Наследственный сфероцитоз является типичной причиной наследственной гемолитической анемии, распространенность которой составляет 1:2000-5000 человек. Это заболевание встречается у представителей всех этнических групп и является наиболее распространенным наследственным дефектом эритроцитов, сопровождающимся наследственной гемолитической анемией у лиц североевропейского происхождения. Наследственный сфероцитоз характеризуется выраженной вариабельностью клинической картины, лабораторных и генетических показателей. Симптомы варьируют от бессимптомного течения и компенсированной анемией до тяжелой формы гемолитической анемии у пациентов, нуждающихся в регулярных гемотрансфузиях.
а) Этиология. Патофизиология, лежащая в основе наследственного сфероцитоза, имеет два аспекта: эндогенный дефект мембраны эритроцитов и здоровую селезенку, которая избирательно фильтрует, разрушает и удаляет мутантные эритроциты. Качественные/количественные дефекты ключевых мембранных белков приводят к многоэтапному процессу ускоренного разрушения эритроцитов при наследственном сфероцитозе. Наиболее распространенными молекулярными дефектами являются аномалии анкирина/спектрина (табл. 1).
Дефекты этих мембранных белков приводят к разрыву «вертикальных» связей липидного бислоя с лежащим под ним мембранным каркасом с последующим высвобождением мембранных микровезикул. Уменьшение площади поверхности мембраны без пропорционального уменьшения клеточного объема приводит к снижению деформируемости эритроцитов. Это нарушает прохождение клеток от селезеночных тяжей к синусам, приводя к захвату и преждевременному разрушению селезенкой дефектных эритроцитов (рис. 1 и 2).
Спленэктомия значительно увеличивает продолжительность жизни эритроцитов и м.б. показана некоторым пациентам с наследственным сфероцитозом.
б) Клинические проявления. Наследственный сфероцитоз обычно передается (в 75% случаев) как АуД-признак. Тем не менее 25% пациентов не имеют отягощенного семейного анамнеза, наследование у них носит АуР-характер/мутации возникают de novo.
В неонатальном периоде наследственный сфероцитоз является основной причиной гемолиза и может проявляться в виде анемии и/или гипербилирубинемии, достаточно тяжелой, чтобы возникла необходимость в фототерапии, гемотрансфузии/реципрокной гемотрансфузии. У новорожденных гемолиз м.б. более выраженным, поскольку HbF плохо связывает 2,3-дифосфоглицерат, а повышенный уровень свободного 2,3-дифосфоглицерата дестабилизирует взаимодействие между спектрином, актином и белком 4.1 в мембране эритроцитов (см. рис. 1).
Необходимость гемотрансфузий в младенчестве не предполагает увеличения тяжести заболевания в старшем возрасте, так как у младенцев обычно медленно формируется адекватная ответная реакция ретикулоцитов в течение первых нескольких месяцев жизни.
Степень тяжести заболевания варьирует и может использоваться в качестве критерия клинической классификации наследственного сфероцитоза (табл. 2). Легкие случаи (20-30% от всех случаев наследственного сфероцитоза) протекают у взрослых людей бессимптомно, наблюдается хорошо скомпенсированная анемия легкой степени тяжести, при которой высвобождение ретикулоцитов и разрушение эритроцитов в основном сбалансировано. В случаях умеренного/«типичного» наследственного сфероцитоза (60-70%) ретикулоцитоз лишь частично компенсирует гемолитическую анемию, часто с симптомами усталости, бледности и перемежающейся желтухи.
У детей старше младенческого возраста часто встречается спленомегалия, которая наблюдается почти у всех пациентов с наследственным сфероцитозом ко времени наступления юношеского возраста. Пациенты с тяжелой формой наследственного сфероцитоза (3-5%) страдают от угрожающей жизни анемии и зависимы от гемотрансфузий.
Образование билирубиновых желчных камней зависит от возраста; камни в желчном пузыре могут образовываться уже в 4-5 лет и наблюдаются у большинства взрослых пациентов с наследственным сфероцитозом.
