Примерно 90% детей с нефротическим синдромом имеют идиопатический нефротический синдром. Данное состояние связано с первичным гломерулярным заболеванием при отсутствии др. сопутствующей патологии или приема ЛП. Идиопатический нефротический синдром включает в себя несколько гистологических типов: болезнь минимальных изменений, мезангиальную пролиферацию, фокально-сегментарный гломерулосклероз, мембранозную нефропатию и мембранопролиферативный гломерулонефрит.
а) Патология. При НСМИ (85% от общего числа случаев нефротического синдрома у детей) клубочки не изменены или отмечается минимальное увеличение мезангиальных кл. и матрикса. Результаты иммунофлуоресцентной микроскопии обычно отрицательны, а при электронной микроскопии выявляется сглаживание ножек эпителиальны кл. Более 95% детей с НСМИ реагируют на терапию ГКС.
Мезангиальная пролиферация характеризуется диффузным увеличением мезангиальных кл. и матрикса при световой микроскопии. Иммунофлуоресцентная микроскопия может выявить следы мезангиального окрашивания 1 + IgM и/или IgA. Электронная микроскопия выявляет увеличенное количество мезангиальных кл. и матрикса, а также сглаживание ножек эпителиальных кл. Примерно 50% пациентов с этим гистологическим поражением отвечают на терапию ГКС.
При ФСГС в клубочках обнаруживаются очаговые поражения (присутствующие только в определенной части клубочков) и сегментарные (локализованные в >1 в/клубочковом пучке). Повреждения включают в себя пролиферацию мезангиальных кл. и сегментарные рубцы при световой микроскопии (рис. ниже и см. табл. 2). Иммунофлуоресцентная микроскопия дает положительный результат на окрашивание IgM и С3 в областях сегментарного склероза.
Гломерула пациента с глюкокортикостероид-резистентным нефротическим синдромом. Определяется мезангиальная гиперцеллюлярность и область склероза в нижней части (х2)
При обзоре слайдов патологии почек 138 пациентов с ФСГС, наличие поражения кончика (расположенного на 25% наружного пучка рядом с проксимальной точкой начала канальца) коррелировало с европеоидной расой и более медленным прогрессированием, тогда как коллапсирующий вариант ФСГС имел более высокую скорость прогрессирования с предрасположенностью афроамериканцев. Поражения, соответствующие ФСГС, м.б. вторичными по отношению к ВИЧ-инфекции, пузырно-мочеточниковому рефлюксу и в/в-употреблению героина и др. наркотиков.
Только 20% пациентов с ФСГС реагируют на преднизолон. Заболевание часто прогрессирует, в конечном итоге поражая все клубочки, что приводит к терминальной стадии ХПН у большинства пациентов.
б) Нефротический синдром с минимальными изменениями:
1. Клинические проявления. Идиопатический нефротический синдром чаще встречается у мужчин, чем у женщин (М/Ж 2:1), и чаще всего проявляется в возрасте от 2 до 6 лет (см. рис. ниже). Однако о нем сообщалось уже в возрасте 6 мес и в зрелом возрасте. НСМИ присутствует у 85-90% пациентов в возрасте 6 лет. Напротив, только 20-30% подростков, впервые обращающихся с нефротическим синдромом, имеют НСМИ.
Результаты диагностической биопсии почек у 223 детей с протеинурией. C1Q — нефропатия; ФСГС — фокально-сегментарный гломерулосклероз; НСМИ — нефротический синдром минимальных изменений; МПГН — мембранопролиферативный гломерулонефрит; n — количество пациентов
Наиболее частой причиной идиопатического нефротического синдрома в этой старшей возрастной группе является ФСГС. ФСГС — наиболее частая причина терминальной стадии ХПН у подростков. Заболеваемость ФСГС увеличивается; афроамериканцы считаются группой особого риска.
Первоначальный эпизод идиопатического нефротического синдрома, а также последующие рецидивы м.б. следствием незначительных инфекций и, в редких случаях, реакций на укусы насекомых, пчелиные укусы или ядовитый плющ.
