Нефротический синдром — это клиническое проявление гломерулярных заболеваний, связанных с тяжелой (нефротического спектра) протеинурией. Протеинурия нефротического спектра определяется как протеинурия >3,5 г/сут или соотношение белокжреатинин в моче >2. Триада клинических проявлений, связанных с нефротическим синдромом, возникающим вследствие значительных потерь белка с мочой, включает в себя гипоальбуминемию (<2,5 г/л), отек и гиперлипидемию (ХС>5,17 ммоль/л).
Нефротический синдром встречается у 1-3:100 000 детей в возрасте <16 лет. Без лечения данное состояние у детей связано с высоким риском смерти, чаще всего от инфекций. Положительным моментом является то, что 80% детей с нефротическим синдромом реагируют на терапию ГКС. Хотя ГКС являются стандартной терапией данной патологии, ни кл.-мишени, ни механизм действия ГКС не определены. Для начального лечения нефротического синдрома рекомендуется раннее обращение к детскому нефрологу.
Однако продолжение наблюдения за такими детьми всегда является совместным усилием нефролога и лечащего врача.
а) Этиология. Большинство детей с нефротическим синдромом имеют форму первичного или идиопатического нефротического синдрома (табл. 1). Клубочковые поражения, ассоциированные с идиопатическим нефротическим синдромом, включают в себя болезнь минимальных изменений (наиболее часто), очаговый сегментарный гломерулосклероз, мембранопролиферативный гломерулонефрит, гломерулопатию С3 и мембранозную нефропатию (табл. 2). Эти этиологии имеют разное возрастное распределение (рис. 1).
Рисунок 1. Результаты диагностической биопсии почек у 223 детей с протеинурией. C1Q — нефропатия; ФСГС — фокально-сегментарный гломерулосклероз; НСМИ — нефротический синдром минимальных изменений; МПГН — мембранопролиферативный гломерулонефрит; n — количество пациентов
Нефротический синдром также м.б. вторичным по отношению к системным заболеваниям, таким как СКВ, пурпура Шенляйна-Геноха, ЗНО (лимфомы и лейкозы) и инфекции (гепатит, ВИЧ и малярия) (см. табл. 1). Ряд наследственных синдромов протеинурии вызваны мутациями в генах, кодирующих белковые компоненты аппарата клубочковой фильтрации (табл. 3).
б) Патогенез:
1. Роль подоцита. Основная аномалия нефротического синдрома — повышенная проницаемость стенки капилляров клубочков, что приводит к тяжелой протеинурии и гипоальбуминемии. Подоцит играет решающую роль в развитии протеинурии и прогрессировании гломерулосклероза (рис. 2). Подоцит представляет собой высокодифференцированную эпителиальную кл., расположенную снаружи капиллярной петли клубочка. Ножки являются расширениями подоцитов, которые оканчиваются на гломерулярной базальной мембране.
