Дефицит железа является самым распространенным и типичным пищевым расстройством в мире. По оценкам, 30-50% населения мира страдает ЖДА, и большинство из них проживает в развивающихся странах. В США дефицит железа встречается у 8-14% детей 12-36 мес, а у 30% из этой группы дефицит железа переходит в ЖДА.
В организме доношенного новорожденного содержится ок. 0,5 г железа по сравнению с 5 г железа у взрослых. Такое изменение количества железа от рождения до зрелого возраста означает, что в течение первых 15 лет жизни человеку необходимо усваивать в среднем 0,8 мг железа ежедневно. Небольшое дополнительное количество необходимо, чтобы уравновесить естественные потери железа в результате шеддинга клеток. Поэтому в детском возрасте необходимо ежедневно принимать ок. 1 мг для поддержания «+» баланса железа.
Поскольку обычно из пищи усваивается <10% железа, для поддержания его уровня необходимо, чтобы в организм поступало 8-10 мг/сут. В младенческом возрасте при наиболее быстром росте и развитии 1 мг/л железа в коровьем и грудном молоке не достаточно для поддержания баланса железа в организме на должном уровне. У детей, находящихся на грудном вскармливании, есть преимущество, так как они усваивают железо в 2-3 раза лучше детей, которых кормили коровьим молоком; тем не менее первые также подвержены риску развития железодефицита с 6 мес при отсутствии регулярного потребления обогащенных этим элементом продуктов питания.
а) Этиология. Большая часть железа у новорожденных находится в циркулирующем Hb. Поскольку относительно высокая концентрация последнего у новорожденного падает в течение первых 2-3 мес жизни, значительное количество железа возвращается в циркуляцию. У доношенных детей этих запасов обычно достаточно для нужд кроветворения в первые 6-9 мес жизни. У недоношенных детей, детей с низкой МТР и детей с перинатальной кровопотерей они истощаются быстрее, так как в этих случаях изначально запаса железа меньше.
Позднее (1-3 мин) пережатие пуповины может улучшить статус железа и снизить риск его дефицита, тогда как раннее пережатие (<30 с) подвергает ребенка риску развития последнего. Для этих детей особенно важны пищевые источники железа. У доношенных детей анемия, вызванная исключительно недостаточным содержанием железа в рационе, обычно возникает в 9-24 мес, позже — встречается относительно редко. Обычным рационом питания, наблюдаемым у детей грудного и раннего возраста с ЖДА в развитых странах, является чрезмерное потребление коровьего молока (низкое содержание железа, потеря крови вследствие развития колита, вызванного белком молочной сыворотки) у ребенка с избыточной МТ/на искусственном вскармливании в возрасте >12 мес.
Во всем мире основной причиной дефицита железа обычно является не-достаточное/неправильное питание.
Кровопотеря должна рассматриваться как возможная причина в каждом случае ЖДА. Источники кровопотери, особенно у детей старшего возраста и подростков, включают менструальные потери, периодические кровотечения из носа и в/сосудистый гемолиз с гемоглобинурией, напр. при малярии. Хроническая ЖДА вследствие скрытого кровотечения м.б. вызвана патологиями ЖКТ, такими как язвенная болезнь желудка (ЯБЖ), дивертикул Меккеля (Meckel), полип, гемангиома и ВЗК. У младенцев может наблюдаться хроническая кишечная кровопотеря, вызванная воздействием белка коровьего молока.
У таких детей анемия обычно развивается тяжелее и раньше, чем м.б. бы ожидать от просто недостаточного потребления железа. Длительная потеря крови с калом м.б. предотвращена посредством грудного вскармливания/отсрочкой введения цельного коровьего молока на первом году жизни, а затем ограничением количества молока до <24 унций/сут (<680 мл/сут).
Нераспознанная кровопотеря м.б. обусловлена хронической диареей и реже с легочным гемосидерозом. В развивающихся странах анкилостомы, власоглав (Trichuris trichiura) и плазмодий часто способствуют развитию дефицита железа. Поскольку железо всасывается с помощью желудочного сока в проксимальных отделах ДПК, шунтирование желудка/инфекция Helicobacter pylori могут нарушать его всасывание. Точно так же воспаление кишечника при целиакии и лямблиозе может влиять на всасывание железа.