Пациенты с наследственным сфероцитозом подвержены апластическим кризам, главным образом, в результате парвовирусной В19-инфекции, гипопластическим кризам, обусловленным др. инфекциями, и мегалобластическим кризам, вызванным дефицитом фолатов (рис. 3). Во время этих кризов повышенная циркуляция эритроцитов в условиях эритроидной недостаточности костного мозга может привести к глубокой анемии (Ht<10%), СН с высоким сердечным выбросом, сердечно-сосудистому коллапсу и смерти. Количество лейкоцитов и тромбоцитов также может упасть.
Рисунок 3. Апластический криз, индуцированный парвовирусом. Прогрессирование изменений показателей крови показано у пациента с наследственным сфероцитозом и парвовирусной инфекцией. Обратите внимание, что снижение исходного ретикулоцитоза вызывает быстрое снижение гемоглобина. Лейкоциты и тромбоциты также вовлечены в процесс
Редкие осложнения, обусловленные наследственным сфероцитозом, включают кризис секвестрации селезенки, подагру, кардиомиопатию, приапизм, язвы нижних конечностей и неврологические/мышечные нарушения, включая спиноцеребеллярную дегенерацию.
в) Диагностика. У гемолитической анемии с ретикулоцитозом и непрямой гипербилирубинемией чаще всего есть свои симптомы. Средний объем эритроцита при наследственном сфероцитозе находится на нижней границе нормы/даже слегка ниже нормы, а средняя концентрация Hb в эритроцитах обычно повышена (>35 г/дл). Показатели средней концентрации Hb в эритроцитах >35,4 г/дл в сочетании с распределением эритроцитов по объему <14% были предложены в качестве скрининг-теста для наследственного сфероцитоза. Эритроидные клетки в мазке периферической крови различаются по размеру и имеют в составе сфероциты и полихроматофильные ретикулоциты.
Сфероциты меньше по диаметру, являются гиперхромными из-за повышенной концентрации НЬ в результате клеточной дегидратации и не имеют центрального просветления (рис. 4). Количество сфероцитов может варьировать, повышенное количество, вероятно, отражает степень серьезности заболевания. Др. маркеры гемолиза включают снижение уровня гаптоглобина и повышение уровня ЛДГ.
Рисунок 4. Морфология аномальных эритроцитов: A — наследственный сфероцитоз; B — наследственный эллиптоцитоз; C — наследственный пиропойкилоцитоз; D — наследственный стоматоцитоз; E — акантоцитоз; F — фрагментационный гемолиз
Диагноз наследственный сфероцитоз м.б. установлен на основании отягощенного семейного анамнеза и наличия типичных клинических и лабораторных признаков заболевания: спленомегалии, сфероцитов в мазке крови, ретикулоцитоза и повышенного уровня средней концентрации НЬ в эритроцитах. При наличии этих признаков нет необходимости в дополнительном тестировании для клинического подтверждения диагноза. Если все же есть сомнения в диагнозе, м.б. проведено дополнительное исследование. При наследственном сфероцитозе наблюдается пониженное связывание флуоресцентно-меченного эозин-5-малеимида (ЭМА-тест) с белком полосы 3 и др. мембранными белками в эритроцитах.
Такой метод проточной цитометрии прост в применении и имеет хорошую диагностическую чувствительность и специфичность. В классическом тесте осмотической хрупкости с инкубацией эритроцитов, дефектные эритроциты инкубируют в р-ре натрия хлорида с постепенным разведением, заставляя клетки набухать и лизироваться, при этом сфероциты лизируются при более низком разведении из-за того, что соотношение площади их поверхности к объему более низкое. Этот тест выявляет наличие сфероцитов в крови, но он не специфичен для наследственного сфероцитоза и его показатели могут отклоняться от нормы при др. анемиях с выраженным сфероцитозом.
