Повышение температуры тела (ТТ) — частая причина медобследования новорожденных и младенцев в больнице/амбулаторных условиях. Для этой возрастной группы (0-3 мес) изолированной лихорадкой считается ректальная температура тела (ТТ) >38 °C без др. признаков/симптомов. Обследование этих пациентов м.б. осложнено трудностями разграничения тяжелой инфекции (бактериальной/вирусной) от самостоятельно купирующейся вирусной болезни. Этиология и диагностика лихорадки без очага зависят от возраста ребенка.
Обычно рассматриваются три возрастные группы: новорожденные 0-28 дней, младенцы 29-90 дней и дети 3-36 мес. Данная глава посвящена новорожденным и младенцам.
а) Этиология и эпидемиология. Тяжелая бактериальная инфекция встречается у 7-13% новорожденных и младенцев с лихорадкой. В этой группе наиболее частыми инфекциями являются ИМП (5-13%), бактериемия (1-2%) и менингит (0,2-0,5%). Escherichia coli — наиболее распространенный возбудитель тяжелых бактериальных инфекций, за ней следует стрептококк группы В. Уменьшение случаев инфицирования последним обусловлено усилением скрининга беременных и АБ-профилактикой во время родов.
Др., менее распространенные микроорганизмы включают Klebsiella spp., Enterococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Staphylococcus aureus (табл. 1). Listeria monocytogenes — редкая причина неонатальных инфекций, что потенциально обусловлено изменениями в системе санитарного просвещения и повышением безопасности пищевых продуктов. В следующих главах доступны дополнительные сведения о конкретных бактериях: Escherichia coli, стрептококк группы В, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes.
Специфические бактериальные инфекции, которые в этой возрастной группе могут сопровождаться лихорадкой, часто с сопутствующими симптомами, отличными от проявлений изолированной лихорадки, включают пневмонию, гастроэнтерит, остеомиелит, септический артрит, омфалит, целлюлит и др. инфекции кожи и мягких тканей.
Инфекции, вызванные ВПГ, следует рассматривать у лихорадящих новорожденных <28 дней, особенно с учетом высокого уровня смертности и значительной заболеваемости среди выживших. Неонатальный ВПГ встречается редко, с распространенностью 0,2-0,3% среди новорожденных с лихорадкой. Большинство этих инфекций вызывается ВПГ 2-го типа, хотя ВПГ 1-го типа также может вызывать неонатальную инфекцию. Диссеминированные заболевания и заболевания кожи, глаз и рта у новорожденных обычно проявляются на 5-12 дни жизни. Проявления инфекции ЦНС у этих детей для первых 16-19 дней обычно не характерны.
Перинатально приобретенный ВПГ может иногда проявляться в возрасте >28 дней, хотя некоторые из этих более поздних случаев м.б. вызваны постнатальном заражением.
У здоровых младенцев с лихорадкой вирусные заболевания встречаются гораздо чаще, чем бактериальные/тяжелые вирусные инфекции. Наиболее распространенные вирусы включают РСВ, энтеровирусы, вирусы гриппа, вирусы парагриппа, метапневмовирус человека (глава 288), аденовирус, пареховирусы и риновирус.
б) Клинические проявления. У новорожденных и детей младшего возраста бактериальные и вирусные инфекции могут проявляться изолированной лихорадкой/неспецифическими симптомами, что затрудняет диагностику серьезных заболеваний. У некоторых новорожденных и младенцев при обращении будут наблюдаться признаки системного заболевания, включая аномальную ТТ (переохлаждение <36 °C, лихорадку >38 °C, патологические изменения со стороны органов дыхания (тахипноэ >60 вдохов/мин, РДС, апноэ), нарушение кровообращения (тахикардия >180/мин, задержка наполнения капилляров >3 с, слабый/скачущий пульс), патология со стороны ОБП, изменения в неврологическом статусе (летаргия, раздражительность, изменения тонуса) и кожные проявления (сыпь, петехии, цианоз).