Приблизительно у 2% девочек-подростков наблюдается ЖДА, в основном вследствие подросткового скачка роста и менструальной кровопотери. Самый высокий риск ЖДА (>30%) у девочек-подростков, которые были бере-менны/беременны в настоящее время.
б) Клинические проявления. У большинства детей ЖДА протекает бессимптомно и выявляется при плановом лабораторном обследовании в 9-12 мес. Нормальные значения Hb варьируют в зависимости от возраста, пола, расы и методов анализа — анализ капиллярной/венозной крови. Бледность является наиболее признанным клиническим проявлением ЖДА, но часто не заметна, пока уровень Hb не упадет до 7-8 г/дл. Бледность легче всего заметить на ладонях, на складках ладоней, на ногтевом ложе и конъюнктиве. Родители часто не замечают бледность вследствие типичного медленного снижения уровня Hb.
Первым чаще всего замечает друг/родственник, который приходит в гости. Пациенты старшего возраста могут сообщать о холодовой непереносимости, усталости, одышке при ФН и снижении остроты зрения. При ЖДА легкой/умеренной степени (при уровне Hb 6-10 г/дл) компенсаторные механизмы, включая повышение уровня 2,3-дифосфоглицерата и сдвиг кривой диссоциации кислорода, м.б. настолько эффективными, что проявляются лишь немногие симптомы анемии помимо легкой раздражительности.
Когда уровень Hb падает до <5 г/дл, развиваются раздражительность, анорексия и вялость, а также часто слышны систолические шумы. Если Hb продолжает падать, может возникнуть тахикардия и гиперсистолическая СН.
Дефицит железа оказывает системное действие негематологического характера на весь организм. Как дефицит железа, так и ЖДА в младенчестве вызывают нарушения со стороны нейрокогнитивной функции. ЖДА также способствует развитию более поздних, возможно, необратимых, когнитивных нарушений. Хотя существует спорное мнение, что именно дефицит железа с/без анемии вызывает эти нарушения.
Др. негематологические последствия дефицита железа включают аллотриофагию, т.е. желание есть в-ва, непредназначенные в пищу, и пагофагию, т.е. желание есть лед. Аллотриофагия может привести к попаданию в организм в-в, содержащих свинец с развитием сопутствующего отравления свинцом.
в) Результаты лабораторных исследований. При прогрессирующем дефиците железа наблюдается ряд биохимических и гематологических изменений (табл. 1). Во-первых, запасы железа в тканях истощаются. Это истощение выражается в снижении уровня сывороточного ферритина, резервного белка железа, по которому при отсутствии воспалительных заболеваний оценивается уровень запасов железа в организме.
Далее, уровень железа в сыворотке крови снижается, способность сыворотки к связыванию железа (трансферрин в сыворотке крови) увеличивается, а сатурация трансферрина падает ниже нормы. По мере уменьшения запасов железа оно не может формировать комплекс с протопорфирином для образования гема. Происходит накопление свободных эритроцитарных протопорфиринов, а синтез Hb нарушается. В этот момент дефицит железа переходит в ЖДА.
По мере уменьшения количества доступного Hb в каждой клетке эритроциты становятся меньше, но при этом отличаются друг от друга по размеру. Изменчивость размеров эритроцитов измеряется с помощью повышающегося показателя распределения эритроцитов по объему. Эти изменения обусловливают уменьшение среднего объема эритроцита и содержания Hb в эритроците. Возрастные изменения среднего объема эритроцита требуют использования возрастных стандартов для выявления микроцитоза (см. табл. 1). Количество эритроцитов уменьшается. Процент ретикулоцитов м.б. в норме/умеренно повышенным, но абсолютное содержание ретикулоцитов указывает на недостаточный ответ на степень тяжести анемии. В мазке крови обнаруживаются гипохромные, микроцитарные эритроциты со значительными вариациями в размерах клеток.
Часто встречаются эллиптоциты/сигарообразные эритроциты (рис. ниже). Обнаружение повышенного уровня растворимого трансферринового рецептора и пониженной концентрации ретикулоцитарного НЬ свидетельствует о явном и раннем проявлении дефицита железа, однако возможность проведения этих тестов достаточно ограничена. Окрашивание биоптата костного мозга железом является наиболее точным методом диагностики ЖДА, но этот метод инвазивный, дорогостоящий и, как правило, излишний.