У детей обычно наблюдается легкий отек, который первоначально отмечается вокруг глаз и нижних конечностей. Первоначально нефротический синдром можно ошибочно принять за аллергическое заболевание вследствие отека периорбитальной области, который уменьшается в течение дня. Со временем отек становится генерализованным с развитием асцита, плеврального выпота и отечности половых органов. Часто наблюдаются анорексия, раздражительность, боль в животе и диарея. Важными признаками идиопатического НСМИ являются отсутствие АГ и макрогематурии (так называемые нефритические признаки).
ДД ребенка с выраженным отеком включает в себя энтеропатию с потерей белка, печеночную недостаточность, СН, острый или хронический гломерулонефрит и белковую недостаточность. Диагноз, отличный от НСМИ, следует рассматривать у детей <1 года с положительным семейным анамнезом нефротического синдрома и/или наличием экстраренальных симптомов (напр., артрита, высыпаний, анемии), АГ или отека легких, ОПН или ХПН и макрогематурии.
2. Диагностика. Рекомендации по первичному обследованию детей с нефротическим синдромом. Подтверждение диагноза нефротического синдрома. Диагноз нефротического синдрома подтверждается ОАМ с указанием соотношения белокжреатинин в первой утренней моче и уровнем электролитов сыворотки, АМК, креатинина, альбумина и ХС; при исключении вторичных форм нефротического синдрома (дети >10 лет) посредством определения уровня комплемента С3, антинуклеарных АТл, двухцепочечной ДНК; HBV, HCV и ВИЧ в группах высокого риска; и биопсии почки (для детей ≥12 лет, у которых вероятность развития НСМИ ниже).
При ОАМ определяется протеинурия 3+/4+, а микрогематурия присутствует у 20% детей. Соотношение белокжреатинин в моче должно быть >2,0. Уровень креатинина сыворотки обычно в норме, но он м.б. повышенным, если почечная перфузия уменьшена вследствие сокращения в/сосудистого объема. Уровень сывороточного альбумина составляет <25 г/л, а уровни ХС и триглицеридов в сыворотке повышены. Уровни комплемента в сыворотке в норме. Биопсия почек обычно не выполняется, если пациент соответствует стандартной клинической картине НСМИ.
3. Лечение. Дети с первым эпизодом нефротического синдрома и отеками легкой или средней степени тяжести могут лечиться в амбулаторных условиях. Такое амбулаторное лечение практикуется не во всех крупных МО, потому что время, необходимое для успешного обучения семьи всем аспектам заболевания, может потребовать короткого периода госпитализации. Родители ребенка должны уметь распознавать признаки и симптомы осложнений заболевания, и их можно научить пользоваться индикаторной полоской и интерпретировать результаты, чтобы контролировать степень протеинурии. Перед началом иммуносупрессивной терапии ГКС необходимо исключить туберкулез, проведя информативные тесты для подтверждения отрицательного результата.
Дети с началом неосложненного нефротического синдрома в возрасте 1-8 лет, вероятно, будут иметь ГКС-чувствительный НСМИ, и стероидная терапия м.б. начата без диагностической биопсии почек. Детям с особенностями, снижающими вероятность развития НСМИ (макрогематурия, АГ, ХПН, гипокомплементемия или возраст <1 или >12 лет), следует оценить необходимость проведения биопсии почек до лечения.
- Использование кортикостероидов для лечения нефротического синдрома минимальных изменений. ГКС — это основа терапии НСМИ. Представленные ниже руководящие принципы лечения адаптированы из руководства по клинической практике по гломерулонефриту 2012 г. «Заболевания почек: улучшение глобальных результатов (KDIGO)» и основаны на нем.
- Лечение первого эпизода нефротического синдрома. У детей с предполагаемым НСМИ преднизон или преднизолон следует назначать в виде однократной суточной дозы 60 мг/м2 в сутки или 2 мг/кг в сутки до максСД 60 мг в течение 4-6 нед с последующим приемом преднизона через день (с 40 мг/м2 через день или 1,5 мг/кг через день) в течение периода 8 нед-5 мес, с постепенным уменьшением дозы. Вопрос о продолжительности лечения ГКС остается спорным. Согласно недавним многоцентровым исследованиям длительное лечение ГКС с постепенным снижением дозы в течение 2-5 мес рекомендуется для снижения частоты рецидивов.
