норме. Заболевание не связано с АТл/эндокринными патологиями. В отличие от синдрома Имерслунд-Гресбека (Imerslund, Grasbeck), описанного далее, врожденный дефицит внутреннего фактора лишь изредка сопровождается протеинурией. Симптомы становятся заметными в раннем возрасте (6-24 мес), что соответствует истощению запасов витамина В12, приобретенных во время в/утробного развития. По мере прогрессирования анемии появляются слабость, раздражительность, анорексия и вялость.
Язык гладкий, красный и болезненный. К неврологическим проявлениям относятся атаксия, парестезия, гипорефлексия, рефлекс Бабинского (Babinski), клонус. ЛП витамина В12 для приема внутрь, как правило, неэффективны, и для преодоления нарушенного всасывания следует применять кобаламин в/м/интраназально в течение всей жизни. Считается, что природная форма, гидроксокобаламин, более эффективна, чем синтетическая форма, цианокобаламин.
Синдром Имерслунд-Гресбека — редкое АуР-наследуемое детское заболевание, приводящее к селективной мальабсорбции витамина В12 в подвздошной кишке и, как следствие, его дефициту. Обычно это заболевание проявляется в первые 6 лет жизни. Помимо мегалобластной анемии, у пациента м.б. неврологические нарушения (напр., гипотония, задержка развития, атрофия ГМ, двигательные расстройства, слабоумие) и/или протеинурия. Пациенты являются носителями мутаций в белках CUBN/AMN, которые образуют рецептор «кубам» для комплекса кобаламин-внутренний фактор в подвздошной кишке. Поскольку CUBN является ключевым рецептором для реабсорбции белка в почке, нарушение экспрессии в этом месте приводит к сопутствующей протеинурии. Заболевание м.б. смертельным в случае отсутствия лечения. Ранняя диагностика и терапия ЛП кобаламина в/м/интраназально вызывает регресс гематологических и неврологических симптомов. Протеинурия не реагирует на терапию.
Классическая пернициозная анемия (аутоиммунный гастрит) обычно встречается у пожилых людей, но редко может поражать и детей. Это заболевание (подростковая пернициозная анемия) обычно возникает в подростковом возрасте. В таких случаях болезнь сопровождается выявлением разл. АТл, в том числе АТл к внутреннему фактору и протонной помпе — водородно-калиевой аденозинтрифосфатазе в париетальных клетках желудка. У этих детей могут возникнуть дополнительные иммунологические отклонения, кожный кандидоз, гипопаратиреоз и др. эндокринные дефициты; возможна атрофия слизистой оболочки желудка и ахлоргидрия. ЛП, содержащие витамин В12 следует применять в/м/интраназально на регулярной основе.
- Отсутствие транскобаламина — белка-переносчика витамина В12. Дефицит транскобаламина является редкой причиной мегалобластной анемии. Врожденный дефицит наследуется как АуР-состояние, приводящее к неспособности всасывать и транспортировать витамин Вр. У большинства пациентов выявляется дефицит переносчика, в то время как у остальных имеются функционально неполноценные формы. Это заболевание обычно проявляется в первые недели жизни. Обычно наблюдаются задержка в развитии, понос, рвота, глоссит, неврологические расстройства, мегалобластная анемия. Постановка диагноза затруднена, учитывая, что общий уровень витамина Вр в сыворотке крови часто имеет нормальные значения, так как ок. 80% кобаламина в сыворотке связано с гаптокорином.
Диагноз ставится на основании наличия тяжелой мегалобластной анемии при нормальном уровне фолатов и отсутствии признаков др. врожденных нарушений метаболизма. Уровни гомоцистеина и метилмалоновой кислоты в плазме крови повышены. Окончательный диагноз ставится путем измерения уровня транскобаламина в плазме. Содержание витамина В12 в сыворотке крови должно поддерживаться на высоком уровне для достижения достаточного его количества в клетках и обеспечения нормального функционирования посредством приема больших доз ЛП внутрь/в/м/интраназально. Симптомы и результаты лабораторных исследований должны контролироваться, а дозы корректироваться по мере необходимости.