Мазок периферической крови при дефиците железа. Обратите внимание на маленькие бледные (микроцитарные, гипохромные) эритроциты с разными размерами и формами (анизопойкилоцитоз). Наблюдаются отдельные мишеневидные клетки с депонированием гемоглобина в центре, а также некоторое количество несколько удлиненных гипохромных микроцитов (карандашевидных кл.)
Количество лейкоцитов в норме, но часто встречается тромбоцитоз. Иногда при дефиците железа наблюдается тромбоцитопения, что может привести к ошибочному диагнозу недостаточности костного мозга. Чтобы исключить кровопотерю как причину дефицита, следует провести исследование кала на скрытую кровь.
Предварительный диагноз ЖДА чаще всего ставится на основании развернутого ОАК, в котором обнаруживается микроцитарная анемия с высоким показателем распределения эритроцитов по объему, сниженным содержанием эритроцитов, нормальным содержанием лейкоцитов и нормальным/повышенным содержанием тромбоцитов. Др. лабораторные исследования, выявляющие снижение уровней сывороточных ферритина и железа и повышение ОЖСС, как правило, не нужны, за исключением случаев тяжелой анемии с необходимостью более быстрой диагностики/наличием др. осложняющих клинических факторов либо в случае отсутствия реакции на терапию железом. Повышение уровня Hb до >1 г/дл через 1 мес терапии железосодержащими ЛП, как правило, является наиболее информативным показателем, подтверждающим диагноз.
Диагностировать дефицит железа при отсутствии анемии сложнее. Ферритин в сыворотке крови является важным показателем, повышенный уровень ферритина можно определить также измерением СРБ для выявления л/о результатов, вызванных сопутствующим воспалением. Тесты для определения повышенного уровня растворимого трансферринового рецептора и пониженной концентрации Hb в ретикулоцитах могут найти большее применение в случае их доступности.
г) Дифференциальная диагностика. Наиболее распространенными альтернативными причинами микроцитарной анемии являются α-/β-талассемия и др. гемоглобинопатии, включая болезни Hb Е и С. Анемия воспаления обычно нормоцитарная, но в незначительном числе случаев м.б. микроцитарной. Отравление свинцом может вызвать развитие микроцитарной анемии, но чаще она вызывается дефицитом железа, что приводит к аллотриофагии и вторичной интоксикации свинцом. В таблице 2 сравниваются результаты лабораторных исследований при диагностике наиболее распространенных видов микроцитарной анемии. В табл. 3 перечислены др. этиологические факторы микроцитарной анемии. Хотя количество тромбоцитов м.б. аномальным, количество лейкоцитов и нейтрофилов должно быть в норме.
У 60% детей с анемией в развитых странах есть др. причины заболевания, нежели дефицит железа, в тех случаях, когда диагноз анемии ставится исключительно на основании показателей Hb/Ht. Следует с осторожностью назначать ЛП железа таким детям, без проведения развернутого ОАК в качестве ДД, чтобы не пропустить более серьезный диагноз.
д) Профилактика. Чтобы избежать анемии и системных проявлений дефицита железа, необходимо проводить профилактику этого дефицита. Следует поощрять грудное вскармливание, дополняя его ЛП железа, начиная с 4 мес. Младенцы, находящиеся на искусственном вскармливании, должны получать обогащенную железом формулу (12 мг железа/л) в течение первого года жизни, а после года — коровье молоко должно быть ограничено до <570-680 мл/сут. Такой подход способствует усвоению пищи, богатой железом, и предотвращает кровопотерю в результате энтеропатии, вызванной белком коровьего молока.
Плановый скрининг всех детей с определением уровня Hb/Ht проводится в 9-12 мес/раньше, если 4-месячный ребенок входит в группу повышенного риска дефицита железа, (по рекомендациям ААР). Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям не дает никаких рекомендаций в поддержку/против проведения планового скрининга. Плановый скрининг Hb в 12 мес не выявит дефицита железа при отсутствии анемии. Дети с выявленными факторами риска дефицита железа должны быть обследованы посредством проведения ОАК.
