СКВ — хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся лихорадкой, снижением МТ, дерматитом, гематологическими аномалиями, артритом и поражением сердца, легких, ЦНС и почек. Хотя СКВ у детей встречается реже, ХПН (волчаночный нефрит) встречается чаще и протекает тяжелее, чем у взрослых. Волчаночный нефрит — важнейшая причина заболеваемости и смертности при СКВ.
а) Патогенез и патологическая анатомия. Отличительным признаком СКВ является аномальная выработка патологических ауто-АТл к ауто-АГн, таким как ДНК (АТл к двухцепочечной ДНК) и ядерные белки (антинуклеарные АТл), вызванная нарушением регуляции иммунной системы и потерей аутотолерантности (толерантности к ауто-АГн).
Комплексы АГн-АТл депонируются в сосудах малого калибра различных органов, где они индуцируют местный воспалительный ответ, активируя пути комплемента и связываясь с Fc-рецепторами. Волчаночный нефрит является результатом воздействия депозитов циркулирующих иммунных комплексов, а также прямого связывания ауто-АТл с компонентами клубочков и последующей стимуляции системы комплемента.
Биопсия почек и гистологическое исследование остаются «золотым стандартом» для установления диагноза волчаночного нефрита и определения конкретных терапевтических режимов. Классификация волчаночного нефрита ВОЗ используется в клинической практике с 1980-х гг. и основана на сочетании признаков, определяемых посредством световой микроскопии, иммунофлуоресценции и электронной микроскопии.
У пациентов с нефритом I класса по ВОЗ (минимальный мезангиальный волчаночный нефрит) при световой микроскопии не выявляются гистологические отклонения, но при иммунофлуоресцентной или электронной микроскопии визуализируются мезангиальные иммунные депозиты. При нефрите II класса (мезангиальный пролиферативный нефрит) световая микроскопия позволяет визуализировать как мезангиальную гиперцеллюлярность, так и увеличенный матрикс, а также мезангиальные депозиты, содержащие Ig и комплемент.
Нефрит III и IV классов по ВОЗ являются взаимосвязанными поражениями, характеризующимися как мезангиальными, так и эндокапиллярными повреждениями. При нефрите III класса поражаются <50% клубочков, а IV класса >50%. Иммунные депозиты присутствуют как в мезангие, так и в субэндотелиальной области. Подклассификация помогает оценить тяжесть пролиферативного повреждения в зависимости от того, являются ли клубочковые поражения сегментарными (вовлечено <50% клубочков) или глобальным (>50% клубочков).
В классификации ВОЗ также указывается, существует ли преобладание хронического повреждения (необратимого) над активным (обратимым). Хроническое поражение приводит к склерозу клубочков и считается следствием значительного пролиферативногоз заболевания, наблюдаемого в III и IV классах. К признакам активного процесса относится состояние стенок капилляров, которые утолщаются вследствие наличия субэндотелиальных депозитов (создавая характерное поражение в виде петли), некроза и формирования полулуний.
Нефрит IV класса по ВОЗ ассоциирован с худшими исходами, но его можно успешно лечить с помощью агрессивной иммуносупрессивной терапии.
Нефрит V класса по ВОЗ (мембранозный волчаночный нефрит) реже рассматривается как изолированное поражение и схож с идиопатической мембранозной нефропатией с субэпителиальными иммунными депозитами. Это поражение часто наблюдается в сочетании с пролиферативным нефритом III или IV класса и, если мембранозное поражение присутствует в >50% клубочков, в номенклатуре указываются оба класса. Эта классификационная схема также определяет случаи с сочетанием поражений смешанных классов III, IV и V, позволяя определить корректную схему терапии.
Новая классификация, предложенная в 2004 г. Международным обществом нефрологов и Обществом изучения патологии почек, отличается, в основном, подклассификацией нефрита IV класса на диффузные глобальные и диффузные сегментарные поражения (см. табл. 1). Хотя новая классификация является предпочтительной, следует отметить, что большинство результатов РКИ основаны на классификации ВОЗ.