- Врожденные нарушения метаболизма кобаламина. Преобразование кобаламина в метилкобаламин и аденозилкобаламин включает ряд шагов, нарушения которых обуславливают несколько разл. расстройств, обозначенных в алфавитном порядке. При патологиях кобаламина Е и G, дефектная N5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансфераза не производит метилкобаламин. У младенцев наблюдается мегалобластная анемия, рвота и задержка развития, гомоцистинурия и гипергомоцистеинемия. У них нет ни метилмалоновой ацидурии, ни метилмалоновой ацидемии. У пациентов отмечается хорошая реакция на лечение цианкобаламином. Патологии кобаламина С (наиболее распространенные врожденные нарушения метаболизма этого витамина), D и F влияют как на аденозилкобаламин, так и на метилкобаламин. Такие нарушения могут наблюдаться в раннем младенческом и подростковом возрасте. У новорожденных отмечены заторможенность, задержка развития и неврологические проблемы.
Пациенты старшего возраста могут иметь неврологические расстройства, слабоумие и психологические проблемы. Мегалобластная анемия встречается примерно в половине случаев. У пациентов наблюдается повышенное содержание гомоцистеина и метилмалоновой кислоты, как в моче, так и в крови. Пациенты с этим заболеванием частично реагируют на гидроксикобаламин/цианкобаламин. Патологии кобаламина А, В и Н вызывают метилмалоновую ацидурию и разл. серьезные симптомы, но мегалобластная анемия при этом отсутствует.
3. Клинические проявления. Дети с дефицитом кобаламина часто имеют неспецифические проявления, такие как слабость, вялость, трудности с питанием, задержка развития и раздражительность. К др. распространенным признакам относятся бледность, глоссит, рвота, понос и желтуха. Неврологические симптомы могут включать парестезию, сенсорный дефицит, гипотонию, судороги, задержку развития, регрессию развития, нейропсихиатрические расстройства, а также изменения на МРТ ГМ/спинного мозга. Неврологические проблемы, вызванные дефицитом витамина В12, могут возникнуть при отсутствии каких-либо гематологических нарушений.
4. Результаты лабораторных исследований. Гематологические проявления дефицита фолатов и кобаламина идентичны. Анемия, возникающая в результате дефицита витамина В12, является макроцитарной, с выраженным макро-овалоцитозом эритроцитов (рис. ниже). Нейтрофилы м.б. большими и иметь гиперсегментированные ядра. В тяжелых случаях могут возникать нейтропения и тромбоцитопения, имитирующие апластическую анемию/лейкемию. Уровень сывороточного витамина В12 низкий, а сывороточные концентрации метилмалоновой кислоты и гомоцистеина, как правило, повышены. Концентрации сывороточного железа и сывороточной фолиевой кислоты в норме/повышены. Заметно повышается активность сывороточной ЛДГ, что является отражением неэффективного эритропоэза. Также может наблюдаться умеренное повышение уровня сывороточного билирубина (2-3 мг/дл).
Рисунок 2. Причины анемии в странах с низким или средним уровнем дохода
Чрезмерная экскреция метилмалоновой кислоты в моче (норма: 0-3,5 мг/сут) является достоверным и точным показателем дефицита витамина В12.
5. Диагностика. Для клинической диагностики возможного дефицита кобаламина необходим полный мед. анамнез. Информация о клинических симптомах, пищевой анамнез, информация о заболеваниях, операциях и ЛП, скорее всего, подскажет верное направление. Физикальное обследование может выявить релевантные признаки, такие как раздражительность, бледность и специфические неврологические симптомы. Результаты лабораторного скрининга дают важную информацию, но для подтверждения диагноза дефицита витамина В|2 и его причины потребуется более целенаправленное обследование. Дефицит кобаламина, как правило, выявляется путем измерения общего/связанного с транскобаламином витамина В12 в крови. Хотя чрезвычайно низкий уровень, как правило, является диагностически значимым, однако диагноз может оказаться ошибочным, так как при проведении существующих в настоящее время анализов часто получают л/о и л/п результаты.