Рисунок 2. Гломерулярный барьер фильтрации и патогенез идиопатического нефротического синдрома. Внутри почки находится клубочек, пучок капилляров, фильтрующих кровь. Подоциты, гломерулярная базальная мембрана и фенестрированный гломерулярный эндотелий образуют гломерулярный барьер фильтрации, позволяя ультрафильтрату проникать в мочевое пространство. Подоцит имеет обширные клеточные разрастания (ножки), которые переплетаются между собой, образуя щелевую диафрагму. При нефротическом синдроме происходит обширное сглаживание подоцитов и потеря этого барьера для белка, что позволяет чрезмерному количеству сывороточного альбумина проникать в мочу. Предполагается, что патогенез идиопатического нефротического синдрома является либо иммуноопосредованным, вследствие системного циркулирующего фактора подоцитов, либо, в более редких или семейных формах, генетическим вариантом. Многочисленные мутации связаны с глюкокортикостероид-резистентным нефротическим синдромом, который поражает различные части самого подоцита или др. составляющие базальной гломерулярной мембраны. К ним относятся мутации, затрагивающие ядро подоцитов, митохондрии или лизосомы, щелевидную диафрагму или актиновый цитоскелет и базальную гломерулярную мембрану. Нефрин, подоцин и CD2AP являются важными компонентами структуры, подобной застежке-молнии, охватывающей переплетающиеся ножки подоцита и щелевой диафрагмы, и непосредственно связаны с актиновым цитоскелетом подоцитов. Актиновый цитоскелет дополнительно фиксируется микрофиламентами, которые поддерживают стабильность и способствуют динамическому характеру структуры и функции подоцитов. Важность этих микрофиламентов очевидна, потому что мутации как в α-актинине 4, так и в INF2, которые участвуют в регуляции актина и полимеризации, приводят к фокально-сегментарному гломерулосклерозу
Ножки соседних подоцитов переплетаются, соединяясь в зоне, называемой щелевой диафрагмой. Подоцит функционирует как структурная опора капиллярной петли, является основным компонентом барьера клубочковой фильтрации для белков и участвует в синтезе и восстановлении гломерулярной базальной мембраны. Щелевая диафрагма — одно из основных препятствий для пенетрации белков через стенку капилляров клубочков. Щелевые диафрагмы — это не простые пассивные фильтры; они состоят из множества белков, которые вносят вклад в сложные сигнальные пути и играют важную роль в функции подоцитов.
Важные компоненты белков щелевой диафрагмы включают в себя нефрин, подоцин, CD2AP и α-актинин 4. Повреждение подоцитов или генетические мутации генов, продуцирующих белки подоцитов, могут вызывать протеинурию нефротического диапазона (см. табл. 3). Генетический скрининг 1655 пациентов с ГКС-резистентным нефротическим синдромом и врожденным нефротическим синдромом в когорте Европейского реестра PodoNet показал, что мутации в NPHS1, WT1 и NPHS2 были наиболее распространенными. Доля пациентов с генетическими мутациями генов подоцитов снижалась с возрастом: с 66% у пациентов с врожденным нефротически синдромом до 15-16% у пациентов школьного возраста и подростков.
При идиопатической, наследственной и вторичной формах нефротического синдрома присутствуют как иммунные, так и неиммунные поражения подоцитов, которые приводят к сглаживанию их ножек, уменьшению количества функциональных подоцитов и нарушению целостности щелевой диафрагмы. Конечным результатом является увеличение проникновения протеина через стенку капилляров клубочка в мочевое пространство.
2. Роль иммунной системы. Нефротический синдром минимальных изменений может возникать после вирусных инфекций и контакта с аллергенами. Также было обнаружено, что данная патология отмечается у детей с лимфомой Ходжкина и Т-клеточной лимфомой. Положительный ответ на лечение возникает при приеме таких ЛП, как ГКС и циклоспорин, свидетельствует о том, что иммунная система вносит вклад в общий патогенез нефротического синдрома.
1. Отеки. Отеки — наиболее частый симптом у детей с нефротическим синдромом. Несмотря на генерализованную отечность, точный механизм их образования остается неясным. Существуют две противоположные теории, гипотеза гиповолемии и гиперволемии, которые были предложены как механизмы, вызывающие нефротические отеки.
Гипотеза гиповолемии основана на протеинурии нефротического диапазона, которая приводит к снижению уровня белка в плазме с соответствующим уменьшением в/сосудистого онкотического давления. Это приводит к просачиванию плазменной воды в интерстиций, вызывая отек. В результате уменьшения в/сосудистого-объема ↑ секреция вазопрессина и BNP, что, наряду с альдостероном, приводит к увеличению удержания натрия и воды канальцами. Следовательно, задержка натрия и воды является следствием истощения в/сосудистого-объема.