е) Лечение. Нормальная ответная реакция ЖДА на введение достаточного количества железа является важнейшей диагностической и терапевтической характеристикой (табл. 4). Прием простых солей железа внутрь (чаще всего сульфата железа) является недорогим и эффективным методом лечения. Нет никаких доказательств того, что добавление каких-либо микропримесей металла, витаминов и др. в-в, повышающих количество Hb в крови, значительно усиливает ответную реакцию на ЛП простых солей железа. Кальций и волокна могут снизить всасывание железа, что решается путем одновременного назначения витамина С. Чай является мощным ингибитором всасывания железа. Кроме неприятного вкуса железа, проявления непереносимости перорального железа детям не характерны. У детей же старшего возраста и подростков иногда возникают проблемы со стороны ЖКТ, которые м.б. устранены при снижении дозы ЛП.
Терапевтическая доза должна быть рассчитана в единицах элементарного железа. Общая суточная доза 3-6 мг/кг элементарного железа в 1 или 2 приема является адекватной, в тяжелых случаях используется более высокая доза. МаксСД — 150-200 мг. Сульфат железа составляет 20% элементарного железа по массе, и в идеале вводится между приемами пищи с соком, содержащим витамин С, хотя такое расписание, как правило, не является критически важным в случае с терапевтической дозой. Назначение парентеральных ЛП железа следует рассматривать только при мальабсорбции/плохом соблюдении инструкций, поскольку в остальных случаях пероральная терапия не менее эффективна, гораздо дешевле и менее токсична.
При необходимости можно выбирать между ЛП, содержащими низкомолекулярный декстран железа для в/в-введения, сахарат железа для парентерального введения, железа карбоксимальтозат и комплекс с железа глюконатом, хотя только низкомолекулярный декстран железа одобрен FDA для назначения детям, страдающим дефицитом железа.
Терапия железосодержащими ЛП может повысить вирулентность малярии и некоторых гр/о бактерий, особенно в развивающихся странах. Передозировка железом возможна при иерсиниозе.
В дополнение к терапии железосодержащими ЛП, как правило, необходимы консультации по вопросам питания. Следует ограничить чрезмерное употребление молока, особенно коровьего. Содержание железа в рационе должно быть увеличено. Железо из гемовых источников в 10 раз биодоступней, чем железо из негемовых источников. Дефицит железа у девочек-подростков, обусловленный гиперменореей, лечится ЛП железа и гормонами для контроля менструального цикла.
Если анемия легкой степени тяжести, то единственным дополнительным исследованием является повторный ОАК через ~1 мес после начала терапии. В этот момент Hb обычно повышается как минимум на 1-2 г/дл и часто нормализуется. Если анемия более тяжелая, диагноз м.б. подтвержден раньше по появлению ретикулоцитоза, как правило, в течение 48-96 ч после начала терапии. Уровень Hb тогда начнет увеличиваться на 0,1-0,4 г/дл/сут в зависимости от тяжести анемии.
Для восстановления запасов железа в организме лечение ЛП железа должно продолжаться 2-3 мес после нормализации показателей крови. Для обеспечения ответной реакции на терапию значение имеет правильное последующее наблюдение. Если анемия показывает слабую ответную реакцию/не реагирует вовсе на терапию ЛП железа, следует рассмотреть др. многочисленные варианты диагнозов, не связанных с дефицитом железа (см. табл. 3).
При наличии опасений относительно процесса всасывания железа/соблюдения инструкций по применению можно провести тест на всасывание ЛП железа для приема внутрь.
Поскольку при типичном дефиците железа можно с уверенностью предсказать быстрый гематологический ответ, гемотрансфузия требуется в редких случаях. Ее следует проводить только тогда, когда развитие СН неизбежно/анемия имеет тяжелую степень тяжести и свидетельствует о значительной продолжающейся кровопотере. Если нет активного кровотечения, процедуру гемотрансфузии следует проводить медленно во избежание провоцирования/обострения ЗСН.