Испытание осмотической хрупкости имеет низкую чувствительность и может пропустить случаи наследственного сфероцитоза легкой степени, при которых количество сфероцитов не велико. Др. методы количественного определения, такие как тест на криогемолиз, тест на лизис с окисленным глицерином и эктоцитометрия осмотического градиента, использовались для диагностики наследственного сфероцитоза, но они недоступны во многих лабораториях. Доступны методы генетической диагностики, их стоимость продолжает снижаться. Возрастает роль молекулярного тестирования наследственного сфероцитоза. Некоторые эксперты предлагают проводить молекулярное тестирование перед спленэктомией, чтобы подтвердить диагноз.
Диагностика в неонатальном периоде требует повышенной клинической настороженности, поскольку заболевание протекает иначе, чем у детей старшего возраста, особенно в случаях мутаций de novo и АуР-наследуемых случаях, когда семейный анамнез недоступен для ознакомления. Часто наблюдается желтуха, может возникнуть керниктерус (ядерная желтуха). Гемолитическая анемия м.б. достаточно тяжелой, требующей гемотрансфузий. Фактически, наследственный сфероцитоз является основной причиной Кумбс (Coombs)-отрицательной гемолитической анемии, требующей проведения гемотрансфузии в первые месяцы жизни. Спленомегалия применяется у новорожденных редко.
Наследственный сфероцитоз может маскироваться под разл. сопутствующие заболевания, такие как дефицит железа, фолатов и витамина В12, а также под холестатическое заболевание печени, болезнь гемоглобина S-C и β-талассемию.
г) Дифференциальная диагностика (ДД). ДД сфероцитоза в мазке периферической крови включает выявление изоиммунного и аутоиммунного гемолиза. Изоиммунная ГБН, особенно возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по системе АВ0, имитирует проявления наследственного сфероцитоза. Выявление АТл на поверхности эритроцитов младенца с помощью прямого теста на антиглобулин (прямой пробы Кумбса) подтверждает диагноз иммунного гемолиза. Аутоиммунные гемолитические анемии также характеризуются сфероцитозом, но, как правило, имеются сведения о том, что предыдущие показатели Hb, Ht и количества ретикулоцитов были в норме.
Среди редких причин сфероцитоза встречаются такие, как термические травмы, гемолитические реакции при гемотрансфузии, клостридиальный сепсис, тяжелая гипофосфатемия, болезнь Вильсона (Wilson), врожденная дизэритропоэтическая анемия II типа, наследственный стоматоцитоз и отравление ядами змеи, пчелы и осы. Все эти состояния могут сопровождаться транзиторной сфероцитарной гемолитической анемией.
д) Лечение:
1. Общая поддерживающая терапия. Детей, рожденных от родителей с наследственным сфероцитозом в анамнезе, следует тщательно обследовать и наблюдать, потому что гипербилирубинемия может достигать пика через несколько дней после рождения. Родители должны быть проинформированы о риске развития неонатальной анемии, желтухи и потенциальной необходимости в гемотрансфузии, фототерапии и реципрокной гемотрансфузии для лечения анемии/гипербилирубинемии.
Младенцы будут оставаться зависимыми от гемотрансфузий до развития адекватного эритропоэза для компенсации развивающегося гемолиза, что обычно происходит в 6-12 мес. Зависимость от гемотрансфузий по прошествии этого времени встречается редко и, скорее всего, вызывается АуР-типом наследственного сфероцитоза.
При достижении оптимального уровня тяжести заболевания ежегодное посещение гематолога обычно является достаточным для последующего наблюдения. Необходимо следить за ростом, фиксировать переносимость ФН и размер селезенки. Прививки должны выполняться своевременно. Скрининг на заболевание желчного пузыря следует начинать в возрасте ок. 4 лет, повторять каждые 3-5 лет/по клиническим показаниям. Относительно новых пациентов должна быть получена документально подтвержденная информация о восприимчивости/иммунитете к парвовирусу В19. Пациенты, перенесшие гемотрансфузии, должны иметь документально подтвержденные результаты серологического обследования на ВИЧ и гепатиты.