Трансформация гистологических поражений волчаночного нефрита из одного класса в др. является обычным явлением. Это более вероятно среди пациентов, не прошедших адекватного лечения, что обычно приводит к прогрессированию до более тяжелого поражения по данным гистологического исследования.
Иммунофлуоресцентная микроскопия является важным компонентом патогистологической оценки. Волчаночный нефрит характеризуется гранулярными депозитами Ig всех изотипов (IgG, IgM и IgA), а также компонентов системы комплемента (С3, С4 и C1q) в мезангие клубочков и стенках капилляров. Этот паттерн обширных гломерулярных иммунных депозитов называется тотальным иммунным окрашиванием и является диагностическим признаком волчаночного нефрита.
б) Клинические проявления. Большинство детей с СКВ — девочки подросткового возраста (М/Ж 5:1), у которых также имеются внепочечные проявления. Относительный риск СКВ в 3-7 раз выше у азиатских, афроамериканских и латиноамериканских женщин по сравнению с женщинами европеоидной расы. У афроамериканцев и латиноамериканцев волчаночный нефрит обычно имеет тяжелое течение и плохой прогноз.
Волчаночный нефрит определяется у 80% пациентов детского возраста с СКВ и обычно манифестирует в течение первого года после установления диагноза. Клинические симптомы у пациентов с более легкими формами волчаночного нефрита (чаще классы I и II, некоторые пациенты с III классом) включают в себя гематурию, нормальную функцию почек и протеинурию <1 г/сут.
У некоторых пациентов с нефритом III класса и у всех пациентов с нефритом класса IV наблюдаются гематурия и протеинурия, активный мочевой осадок с клеточными цилиндрами, АГ, снижение почечной функции, нефротический синдром или острое почечное повреждение. В редких случаях у пациентов с пролиферативным волчаночным нефритом ОАМ м.б. в норме. Пациенты с нефритом класса V обычно имеют нефротический синдром.
в) Диагностика. Диагноз СКВ подтверждается обнаружением циркулирующих антинуклеарных АТл и АТл к нативной двухцепочечной ДНК. У большинства пациентов с активным процессом уровни СЗ и С4 снижены. Ввиду отсутствия четкой корреляции между клиническими проявлениями и тяжестью поражения почек биопсия почек должна выполняться у всех пациентов с СКВ при наличии незначительных изменений в ОАМ или др. клинических признаках ХПН. Гистопатологические данные используются для определения классификации, тяжести, прогноза и выбора конкретных режимов иммуносупрессивной терапии.
г) Лечение. Детей с СКВ должны лечить опытные педиатры в МО, где м.б. оказана МП и психологическая поддержка пациентам и их семьям. В настоящее время нет РКП оптимальной терапии волчаночного нефрита у детей. Современные методы лечения в значительной степени основаны на гистологических данных, степени тяжести заболевания и результатах РКП взрослых пациентов с волчаночным нефритом. Иммуносупрессия остается краеугольным камнем терапии.
Целью иммуносупрессивной терапии волчаночного нефрита является достижение как клинической, определяемой как нормализация функции почек и протеинурии, так и серологической ремиссии, определяемой как нормализация уровней АТл к ДНК, С3 и С4. Терапия у всех пациентов начинается с назначения преднизона: 1-2 мг/кг в сутки, разделенного на несколько приемов, с последующим медленным снижением дозы в течение 4-6 мес, начиная с 4-6 нед после достижения серологической ремиссии.
Для пациентов с более тяжелыми формами нефрита (классы III и IV по ВОЗ) требуются более агрессивные режимы иммуносупрессивной терапии, поскольку изолированного приема ГКС недостаточно для достижения ремиссии. В общем, такие схемы разделены на 2 фазы, а именно фазы индукции и поддержания ремиссии. Наиболее часто применяемая индукционная терапия — это 6 последовательных ежемесячных в/в-инфузий циклофосфамида: 500-1000 мг/м2. Пульс-терапия метилпреднизолоном в/в (1000 мг/м2) также используется в дополнение к пероральным ГКС.