ж) Железорефрактерная железодефицитная анемия. Железорефрактерная ЖДА является редким АуР-расстройством системного баланса железа, характеризующимся дефектами всасывания и усвоения железа. Пациенты с железорефрактерной ЖДА имеют ЖДА, не поддающуюся лечению железосодержащими ЛП для приема внутрь при частичной ответной реакции на парентеральное введение железа.
1. Этиология. Железорефрактерная ЖДА вызывается мутацией с потерей функции в гене TMPRSS6 (трансмембранная сериновая протеаза 6). С фенотипом железорефрактерной ЖДА связано не <45 разл. мутаций в гене TMPRSS6, причем большинство мутаций возникает только у отдельных групп, связанных кровным родством. Генетический дефект, лежащий в основе железорефрактерной ЖДА, приводит к дисрегулированному производству гепсидина — небольшого пептида, выделяемого гепатоцитами, который служит центральным гормональным регулятором системного баланса железа. Гепсидин регулирует поступление железа в кровообращение, ограничивая экспорт железа из кишечных энтероцитов, а также из ретикулоэндотелиальных макрофагов (которые перерабатывают железо из фагоцитированных стареющих эритроцитов).
Поскольку производство гепсидина регулируется в ответ на изменение запасов железа в организме, печень обычно реагирует на системный дефицит железа, снижая производство гепсидина, обеспечивая тем самым повышение уровня циркулирующего железа и, т.о., увеличивая доступность железа для эритропоэза.
Однако у пациентов с железорефрактерной ЖДА уровень циркулирующего гепсидина повышается ненадлежащим образом. Такое повышение уровня гепсидина объясняет патофизиологию, лежащую в основе железорефрактерной ЖДА, в том числе (1) развитие системного дефицита железа в ответ на нарушение всасывания в кишечнике, (2) неэффективность ЛП железа для приема внутрь при лечении анемии и (3) нарушение усвоения железа из парентерального ЛП, требующего преобразования в макрофаге для формирования доступной эритропоэзу формы железа. Продукт гена TMPRSS6, трансмембранная сериновая протеаза, называемая матриптазой-2, подавляет выработку гепсидина путем ослабления сигналов на основном пути трансдукции, что стимулирует транскрипцию гепсидина гепатоцитами в качестве ответной реакции на лиганды костного морфогенетического белка.
2. Клинические проявления. У пациентов с железорефрактерной ЖДА наблюдается гипохромная, микроцитарная анемия, обусловленная тяжелой гипоферремией, которая обычно проявляется в раннем детстве. Лечение проводится курсом надлежащей длительности и дозировки ЛП железа для приема внутрь, при этом оно обычно не дает гематологической реакции. Если реакция все же присутствует, она проходит после прекращения терапии, и гипоферремия сохраняется. У пациентов с железорефрактерной ЖДА анемия при рождении не выявляется, а клинический фенотип, как сообщается, развивается по завершении неонатального периода. Как правило, анемия выявляется во время лабораторного скрининга, проводимого в рамках планового педиатрического обследования. При долгосрочном наблюдении, несмотря на хронический дефицит железа, пациенты, согласно сообщениям, имеют нормальный рост и нейрокогнитивное развитие.
Если у пациента есть брат/сестра с таким же заболеванием, это может свидетельствовать о наследственном характере анемии. Однако многие случаи кажутся спорадическими вследствие АуР-пути передачи и небольших размеров родословной. Анемия и микроцитоз имеют тенденцию к уменьшению по мере взросления, что может отражать большую потребность в железе для роста в детском возрасте. В некоторых случаях, однако, анемия м.б. не выявлена до взрослого возраста, что позволяет предположить, что железорефрактерной ЖДА редко диагностируемое состояние.
3. Результаты лабораторных исследований. Дети с железорефрактерной ЖДА обычно страдают микроцитарной анемией умеренной и тяжелой степени (Hb 6-9 г/дл). Показатели эритроцитов отличаются очень низким содержанием среднего объема эритроцита (обычно 45-65 фл). Морфология мазка периферической крови аналогична морфологии, наблюдаемой при тяжелой степени приобретенной ЖДА, выявляя гипохромные, микроцитарные эритроциты с заметными вариациями в размерах и форме. Гипоферремия тяжелой степени с сатурацией трансферрина обычно <5%. Уровень ферритина в сыворотке крови м.б. низким/находиться в пределах нормального диапазона, но, в основном, неоправданно высокий по отношению к степени дефицита железа.