Младенцы с септическим артритом/остеомиелитом могут выглядеть как обычно, за исключением признаков со стороны пораженного сустава/кости, могут возникать псевдопаралич (ребенок щадит конечность) и парадоксальная раздражительность (боль при попытке утешить ребенка).
в) Диагностика. Нет единого мнения по поводу диагностики и эмпирического лечения новорожденных и младенцев с лихорадкой. Традиционно госпитализируют всех новорожденных, детей в возрасте <60/<90 дней; проводят лабораторные исследования крови, мочи и СМЖ; а также начинают эмпирическую АБТ. Кроме того, у некоторых пациентов проводят посевы кала, РОГК, анализ на ВПГ и/или вводят эмпирические противовирусные ЛП. При таком подходе многие младенцы без тяжелых бак-териальной/вирусной инфекций госпитализируются и подвергаются обследованию и лечению. Впоследствии были разработаны протоколы для выявления младенцев с низким риском развития тяжелых инфекций, которые можно лечить амбулаторно. Три группы наиболее широко используемых критериев — критерии Рочестера, Филадельфии и Бостона (табл. 2).
Правила клинического прогнозирования более подробно обсуждаются ниже, в разделе «Другие диагностические исследования». Несмотря на эти протоколы, продолжают существовать значительные различия в подходах к лечению ребенка с лихорадкой. Следует подчеркнуть, что эти критерии применимы к ребенку без внешних признаков болезни; болезненно выглядящим детям (с сепсисом) требуется немедленное обследование, проведение реанимационных мероприятий и эмпирической АБТ (в течение 1 ч).
Многие эксперты рекомендуют всем новорожденным <28 дней проводить полное обследование на предмет тяжелой инфекции, назначать эмпирические противомикробные ЛП и госпитализировать их. Из трех широко используемых критериев только критерии Рочестера позволяют отнести новорожденных <28 дней к группе «низкого риска» и лечить их амбулаторно без применения противомикробных ЛП. В одном исследовании <1% младенцев <28 дней из группы низкого риска имели тяжелую бактериальную инфекцию; однако в др. исследовании с использованием в отношении новорожденных критериев Бостона и Филадельфии у 3-4% детей, отнесенных к группе низкого риска, была тяжелая бактериальная инфекция.
Младенцы >29 дней с лихорадкой с болезненным внешним видом (с признаками системного заболевания), нуждаются в полном обследовании на предмет тяжелой бактериальной инфекции, назначении противомикробных ЛП и госпитализации; если ребенок не выглядит больным, его можно обследовать и лечить в амбулаторных условиях с использованием критериев низкого риска, как указано в табл. 2. При каждом из этих подходов младенцы должны пройти тщательный физикальный осмотр с возможностью дальнейшего обследования, эти дети должны соответствовать определенным лабораторным и/или рентгенологическим критериям. Согласно этим протоколам, всем младенцам, соответствующим критериям Бостона/Филадельфии, будет проведена люмбальная пункция, тогда как младенцам с низким риском, соответствующим критериям Рочестера, она не показана. В клинической практике информативность люмбальной пункции у здоровых младенцев >28 дней существенно различается.
Клиницисты должны учитывать множество факторов, включая домашние условия и возможность связаться с семьей, при принятии решения о проведении люмбальной пункции в этой возрастной группе.
Кроме того, у ~35% младенцев с бактериальным менингитом посев крови «-».
Протоколы, описанные в табл. 2, изначально были разработаны для применения в ОНМП. При обследовании детей в условиях клиники при налаженном контакте между врачом и семьей может потребоваться др. подход для облегчения общения и своевременного наблюдения. В одном крупном исследовании лихорадки у детей <3 мес, которых первоначально обследовали в амбулаторных условиях, врачи госпитализировали только 36% младенцев, но АБ назначили 61 из 63 младенцев с бактериемией/бак-териальным менингитом.