Эта гипотеза не укладывается в клиническую картину у некоторых пациентов с отеками, вызванными нефротическим синдромом, когда наблюдаются клинические признаки перегрузки в/сосудистым-объемом, а не его истощения. Изолированное лечение этих пациентов альбумином м.б. недостаточным для индукции диуреза без сопутствующего применения диуретиков. Кроме того, уменьшение оси РААС антагонистами минералокортикоидных рецепторов не приводит к заметному увеличению экскреции натрия. С началом ремиссии нефротического синдрома минимальных изменений у многих детей будет повышен диурез до того, пока не произойдет отчетливого снижения экскреции белка с мочой.
Гипотеза гиперволемии постулирует, что нефротический синдром связан с первичной задержкой натрия с последующим увеличением объема и выходом жидкости в интерстиций. Увеличивается доказательная база того, что эпителиальный натриевый канал в дистальном канальце может играть ключевую роль в реабсорбции натрия при нефротическом синдроме. Клиническая слабость этой гипотезы подтверждается большим числом пациентов с нефротическим синдромом, у которых наблюдается очевидная клиническая картина истощения в/сосудистого-объема: низкое АД, тахикардия и гемоконцентрация. Кроме того, одного амилорида, блокатора натриевых каналов в эпителии, недостаточно для индукции адекватного диуреза.
Внимание! Целью терапии должно быть постепенное уменьшение выраженности отеков с разумным применением диуретиков, ограничением натрия и осторожным использованием в/в-инфузий альбумина, если показано.
2. Гиперлипидемия. У детей с нефротическим синдромом наблюдаются некоторые изменения липидного профиля, в т.ч. повышение уровня ХС, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП. Уровень ЛПВП остается неизменным или низким. У взрослых это приводит к увеличению неблагоприятного соотношения кардиоваскулярных рисков, хотя последствия для детей не столь серьезны, особенно для тех, кто страдает ГКС-зависимым нефротическим синдромом. Считается, что гиперлипидемия является результатом повышенного синтеза, а также снижения катаболизма липидов. Хотя применение гиполипидемических ЛП у взрослых является обычным явлением, их применение у детей не распространено.
3. Повышенная восприимчивость к инфекциям. Дети с нефротическим синдромом особенно подвержены таким инфекциям, как целлюлит (инфекции кожи и ПЖК на фоне отеков), спонтанный бактериальный перитонит и бактериемия. Это происходит в результате многих факторов, в частности, гипоглобулинемии в результате потери IgG с мочой. Кроме того, дефекты каскада комплемента из-за уменьшения количества факторов комплемента (преимущественно СЗ и С5), а также факторов альтернативных путей В и D, приводят к нарушению опсонизации микроорганизмов. Дети с нефротическим синдромом подвергаются повышенному риску инфицирования инкапсулированными бактериями, в частности, пневмококками. Спонтанный бактериальный перитонит проявляется лихорадкой, болью в животе и перитонеальными признаками.
Хотя пневмококк является наиболее частой причиной перитонита, значительное число случаев связано с гр/о-бактериями. Детей с нефротическим синдромом, лихорадкой или др. признаками инфекции необходимо тщательно обследовать, провести соответствующий посев, а также начать эмпирическую АБТ. Количество лейкоцитов в БП >250 кл./мкл с большой вероятностью указывает на спонтанный бактериальный перитонит.
4. Гиперкоагуляция. Нефротический синдром — это состояние гиперкоагуляции, вызванное множеством факторов: гемоконцентрация на фоне гиповолемии, увеличение количества и агрегации тромбоцитов, а также изменения уровней факторов свертывания. Увеличивается выработка фибриногена печенью наряду с потерей с мочой антитромботических факторов, таких как антитромбин III и протеин S. ТГВ может возникать повсеместно, включая венозные синусы ГМ, почечные вены и легочные вены. Клинический риск у детей низкий (2-5%) по сравнению со взрослыми, но может иметь тяжелые последствия.