БАД фолиевой кислоты рекомендуются пациентам с умеренной и тяжелой формой наследственного сфероцитоза для прорывного эритропоэза. Родители должны быть заблаговременно проконсультированы относительно риска развития апластического криза на фоне парвовирусной инфекции и гипопластических кризов на фоне др. инфекций. Родители и пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития камней в желчном пузыре.
2. Методические рекомендации по спленэктомии. Поскольку сфероциты разрушаются почти исключительно в селезенке, спленэктомия эффективна у большинства пациентов, так как после этой операции происходит как минимум уменьшение гемолиза, анемии, гипербилирубинемии и сокращение количества камней в желчном пузыре, а то и полное купирование симптоматики. Т.о., спленэктомия стала общепринятым методом лечения пациентов с наследственным сфероцитозом. Тем не менее она сопровождается краткосрочными рисками, вызванными самой процедурой, и долгосрочными рисками, особенно повышенным пожизненным риском развития сепсиса, часто вызываемого инкапсулированными бактериями.
Этот риск не устраняется посредством необходимой предоперационной и послеоперационной вакцинации от пневмококковой и менингококкоковой инфекций, Haemophilus influenzae типа b. Помимо прочего, все большее беспокойство вызывает появление резистентных к пенициллину пневмококков, а также повышенный риск ССЗ, включая тромбоз, легочную гипертензию и атеросклероз, которые сдерживают широкое применение плановой спленэктомии при наследственном сфероцитозе.
При рассмотрении спленэктомии пациент и его родители вместе со своими лечащими врачами должны принимать во внимание все риски и пользу процедуры. Индивидуальные факторы могут создавать дополнительный риск после спленэктомии, напр. время на дорогу и расстояние до ЛПУ для пациентов с лихорадочными заболеваниями, а также проживание/поездки в местности, эндемичные по паразитарным заболеваниям (малярии/бабезиозу).
Большинство экспертов рекомендуют спленэктомию пациентам с тяжелой формой наследственного сфероцитоза и считают, что возможность проведения этой операции следует всерьез рассмотреть у пациентов с умеренной формой наследственного сфероцитоза и частыми гипопластическими/апластическими кризами, плохим ростом и кардиомегалией. Спленэктомия обычно не рекомендуется пациентам с легкой формой наследственного сфероцитоза. Если она показана, ее следует проводить по возможности >6 лет во избежание повышенного риска развития постспленэктомического сепсиса у детей младшего возраста. Лапароскопический метод имеет более низкую частоту хирургических осложнений и более предпочтителен при выборе метода.
Частичная/субтотальная спленэктомия (удаление 85-95% объема селезенки) снижает интенсивность гемолиза, сохраняя при этом в некоторой степени фагоцитарную функцию селезенки, хотя гемолиз снижается в меньшей степени, чем при тотальной спленэктомии. Частичная спленэктомия наиболее эффективна у детей с тяжелой формой наследственного сфероцитоза, требующей частых гемотрансфузий в раннем детстве.
Детям, перенесшим спленэктомию, следует проводить сопутствующую холецистэктомию при наличии камней в желчном пузыре. Спорным вопросом является назначение сопутствующей спленэктомии пациентам с менее тяжелыми формами заболевания, которым проводят холецистэктомию по поводу ЖКБ. Часто наблюдается постспленэктомический тромбоцитоз, но он не требует лечения и обычно проходит самопроизвольно. Пациенты, члены их семей и др. часто контактирующие лица должны соблюдать график прививок. АБ с целью профилактики обычно назначают как минимум до возраста 5 лет/по крайней мере, на срок 2 года после спленэктомии. Если уровень Hb и количество ретикулоцитов не нормализуются, следует продолжать прием БАД фолатов.
У пациентов с добавочной селезенкой, случайной аутотрансплантацией ткани селезенки в БП при операции, ошибочным диагнозом и др. сопутствующей формой врожденной гемолитической анемии спленэктомия может пройти неудачно. Признаками неудачной спленэктомии являются возобновление гемолиза и исчезновение телец Хауэлла-Жолли (Howell, Jolly) в мазке периферической крови. Диагноз м.б. подтвержден с помощью радионуклидной диагностики.