Эти данные свидетельствуют о том, что при очень тщательном наблюдении (включая многократные личные посещения/частые контакты по телефону) некоторые лихорадящие дети младшего возраста относятся к низкому риску инвазивной бактериальной инфекции (бактериемия и менингит) на основании анамнеза, медосмотра и обычных, но ограниченных лабораторных исследований, проводимых в амбулаторных условиях. Важно отметить, что 3% младенцев с тяжелой бактериальной инфекцией изначально не получали эмпирическую АБТ, что требует тщательной оценки рисков и применения селективных, а не универсальных, методов исследования и эмпирической АБТ младенцев с лихорадкой, обследуемых в амбулаторных условиях.
1. Вирусные респираторные заболевания. Несколько исследований продемонстрировали снижение риска развития тяжелой бактериальной инфекции у младенцев с «+» тестом на грипп/РСВ, хотя риск ИМП оставался значительным. В одном проспективном исследовании риск тяжелой бактериальной инфекции у новорожденных <28 дней не зависел от статуса РСВ. Учитывая эти данные, детям младшего возраста с лихорадкой и бронхиолитом м.б. не показано проведение люмбальной пункции, особенно при наличии возможности наблюде-ния/последующего контроля.
2. Инфекция мочевыводящих путей и бактериальный менингит. Традиционно младенцы с отклонениями от нормы в ОАМ должны проходить полное обследование на наличие инфекции, включая люмбальную пункцию. Некоторые данные свидетельствуют о крайне низком риске бактериального менингита <0,5% у младенцев >28 дней с измененным ОАМ, но при этом не выглядящими больными. Для новорожденных 0-28 дней риск сопутствующего ИМП бактериального менингита составляет 1-2%.
Плеоцитоз в СМЖ в отсутствие бактериального менингита (стерильный плеоцитоз) был зарегистрирован у младенцев с ИМП. Причина неизвестна, и некоторые исследования связывают это явление с травматическими люмбальными пункциями/не выявленной вирусной инфекцией, а не с воспалением в контексте системного заболевания.
г) Лабораторная диагностика:
1. Общий анализ крови. Медработникам необходимо получить результаты полного ОАК для проведения ДД при обследовании новорожденных и младенцев с лихорадкой. Одно только количество лейкоцитов не может точно предсказать риск развития тяжелой бактериальной инфекции. Однократное изолированное определение пороговых значений лейкоцитов за пределами 5-15 000 лейкоцитов/мм3, согласно критериям Рочестера, пропустило бы, по крайней мере, 33% младенцев с бактериемией и 40% с менингитом. Проспективное исследование младенцев с лихорадкой и лейкопенией (количество лейкоцитов <5000/мм3), не выглядящих больными, не выявило повышенного риска развития тяжелой бактериальной инфекции. Количество лейкоцитов в сочетании с др. факторами может помочь определить риск развития тяжелой инфекции у ребенка младшего возраста, но для прогнозирования риска инфицирования изолированно его использовать не следует.
2. Культура крови. Возможность идентифицировать патогены в крови зависит от объема крови, времени посева крови относительно начала лечения противомикробными ЛП и, в меньшей степени, от количества полученных культур крови. Отрицательный посев крови не исключает риска бактериального менингита. В одном исследовании у 38% младенцев с подтвержденным посевом бактериальным менингитом посевы крови были «-». Для получения дополнительной информации о необходимом для получения «+» результата посевов крови времени у новорожденных и младенцев см. ниже раздел «Выписка из больницы».
3. Общий анализ мочи. Разл. методы могут помочь в постановке предположительного диагноза ИМП в ожидании результатов посева мочи. Традиционный анализ мочи включает биохим. анализ на нитриты/лейкоцитарную эстеразу и микроскопическое исследование на лейкоциты и бактерии. Одно исследование показало, что традиционный анализ мочи имел более высокую «-» прогностическую ценность, чем использование тест-полосок (99,2 против 98,7%), но изолированное использование тест-полоски имеет более высокую «+» прогностическую ценность (66,8% при использовании только индикаторной полоски против 51,2% при традиционном анализе мочи). Расширенный анализ мочи включает подсчет клеток гемоцитометра (для уменьшения вариабельности количества клеток в моче) и окрашивание по Граму нецентрифугированной мочи. Расширенный анализ мочи имеет более высокую чувствительность, но сопоставим по специфичности с традиционным анализом мочи.