Поддерживающая терапия ранее состояла из дополнительных инфузий циклофосфамида («Цитоксана») каждые 3 мес в течение 18 мес, что снижало риск прогрессирующего нарушения функции почек. Тяжелые побочные эффекты циклофосфамида включают в себя инфекции, выпадение волос, геморрагический цистит и репродуктивные нарушения.
В качестве альтернативной индукционной терапии в РКИ у взрослых и детей микофенолата мофетил был схож с циклофосфамидом по эффективности или даже превосходил его, и все чаще рассматривается для использования у детей в дозе 600 мг/м2 2 р/сут. Поддерживающая терапия с использованием микофенолата мофетила или азатиоприна так же эффективна, как и в/в-лечение циклофосфамидом, но имеет меньше побочных эффектов. Микофенолата мофетил у афроамериканцев эффективнее, чем циклофосфамид.
Основные побочные эффекты данного ЛП включают в себя диарею, лейкопению и тератогенность. Азатиоприн: 1,5-2,0 мг/кг 1 р/сут может использоваться как альтернатива ГКС у пациентов с волчаночным нефритом класса I или II по ВОЗ.
Ритуксимаб, химерное моноклональное АТл, специфичное к лимфоцитам CD20 человека, представляет собой альтернативу, которая, как было показано, индуцирует ремиссию у взрослых и детей с пролиферативным волчаночным нефритом, резистентным к ГКС и др. иммуносупрессантам. Ритуксимаб используется в рефрактерных к традиционной терапии ситуациях. Плазмаферез неэффективен при волчаночном нефрите, если нет сопутствующей тромботической тромбоцитопенической пурпуры или заболевания, связанного с антинейтрофильными цитоплазматическими АТл.
Новые методы лечения включают в себя белимумаб, полностью гуманизированное моноклональное АТл против трансмембранного белка типа II, которое обеспечивает нормальную выживаемость и дифференцировку В-кл.; он был одобрен FDA для использования при СКВ. Его роль в лечении волчаночного нефрита в сочетании с существующими методами лечения или в качестве их замены требует дальнейшего изучения.
Оптимальное лечение волчаночного нефрита класса V остается неясным. С одной стороны, низкий риск прогрессирования терминальной стадии ХПН по сравнению с пролиферативными формами волчаночного нефрита требует менее агрессивного подхода. С др. стороны, пациенты с неконтролируемым нефротическим синдромом вследствие волчаночного нефрита класса V имеют высокий риск заболеваемости и могут нуждаться в более агрессивной иммуносупрессии.
Гидрохлорохин назначают большинству пациентов с СКВ при внепочечных проявлениях, но считается, что он также оказывает положительное влияние на поддержание ремиссии при волчаночном нефрите. Это рациональный выбор, учитывая низкий профиль побочных эффектов. Использование антигипертензивных ЛП для агрессивного лечения АГ, а также использование ЛП, блокирующих РААС (иАПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов) для уменьшения протеинурии, также являются важными адъювантными методами лечения, которые, по-видимому, уменьшают дальнейшее прогрессирование ХПН.
д) Прогноз. В целом, сохранение почечной функции (определяемое как ХБП без необходимости терапии терминальной стадии ХПН) наблюдается у 80% пациентов через 10 лет после установления диагноза люпус-нефрита. Пациенты с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом класса IV по ВОЗ, сниженной почечной функцией при обращении или стойкой протеинурией нефротического уровня имеют самый высокий риск прогрессирования ХПН до терминальной стадии.
Обеспокоенность побочными эффектами хронической иммуносупрессивной терапии и риском рецидива заболевания сохраняется пожизненно. Очень важно осуществлять мониторинг возможного рецидива заболевания для обеспечения максимально успешных исходов для почечной функции. Следует проявлять особую осторожность, чтобы свести к минимуму риски инфекции, остеопороза, ожирения, замедления роста, АГ и СД, связанные с длительной терапией ГКС. Пациентам требуется консультация относительно риска ЗНО или бесплодия, который м.б. повышен у пациентов, получивших кумулятивную дозу циклофосфамида или др. иммунодепрессантов >20 г.
Видео этиология, патогенез системной красной волчанки (СКВ)