Результаты перорального провокационного теста с ЛП железа, минимально инвазивной процедуры, которая выявляет возможность повышения уровня сывороточного железа после приема внутрь сульфата железа, может помочь в ДД нарушения всасывания железа в кишечнике и др. причин хронического дефицита железа. Неспособность достичь достаточного повышения уровня сывороточного железа свидетельствует о дефекте всасывания железа в кишечнике, тем не менее этот процесс не специфичен для железорефрактерной ЖДА. Для установления генетического диагноза м.б. выполнено секвенирование гена TMPRSS6. Выявление недопустимо повышенного уровня гепсидина в сыворотке/плазме крови подтверждает диагноз железорефрактерная ЖДА, но не является специфическим для этого вида анемии.
Однако, несмотря на то что для измерения уровня гепсидина в научно-исследовательских целях было разработано множество аналитических методов, в настоящее время для клинического применения ни один из них FDA не утвержден.
4. Дифференциальная диагностика. Следует дифференцировать железорефрактерную ЖДА от приобретенных форм дефицита железа и др. генетических причин микроцитарной анемии, напр. талассемии. Должны быть исключены ЖКК, недостаточность питания и приобретенные кишечные расстройства, связанные с мальабсорбцией (напр., целиакия, ВЗК, инфекция Helicobacter pylori). Др. редкие виды АуР микроцитарной анемии, возникающие вследствие нарушения усвоения железа эритробластами, можно дифференцировать от железорефрактерной ЖДА по их специфическим клиническим и лабораторным характеристикам.
Напр., у пациентов с мутациями в гене SLC11А2, кодирующем транспортер двухвалентных металлов, который выполняет основные функции в эритробластах, энтероцитах и макрофагах, наблюдается повышенный уровень сывороточного железа и развивается системная перегрузка железом, в то время как у пациентов с наследственной атрансферринемией (вызванной мутацией в гене трансферрина) наблюдается низкий/не поддающийся определению уровень сывороточного трансферрина, сопровождающийся отложением в паренхиме разл. органов железа, не связанного с трансферрином. Поскольку производство гепсидина индуцируется патогенными раздражителями, повышение его уровня является признаком анемии хронических заболеваний.
Тем не менее, в отличие от пациентов с железорефрактерной ЖДА, у которых дисрегуляция гепсидина является врожденной, пациенты с анемией хронического заболевания, как правило, сохраняют нормальный/высокий уровень запасов железа в организме вследствие того, что повышение уровня гепсидина у них носит приобретенный характер. Редкие заболевания, имитирующие железорефрактерную ЖДА, включают болезнь Кастлемана (Castleman), лимфангиомы, аутоиммунный гастрит, инфекцию Н. pylori и мутации в гене KCNQ1.
5. Лечение. Из-за патофизиологии, лежащей в основе железорефрактерной ЖДА, для коррекции анемии требуется парентеральное введение ЛП железа. Несмотря на то что терапия ЛП железа для парентерального применения повышает запасы железа в организме, гематологическая реакция, в большинстве случаев, бывает медленной и корректирует анемию не в полной мере. Вероятно, это связано с недостаточным экспортом переработанного железа из макрофагов в циркуляцию, что является ожидаемым результатом повышения уровня гепсидина. При парентеральном введении железа в зависимости от дозы уровень ферритина в сыворотке крови повышается и может вызывать риск перегрузки железом, при которой, как ожидается, захват железа будет иметь ретикулоэндотелиальный, а не паренхиматозный характер.
Учитывая ограниченное число зарегистрированных на сегодняшний день случаев железорефрактерной ЖДА, оптимальный состав, лекарственная форма и дозировка ЛП железа для парентерального применения еще не определены. Хотя ЛП железа для приема внутрь, судя по всему, не играют значительной роли в лечении железорефрактерной ЖДА, добавление аскорбиновой кислоты в ЛП железа сульфата для приема внутрь в отдельных случаях вызывало развитие гематологической реакции. Лечение пациентов с железорефрактерной ЖДА ЛП рекомбинантного эритропоэтина не показало значительного клинического эффекта.
