Мембранопролиферативный гломерулонефрит, также известный как мезангиокапиллярный гломерулонефрит, чаще всего встречается у детей старшего возраста или молодых людей. Мембранопролиферативный гломерулонефрит можно разделить на первичную (идиопатическую) и вторичную формы гломерулярной болезни.
Вторичные формы чаще всего связаны с подострой и хронической инфекцией, включая HBV и HCV, сифилис, подострый бактериальный эндокардит и инфицированные шунты, особенно вентрикуло-атриальные шунты (шунтирующий нефрит) (см. табл. 2). Мембранопролиферативный гломерулонефрит м.б. одним из гломерулярных повреждений, наблюдаемых при волчаночном нефрите.
а) Патология. Первичный мембранопролиферативный гломерулонефрит определяется гистологической картиной клубочков, видимой с помощью световой, иммунофлуоресцентной и электронной микроскопии. По гистологическим критериям были определены два подтипа, которые связаны с различными клиническими фенотипами.
Мембранопролиферативный гломерулонефрит тип I является наиболее распространенным. Гломерулы имеют подчеркнутый дольчатый рисунок из-за диффузного мезангиального расширения, эндокапиллярной пролиферации и увеличения мезангиальных клеток и матрикса. Стенки капилляров клубочков утолщены, часто с расщеплением из-за вставки мезангиума. Серповидные очаги, если они есть, указывают на плохой прогноз.
Иммунофлуоресцентная микроскопия выявляет С3 и меньшее количество Ig в мезангиуме и вдоль стенок периферических капилляров в виде долек. Электронная микроскопия подтверждает наличие многочисленных отложений в мезангиальных и субэндотелиальных областях.
Гораздо реже встречается мембранопролиферативный гломерулонефрит типа II, также называемый болезнью плотных депозитов, который имеет такие же результаты световой микроскопии, что и мембранопролиферативный гломерулонефрит типа I. Отличие от болезни типа I проводят с помощью иммунофлуоресценции и электронной микроскопии. При заболевании типа II обычно имеет место иммунофлуоресценция С3 без Ig.
По данным электронной микроскопии, lamina densa в гломерулярной базальной мембране претерпевает очень плотную трансформацию без явных отложений по типу иммунных комплексов.
Гломерулонефрит С3 — это родственная, но отдельная диагностическая категория. При световой и электронной микроскопии обычно имеет черты, неотличимые от классического мембранопролиферативного гломерулонефрита. При иммунофлуоресцентных исследованиях между ними проводится различие: гломерулонефрит С3 имеет только отложение С3, а мембранопролиферативный гломерулонефрит имеет флуоресценцию как С3, так и Ig.
б) Патогенез. Хотя гистология мембранопролиферативного гломерулонефрита типа I, продуцируемого первичными и вторичными формами, неотличима, похоже, что заболевание типа I возникает, когда циркулирующие иммунные комплексы оказываются в ловушке в субэндотелиальном пространстве клубочков, что затем вызывает повреждение. Это приводит к характерному пролиферативному ответу и мезангиальному расширению. Дополнительным доказательством, подтверждающим этот путь к повреждению клубочков, является обнаружение активации комплемента классическим путем у 50% больных.
Мембранопролиферативный гломерулонефрит типа II, по-видимому, не связан с иммунными комплексами. Патогенез заболевания неизвестен, но характерное обнаружение выраженного снижения уровней комплемента в сыворотке предполагает, что нарушение регуляции комплемента может играть главную роль в заболевании (комплемент-опосредованное заболевание). Типичное заключение — заметно пониженные уровни комплемента С3 в сыворотке с нормальными уровнями других компонентов комплемента.
У многих пациентов с мембранопролиферативным гломерулонефриомт типа II присутствует нефротический фактор С3 (АТл анти-С3-конвертазы). Этот фактор активирует альтернативный путь комплемента. В некоторых случаях у пациентов с мембранопролиферативным гломерулонефритом типа II наблюдается сопутствующее системное заболевание, называемое частичной липодистрофией, при котором наблюдается диффузная потеря жировой ткани и снижение уровня комплемента в присутствии нефритического фактора С3.
Корреляция между наличием нефритического фактора С3, уровнями комплемента и наличием или тяжестью заболевания не является сильной, что указывает на то, что одних аномалий комплемента недостаточно, чтобы вызвать заболевание.