Однако он не изучался в рамках наиболее распространенных протоколов обследования ребенка с лихорадкой, и многие лечебно-профилактические учреждения этот тест не проводят.
4. Спинномозговая жидкость. Исследование ликвора включает посев и окраску по Граму, подсчет клеток, глюкозы и белка. Проведение ПЦР м.б. показано на основании клинической картины, обычно при подозрении на энтеровирус/ВПГ. Нормальные параметры СМЖ зависят от возраста младенца и должны интерпретироваться в сочетании с др. клиническими и анамнестическими факторами риска, учитывая, что у некоторых детей младшего возраста с нормальными параметрами СМЖ м.б. инфекции ЦНС (табл. 3). Окрашивание ликвора по Граму м.б. полезным дополнением к др. его характеристикам, учитывая высокую специфичность теста (99,3-99,9%; т.е. относительно небольшое количество л/п результатов), хотя диапазон заявленной чувствительности намного шире (67-94,1%).
Интерпретация анализа ликвора м.б. сложной задачей в условиях травматической пункции, когда ликвор загрязнен периферической кровью. Некоторые врачи предполагают, что соотношение лейкоцитов к эритроцитам в СМЖ составляет 1:500. Др. рекомендуют рассчитывать ожидаемые уровни лейкоцитов в СМЖ на основе лейкоцитов и эритроцитов периферической крови, а затем для идентификации бактериального менингита использовать наблюдаемое и прогнозируемое соотношение лейкоцитов в ликворе. Этот расчет предполагает, что соотношение лейкоцитов к эритроцитам в периферической крови остается постоянным после забора ликвора.
Прогнозируемое количество лейкоцитов в СМЖ = эритроциты в СМЖ х (лейкоциты периферической крови/эритроциты периферической крови)
В результате одного ретроспективного когортного исследования был сделан вывод, что наблюдаемое/прогнозируемое соотношение лейкоцитов в СМЖ <0,01 помогает прогнозировать отсутствие бактериального менингита; однако др. ретроспективное когортное исследование и одна серия случаев травматических люмбальных пункций привели к выводу, что корректировка количества лейкоцитов в ликворе не увеличивает точность диагностики менингита у пациентов с травматическими пункциями. Клиницисты могут рассмотреть вопрос о госпитализации и назначении эмпирических антимикробных ЛП пациентам с травматической люмбальной пункцией (в соответствии с критериями Филадельфии), учитывая сложность интерпретации количества лейкоцитов в СМЖ при наличии загрязнения образца крови.
Лечение АБ перед люмбальной пункцией может затруднить интерпретацию параметров ликвора. Посевы СМЖ дают «-» результат относительно быстро после введения АБ, в течение 2 ч для N. meningitidis и 4-24 ч для S. pneumoniae. У пациентов с бактериальным менингитом уровень глюкозы в СМЖ нормализуется обычно в течение 4-24 ч после введения АБ, в то время как концентрация белка, несмотря на снижение, остается аномальной >24 ч после введения АБ. Изменения количества лейкоцитов в СМЖ и абсолютного количества нейтрофилов минимальны в первые 24 ч АБТ. Т.о., результаты исследования ликвора могут предоставить важную информацию о лечении даже при назначении АБТ перед проведением люмбальной пункции. Проведение мультиплексной ПЦР на общие бактериальные патогены не должно зависеть от предшествующей АБТ.
5. Тестирование на вирус простого герпеса. Не существует единого мнения о том, кому из новорожденных показано обследование и эмпирическое лечение на ВПГ. Анамнестические и клинические особенности, которые должны вызывать беспокойство по поводу ВПГ, включают контакт с людьми, инфицированными ВПГ, особенно с первично инфицированными матерями; судороги и аномальный неврологический статус; везикулярную сыпь, болезненный внешний вид, апноэ, гипотермию, петехиальную сыпь/обильное кровотечение. Однако у новорожденных с ВПГ могут отсутствовать какие-либо клинические/анамнестические признаки высокого риска развития данного заболевания, особенно с ранним изолированным поражением ЦНС.