Рабочая группа по гломерулонефриту KDIGO рекомендует >12 нед лечения ГКС. При планировании продолжительности стероидной терапии необходимо учитывать побочные эффекты их длительного приема. Примерно 80-90% детей реагируют на данный вид терапии.
Определения, касающиеся ответа на терапию ГКС, следующие: ответ определяется как достижением ремиссии в течение первых 4 нед терапии ГКС. Ремиссия устанавливается, если соотношение белокжреатинин в моче <0,2 или уровень белка в моче 1+ при тестировании индикаторными полосками в течение 3 дней подряд. Большинство детей с НСМИ реагируют на ежедневную терапию преднизоном довольно быстро, в течение первых 2-3 нед лечения. Рецидив — это повышение соотношения белокжреатинин в первой утренней моче >0,2 или значения белка в моче >2+ в течение 3 дней подряд при тестировании тест-полосками. Частые рецидивы — это >2 рецидивов в течение 6 мес после начальной терапии или четыре рецидива в течение 12 мес.
Стероидзависимый — это рецидив во время постепенного снижения дозы ГКС или рецидив в течение 2 нед после прекращения терапии. Стероидная резистентность — это неспособность вызвать ремиссию в течение 4 нед ежедневной терапии ГКС.
1) Отеки. Детей с тяжелыми симптоматическими отеками, включая обильный плевральный выпот, асцит или тяжелый отек половых органов, следует госпитализировать. В дополнение к ограничению натрия (<1500 мг/сут) может потребоваться ограничение воды / жидкости, если у ребенка гипонатриемия. Опухшую мошонку можно приподнять подушками, чтобы усилить выведение жидкости под действием силы тяжести. Диурез м.б. усилен введением петлевых диуретиков (фуросемид) внутрь или в/в, хотя следует проявлять особую осторожность. Агрессивная стимуляция диуреза может привести к гиповолемии и повышению риска ОПН и в/сосудистого тромбоза.
Когда у пациента наблюдаются тяжелые генерализованные отеки с признаками гиповолемии (напр., гемоконцентрация, гипотензия, тахикардия), в/в-введение 25% альбумина (0,5-1,0 г альбумина/кг) в виде медленной инфузии с последующим введением фуросемида (1-2 мг/кг в/в) иногда является необходимым. Такая терапия должна использоваться только после обсуждения с детским нефрологом и требует тщательного контроля за состоянием ОЦК, АД, балансом электролитов сыворотки и функцией почек. Симптоматическая перегрузка объемом, сопровождающаяся АГ, СН и отеком легких, является потенциальным осложнением парентеральной терапии альбумином, особенно когда она проводится в виде быстрых инфузий.
2) Дислипидемия. Дислипидемию следует лечить с помощью диеты с низким содержанием жиров. Потребление пищевых жиров должно быть ограничено до <30% калорий, из них насыщенных жиров должно быть <10%. Потребление ХС с пищей должно быть <300 мг/сут. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать рутинное использование ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглуатарилКоА (HMG-CoA; англ. CoA-3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme) редуктазы у детей с дислипидемией.
3) Инфекции. Семьи детей с нефротическим синдромом следует проконсультировать относительно признаков и симптомов таких инфекций, как целлюлит (инфекция кожи и ПЖК), перитонит и бактериемия. Если есть подозрение на инфекцию, перед началом эмпирической АБТ следует сделать посев крови. В случае спонтанного бактериального перитонита следует собрать перитонеальную жидкость, если ее достаточно для проведения парацентеза, и отправить на подсчет кл., окрашивание по Граму и посев. Назначаемый АБ должен быть широко спектра, чтобы включать в себя пневмококки и гр/о-бактерии. Цефалоспорины III поколения — это стандартный АБ для в/в-введения.