Мембранопролиферативный гломерулонефрит типа II (болезнь плотных депозитов) считается частью более широкого спектра гломерулонефрита С3. Последнее, как определено выше патологически, по-видимому, вызвано первичной дисрегуляцией альтернативных или терминальных каскадных путей комплемента.
в) Клинические проявления. Мембранопролиферативный гломерулонефрит чаще всего встречается во втором десятилетии жизни, одинаково поражает мужчин и женщин и чаще встречается у людей европеоидной расы. Системные особенности могут дать ключ к разгадке того, какой тип мембранопролиферативного гломерулонефрита может присутствовать, но два гистологических типа идиопатического мембранопролиферативного гломерулонефрита неразличимы с точки зрения их почечных проявлений.
У пациентов в равной степени присутствует нефротический синдром, острый нефритический синдром (гематурия, АГ и некоторый уровень почечной дисфункции) или стойкая бессимптомная микрогематурия и протеинурия. Уровни комплемента С3 в сыворотке в большинстве случаев низкие (см. рис. ниже).
г) Дифференциальный диагноз (ДД). ДД включает в себя все формы острого и хронического гломерулонефрита, идиопатические и вторичные формы, а также постинфекционный гломерулонефрит. Постинфекционный гломерулонефрит, гораздо более распространенный, чем мембранопролиферативный гломерулонефрит, обычно не имеет нефротических признаков, но имеет гематурию, АГ, почечную дисфункцию и временно низкий уровень С3-комплемента — все признаки, которые можно увидеть при мембранопролиферативном гломерулонефрите или гломерулонефрита С3.
В отличие от них, где уровни С3 обычно остаются постоянно низкими, С3 возвращается к норме в течение 8-10 нед после начала постинфекционного гломерулонефрита. Диагноз мембранопролиферативного гломерулонефрита ставится на основании биопсии почек. Показания к биопсии включают в себя нефротический синдром у старшего ребенка, значительную протеинурию с микрогематурией и гипокомплементемию, продолжающуюся >2 мес у ребенка с острым нефритом.
Если в клубочках с мембранопролиферативным гломерулонефритом обнаруживается отложение С3, но не обнаруживается отложение Ig, необходимо провести генетическое тестирование и функциональные анализы для определения дефектов регуляции каскада комплемента.
д) Прогноз и лечение. Важно определить, является ли мембранопролиферативный гломерулонефрит идиопатическим или вторичным по отношению к системному заболеванию, особенно СКВ или хронической инфекции, поскольку лечение первичного заболевания может привести к разрешению мембранопролиферативного гломерулонефрита.
Без лечения идиопатический мембранопролиферативный гломерулонефрит, независимо от типа, имеет плохой прогноз. К 10 годам после начала заболевания у 50% пациентов развивается терминальная стадия почечной недостаточности. К 20 годам после дебюта до 90% пациентов теряют функцию почек. Пациенты с нефротическим синдромом и АГ на момент обращения быстрее прогрессируют до почечной недостаточности. Окончательной терапии не существует, но несколько отчетов, включая рандомизированное контролируемое исследование, показывают, что длительные курсы преднизона через день (в течение многих лет) дают положительный эффект.
У некоторых пациентов, получающих ГКС, наступает полная клиническая ремиссия болезни, но у многих болезнь продолжается. Тем не менее, длительный курс преднизона ассоциируется со значительным сохранением функции почек по сравнению с пациентами, не получающими такого лечения.
Прогноз гломерулонефрита С3, отдельно от болезни плотных отложений (которая некоторыми считается его частью) и др. форм классически определенного мембранопролиферативного гломерулонефрита, пока трудно определить потому, что отчеты об исходах таких пациентов ранее были сгруппированы в исследованиях всех форм мембранопролиферативного гломерулонефрита (типы I и II, и даже плохо охарактеризованной формы типа III, не рассмотренной выше).
Очевидная патофизиология гломерулонефрита С3 обещает, что лечение, направленное на прерывание путей активации комплемента, таких как замещение фактора комплемента Н или отключение каскада терминального комплемента путем блокирования активации С5 с помощью экулизумаба (анти-С5-АТл), м.б. полезным для предотвращения прогрессирования почечной недостаточности.