Рекомендации по ведению неонатального ВПГ включают (1) обследование и эмпирическое лечение всех новорожденных <21 дня, у которых выявлена инфекция; (2) обследование и эмпирическое лечение новорожденных с наличием клинических признаков высокого риска развития ВПГ; а также (3) обследование и эмпирическое лечение всех новорожденных с признаками высокого риска + анализ СМЖ у всех новорожденных <21 дня с отсрочкой эмпирического назначения ацикловира детям без признаков высокого риска, за исключением случаев «+» ПЦР-теста ликвора на ВПГ.
Комитет по инфекционным заболеваниям ААР рекомендует проводить у новорожденных, проходящих обследование на ВПГ, следующие лабораторные исследования: посев поверхностных культур из полости рта, конъюнктивы, носоглотки, прямой кишки и любых пузырьков; ПЦР СМЖ (чувствительность: 75-100%); ПЦР цельной крови; сывороточные уровни АЛТ. Установлено, что ПЦР отделяемого полости рта, конъюнктивы, носоглотки, прямой кишки и везикул более чувствителен, чем посев со сравнимой специфичностью, хотя прямых сравнительных исследований у новорожденных не проводилось.
6. Тестирование на энтеровирус. Энтеровирус — частая и обычно доброкачественная причина лихорадки у младенцев, хотя при первичном обращении его бывает трудно отличить от тяжелой бактериальной инфекции. ПЦР СМЖ на энтеровирус является чувствительным и быстрым методом диагностики инфекции. В одном ретроспективном исследовании пациентов с тестированием ликвора на энтеровирус не выявлено случаев бактериального менингита при «+» результате ПЦР на энтеровирус; в это исследование не включались новорожденные <28 дней. Несколько исследований продемонстрировали более короткую продолжительность пребывания в стационаре, меньшее количество назначаемых АБ и более низкую стоимость лечения у младенцев с «+» результатами анализа СМЖ на энтеровирус. Предполагается, что во время местных сезонов активности энтеровирусов и при наличии возможности проведение теста на данный вирус м.б. информативно в диагностике причины лихорадки у младенцев и новорожденных.
Т.о., разрешено тестирование на несколько вирусов, включая энтеровирус и ВПГ (и бактерии) одновременно.
7. Другие диагностические исследования. Исследования изучали ценность определения воспалительных маркеров, напр. СРВ и сывороточного прокальцитонина, в диагностике тяжелых бактериальных инфекций и, более конкретно, инвазивной бактериальной инфекции (бактериемии и менингита). В результате одного метаанализа установлено, что прокальцитонин превосходит количество лейкоцитов и СРВ при инвазивных бактериальных инфекциях у детей <3 лет, в то время как др. показал, что прокальцитонин уступает правилам прогнозирования при выявлении тяжелой бактериальной инфекции у младенцев. Проспективное многоцентровое когортное исследование младенцев 7-91 дня с лихорадкой выявило, что прокальцитонин лучше, чем СРВ, количество лейкоцитов и абсолютное количество нейтрофилов выявляет пациентов с инвазивными бактериальными заболеваниями.
Основываясь на этих результатах, в правила клинического прогнозирования для детей с лихорадкой, напр. в пошаговый подход, включены прокальцитонин (>0,5 нг/мл) и СРВ (>20 мг/л), возраст <21 день, болезненный внешний вид, абсолютное количество нейтрофилов >10 000/мм’ и пиурия при поэтапной технике определения пациентов с высоким риском инвазивной бактериальной инфекции; только 0,7% младенцев, которые не соответствовали ни одному из этих критериев, имели инвазивную бактериальную инфекцию.
Как описано ранее, у детей старшего возраста с «+» результатом теста на РСВ и грипп очень низкий риск развития тяжелой бактериальной инфекции, помимо ИМП. Одно крупное исследование на основе конкретных случаев продемонстрировало снижение показателей госпитализации и использования АБ у младенцев с «+» результатами на РСВ, а др. исследование установило, что внедрение алгоритма лечения, включающего тестирование на вирусы, привело к сокращению продолжительности пребывания в стационаре и курса АБ.