Не стоит исключать дефицит витамина В12, особенно при клинических симптомах, макроцитарной анемии, аномальном мазке крови и нормальном уровне фолатов. Уровень метилмалоновой кислоты и общий уровень гомоцистеина часто показательны у пациентов, не прошедших лечение, так как эти уровни значительно повышены у большинства пациентов с клиническими признаками дефицита витамина В12. Опять же, чрезмерная экскреция метилмалоновой кислоты в моче является точным тестом на дефицит этого витамина. Хотя умеренное увеличение наблюдается при почечной недостаточности, в противном случае, повышенные уровни метилмалоновой кислоты вполне специфичны для дефицита кобаламина. Примечательно, что сывороточный гомоцистеин повышен и при фолатной недостаточности, гомоцистинурии и почечной недостаточности.
Если дефицит витамина В12 был подтвержден, и нет никаких данных о недостаточном потреблении с пищей, а в случае новорожденного — о недостаточности материнского кобаламина, следует рассмотреть синдром мальабсорбции. В прошлом золотым стандартом была проба Шиллинга (Schilling), показатель абсорбции кобаламина, но она больше не доступна, а сопоставимой замены нет. АТл к внутреннему фактору и к париетальным клеткам желудка помогают в диагностике пернициозной анемии. Для менее распространенных заболеваний может потребоваться измерение внутреннего фактора и тестирование в более специализированных лабораториях.
6. Лечение. Схемы лечения у детей не были хорошо изучены. Причина дефицита витамина В12 должна, в конечном счете, определять дозировку и путь введения, а также длительность терапии. Цианокобаламин выпускается в виде назального спрея в качестве альтернативы парентеральным инъекциям. Корректировка дозы должна производиться с учетом клинического статуса и лабораторных значений. Физиол. потребность в витамине В12 ок. 1-3 мкг/сут. Гематологические реакции наблюдаются даже при небольших дозах, что можно использовать в качестве терапевтического теста при диагностике дефицита витамина В12, также минимальная доза м.б. назначена в случае тяжелой анемии, когда более высокие начальные дозы могут привести к серьезным метаболическим нарушениям.
в) Другие виды мегалобластной анемии. Оротовая ацидурия — редкое АуР-расстройство, обычно возникающее на первом году жизни, характеризуется отставанием в росте, задержкой развития, мегалобластной анемией и повышенной экскрецией оротовой кислоты с мочой. Оротовая ацидурия без мегалобластной анемии встречается редко. Эта патология является наиболее распространенной метаболической ошибкой при синтезе de novo пиримидинов и, следовательно, влияет на синтез нуклеиновых кислот. Обычная форма врожденной оротовой ацидурии обусловлена дефицитом (во всех тканях организма) фосфорибозилтрансферазы оротовой кислоты и оротидин-5-фосфат-декарбоксилазы, которые представляют собой два последовательных ферментативных этапа синтеза нуклеотидов пиримидина. Диагноз ставится при наличии тяжелой мегалобластной анемии с нормальными уровнями витамина В12 и фолатов в сыворотке и отсутствии признаков дефицита транскобаламина.
Предварительный диагноз ставится при обнаружении повышенного содержания оротовой кислоты в моче. Однако подтверждение диагноза требует анализа ферментов трансферазы и декарбоксилазы в эритроцитах пациента. Это заболевание часто сопровождается задержкой в развитии и умственной отсталостью. Анемия трудно поддается лечению ЛП кобаламина/фолиевой кислоты, но быстро реагирует на уридин.
Тиамин-зависимая мегалобластная анемия (синдром Роджерса (Rogers)) — очень редкое АуР-расстройство, характеризующееся мегалобластной анемией, нейросенсорной глухотой и СД. Описываются ВПС, аритмия, проблемы со зрением, малый рост, трехлинейная миелодисплазия и инсульты. Тиамин-зависимая мегалобластная анемия обычно развивается в младенческом возрасте, но иногда может развиться в детском/подростковом возрасте и встречается у нескольких этнических групп. Костный мозг характеризуется не только мегалобластными изменениями, но и кольцевидными сидеробластами. Эта патология вызвана мутациями в гене SCL19A2 на хромосоме 1, которая кодирует высокоаффинный переносчик тиамина плазматической мембраны. Постоянное восполняющее введение тиамина обычно устраняет анемию и СД, но не имеющиеся патологии слуха.