4) ТЭО. Детей с клиническими признаками ТЭО следует обследовать с помощью соответствующих методов лучевой диагностики, чтобы подтвердить наличие тромбоза или эмболии. Рекомендуются исследования для определения выражености гиперкоагуляции. АКТ у детей с ТЭО оказывается эффективной — терапевтическими вариантами являются гепарин, низкомолекулярные гепарины и варфарин.
5) Ожирение и рост. ГКС могут повышать ИМТ у детей с избыточной МТ после начала терапии, и у таких детей больше шансов сохранить избыточный вес. Рекомендуется предварительное диетическое консультирование. У детей, которым требуется длительная терапия ГКС, м.б. нарушен рост. Стратегии уменьшения дозы ГКС могут улучшить линейный рост у детей, которым требуется длительный курс терапии.
6) Рецидив нефротического синдрома. Рецидив нефротического синдрома определяется как соотношение белок: креатинин в моче >2 или >3+ белка при тестировании с помощью индикаторной полоски в течение 3 дней подряд. Рецидивы обычны, особенно у детей младшего возраста, часто вызваны инфекциями ВДП или ЖКТ. Рецидивы обычно подвергаются той же терапии, как и первоначальный эпизод, за исключением того, что ежедневные курсы преднизона сокращаются. Преднизолон в высоких дозах вводится ежедневно до тех пор, пока ребенок не достигнет ремиссии, а затем режим лечения переключается на терапию через день. Продолжительность терапии через день варьирует в зависимости от частоты рецидивов у конкретного ребенка.
Пациентов классифицируют как редко рецидивирующих, часто рецидивирующих и как зависимых от ГКС на основании количества рецидивов за 12-месячный период или их неспособности оставаться в ремиссии после прекращения терапии ГКС.
7) Стероидная резистентность. ГКС-резистентность определяется как неспособность достичь ремиссии после 8 нед терапии ГКС. Детям с ГКС-резистентным нефротическим синдромом требуется дальнейшее обследование, включая диагностическую биопсию почек, оценку функции почек и количественное определение экскреции белка с мочой (в дополнение к тестированию с помощью индикаторной полоски). ГКС-резистентный нефротический синдром обычно индуцирован ФСГС (80%), НСМИ или мембранопролиферативным гломерулонефритом.
Последствия ГКС-резистентного нефротического синдрома. ГКС-резистентный нефротический синдром, в частности ФСГС, связан с 50% риском терминальной стадии ХПН в течение 5 лет после установления диагноза, если пациенты не достигают частичной или полной ремиссии. Стойкий нефротический синдром связан с плохим качеством жизни пациентов, АГ, тяжелыми инфекциями и ТЭО. У детей, достигших терминальной стадии ХПН, продолжительность жизни значительно ниже, чем у их сверстников.
8) Альтернативные методы применения ГКС в лечении нефротического синдрома. ГКС-зависимые пациенты, пациенты с частыми рецидивами и ГКС-резистентные пациенты являются кандидатами на альтернативные методы лечения, особенно если они имеют тяжелую ГКС-токсичность (появление кушингоида, АГ, катаракту и/или нарушение роста). Циклофосфамид продлевает время ремиссии и снижает количество рецидивов у детей с часто рецидивирующим и ГКС-зависимым нефротическим синдромом. Потенциальные побочные эффекты ЛП (нейтропения, ветряная оспа, геморрагический цистит, алопеция, бесплодие, повышенный риск ЗНО в будущем) должны быть тщательно обсуждаться с семьей до начала лечения. Циклофосфамид (2 мг/кг) назначают однократно внутрь в течение 8-12 нед.
Во время приема циклофосфамида терапия преднизоном через день часто продолжается. При данном режиме лечения необходим еженедельный контроль количества лейкоцитов, и прием ЛП следует прекратить, если количество ↓ до <5000/мм3. Кумулятивная пороговая доза, выше которой у мальчиков возникают олигоспермия или азооспермия, составляет >250 мг/кг.