РОГК вряд ли окажутся информативными при обследовании ребенка с лихорадкой без респираторных симптомов. Исследования, в которых изучается рутинное использование рентгенограмм, выявили небольшую пользу от ее применения, поскольку у детей без респираторных симптомов результат в большинстве случаев будет нормальным, а патологические изменения при этом довольно трудно интерпретировать.
д) Лечение:
1. Противомикробные препараты. Новорожденные и младенцы, госпитализированные для обследования на тяжелую бактериальную инфекцию, должны получать противомикробную терапию. Обычно используемые схемы включают (1) цефалоспорин третьего поколения (обычно цефепим), (2) цефалоспорин третьего поколения и ампициллин, (3) аминогликозид и ампициллин.
Ампициллин — предпочтительный ЛП для лечения стрептококков группы В, к нему чувствительны L. monocytogenes и многие Enterococcus spp. Для новорожденных 0-28 дней рекомендованы выше указанные варианты 2 и 3, учитывая риск инфицирования L. monocytogenes. Для младенцев >28 дней разумным выбором м.б. вариант 1 (цефалоспорин третьего поколения: цефтриаксон). Для младенцев в тяжелом состоянии/детей с «+» результатом при окраске СМЖ по Граму дополнительно назначаемые АБ могут включать ванкомицин/АБ широкого спектра действия, напр. карбапенемы. В этом выборе могут помочь местная эпидемиология и характер устойчивости. Новорожденных с подозрением на ВПГ следует эмпирически лечить высокими дозами ацикловира (60 мг/кг в сутки).
Продолжительность лечения и способ введения противомикробных ЛП зависят от инфекции. В следующих главах доступны дополнительные сведения, касающиеся конкретных инфекций и микроорганизмов: менингит, ИМП, Escherichia coli, стрептококки группы В и ВПГ.
2. Выписка из больницы. Традиционно младенцы оставались в больнице >48 ч, получая противомикробную терапию, пока бактериальные культуры не давали «-» результат. Многочисленные исследования показали, что более короткие периоды наблюдения за культурой (напр., 24 и 36 ч) м.б. более разумными, т.к. при использовании автоматизированных систем мониторинга культуры крови большинство патогенов крови растут в течение этого периода времени. В одном многоцентровом ретроспективном исследовании 91% посевов крови были «+» через 24 ч и 96% через 36 ч. В меньшем количестве исследований оценивали время до получения «+» результатов посевов СМЖ и мочи, но в одном большом исследовании с участием младенцев 28-90 дней с лихорадкой все «+» посевы ликвора были получены за 24 ч (среднее время до «+» результата 18 ч).
Культуры крови в 1,3% случаев выросли через 24 ч (среднее время до «+» результата, 16 ч), а при посеве мочи — в 0,9% случаев через 24 ч (среднее время до «+» результата 16 ч). У новорожденных, проходящих обследование на ВПГ, разумно дождаться результатов тестирования на ВПГ перед выпиской домой. У пациентов с выявленными бактериальными инфекциями/инфекциями ВПГ продолжительность пребывания в больнице будет определяться конкретным возбудителем и местом заражения.
е) Прогноз. Большинство здоровых новорожденных и младенцев с лихорадкой выздоравливают полностью и относительно быстро, в зависимости от этиологии. В большинстве случаев смертность и долгосрочная заболеваемость, обусловленные инфекциями, вызваны ВПГ и бактериальным менингитом. Для ВПГ зарегистрированные уровни смертности от 27-31% при диссеминированном заболевании до 4-6% при поражении ЦНС. Из выживших 83% пациентов с диссеминированным заболеванием и 31% пациентов с поражением ЦНС к 12 мес будут иметь нормальное развитие. Смертность от бактериального менингита варьирует в зависимости от возбудителя, но составляет 4-15%. В одном исследовании детей, перенесших менингит в младенчестве, 84% в 5 лет имели нормальное развитие.