Ингибиторы кальциневрина (циклоспорин или такролимус) рекомендуются в качестве начальной терапии для детей с ГКС-резистентным нефротическим синдромом. Дети должны находиться под наблюдением на предмет побочных эффектов, включая АГ, нефротоксичность, гирсутизм и гиперплазию десен. Микофенолат может поддерживать ремиссию у детей с ГКС-зависимым или часто рецидивирующим нефротическим синдромом. Левамизол, антигельминтное ЛС с иммуномодулирующим действием, которое ↓ риск рецидива по сравнению с преднизоном, в США недоступен.
Имеются также данные относительно пролонгированных ремиссий, достигаемых с помощью ритуксимаба, химерного моноклонального АТл против CD20-таргетных В-кл., у детей с ГКС-зависимым и/или устойчивым нефротическим синдромом. РКИ ритуксимаба показали многообещающие результаты: до 80% ремиссии без ЛС в течение 1 года у пациентов с ГКС-зависимым нефротическим синдромом. Однако ритуксимаб менее эффективен у пациентов, принимающих ингибиторы кальциневрина и ГКС, а также у пациентов с нефротическим синдромом с множественной лекарственной устойчивостью.
Нет данных РКИ, напрямую сравнивающих различные варианты терапии, являющейся альтернативой приему ГКС. Большинство детей, которые реагируют на лечение циклоспорином, такролимусом или микрфенрлатрм, имеют тенденцию к рецидиву после прекращения приема ЛП. ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II м.б. полезны в качестве дополнительной терапии для снижения протеинурии у ГКС-резистентных пациентов.
9) Иммунизация детей с нефротическим синдромом. Для того чтобы снизить риск тяжелых инфекций у детей с нефротическим синдромом, следует ежегодно проводить полную пневмококковую вакцинацию (13-валентной конъюгированной вакциной и 23-валентной НПВ) и вакцинацию против гриппа детям и их домашним контактным лицам; отложить вакцинацию живыми вакцинами до тех пор, пока доза преднизона не станет <1 мг/кг в сутки или 2 мг/кг через день. Живые вирусные вакцины противопоказаны детям, получающим ЛП, альтернативные ГКС, такие как циклофосфамид или циклоспорин.
При тесном контакте с инфекцией ветряной оспы ИКП, принимающим иммунодепрессанты, следует назначать иммуноглобулин против ветряной оспы, если таковой имеется; после иммунизации домашних контактных ЗЛ живыми вакцинами необходимо избегать прямого воздействия на ребенка желудочно-кишечного или респираторного секрета вакцинированных лиц в течение 3-6 нед после вакцинации, чтобы минимизировать риск передачи инфекции ИКП.
В табл. 4 представлены рекомендации по мониторингу детей с нефротическим синдромом.
4. Прогноз. У большинства детей с ГКС-зависимым нефротическим синдромом случаются рецидивы, частота которых обычно уменьшается по мере взросления ребенка. Хотя не существует доказанного способа предсказать течение у конкретного пациента, у детей, которые быстро реагируют на ГКС, и при отсутствии рецидивов в течение первых 6 мес после постановки диагноза, вероятно, будет нечасто рецидивирующее течение. Важно указать семье, что у ребенка с ГКС-зависимым нефротическим синдромом вряд ли разовьется ХБП, что это заболевание редко бывает наследственным и что ребенок (в отсутствие продолжительной терапии циклофосфамидом) останется фертильным.
Для того чтобы свести к минимуму психологические последствия состояния и его лечения, дети с идиопатическим нефротическим синдромом не должны считаться хронически больными, им следует участвовать во всех соответствующих их возрасту видах деятельности и соблюдать неограниченную диету в период ремиссии.
У детей с ГКС-резистентным нефротическим синдромом, чаще всего вызванным ФСГС, прогноз обычно гораздо хуже. У этих детей развивается прогрессирующая ХБП, что в конечном итоге приводит к терминальной стадии ХПН, требующей диализа или трансплантации почки. Рецидивирующий нефротический синдром развивается у 30-50% реципиентов трансплантата с ФСГС.
