Лихорадка неизвестного происхождения (ЛНП) — диагностическая дилемма для педиатров, т.к. зачастую клинически трудно отличить доброкачественную от потенциально опасной для жизни патологию. Педиатры сталкиваются со сложной задачей: не упустить из виду диагноз серьезного заболевания/легко поддающегося лечению состояния, которое может привести к повышению заболеваемости. К счастью, ЛНП представляет собой необычное проявление общего заболевания, причем большинство из них легко поддаются лечению.
Классификация ЛНП лучше всего разработана в отношении детей с подтвержденной медработником температурой тела (ТТ) >38 °C, причину которой не удалось идентифицировать, по крайней мере, через 8 дней наблюдения (табл. 1). Важно отличать ЛНП от лихорадки без очага; это лихорадка, источник которой еще не идентифицирован, и она отличается от ЛНП по продолжительности. Диагноз лихорадки без очага может трансформироваться в ЛНП, если после 7 дней обследования не будет выявлена ее причина.
а) Этиология. Развитию ЛНП у детей способствуют инфекционные, ревматологические (соединительнотканные/аутоиммун-ные), аутовоспалительные, онкологические, неврологические, генетические, искусственные и ятрогенные процессы (табл. 2). Хотя следует серьезно подумать об онкологических заболеваниях, у большинства детей со ЗНО изолированной лихорадки не бывает. Следует учитывать возможность лекарственной лихорадки, если пациент принимает какой-либо ЛП.
Лекарственная лихорадка обычно устойчива и не связана с др. симптомами. Прекращение приема ЛП приводит к купированию лихорадки, как правило, в течение 72 ч, хотя некоторые ЛП, напр. йодиды, выводятся из организма в течение длительного периода, при этом лихорадка может сохраняться 1 мес после отмены ЛП.
Большинство ЛНП возникает при атипичных проявлениях обычных заболеваний. В некоторых случаях проявление ЛНП характерно для данного заболевания (напр., ЮИА), но окончательный диагноз м.б. установлен только после длительного наблюдения, поскольку изначально при физикальном обследовании нет характерных/специфических данных, а все лабораторные результаты «-»/ в пределах нормы.
В США системными инфекционными заболеваниями, наиболее часто встречающимися у детей с ЛНП, являются сальмонеллез, туберкулез, риккетсиоз, сифилис, болезнь Лайма, болезнь кошачьих царапин, атипичные пролонгированные проявления распространенных вирусных заболеваний, инфекция ВЭБ, ЦМВ-инфекция, вирусный гепатит, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, малярия и токсоплазмоз.
Менее распространенные инфекционные причины ЛНП включают туляремию, бруцеллез, лептоспироз и крысиную лихорадку. СПИД сам по себе, как правило, не является причиной ЛНП, хотя лихорадочные заболевания часто возникают у пациентов со СПИДом в результате присоединения оппортунистических инфекций (см. табл. 1).
ЮИА и СКВ относятся к заболеваниям соединительной ткани, наиболее часто сопровождающимися ЛНП. ВЗК и болезнь Кавасаки также часто упоминаются как причины лихорадки. Если есть подозрение на искусственную лихорадку (прививка гноеродного материала/манипуляции с термометром со стороны пациента и родителя), наличие и характер лихорадки должны быть задокументированы медперсоналом.
Обязательно длительное и непрерывное наблюдение за пациентом, которое может включать электронное/видеонаблюдение. ЛНП >6 мес редко встречается у детей и предполагает гранулематозное, аутовоспалительное, аутоиммунное заболевание. Требуется повторная оценка симптомов, включая сбор анамнеза, физикальное обследование, лабораторную диагностику и визуализацию.
Исторически 90% случаев ЛНП у детей в США имели идентифицируемую причину: 50% инфекционные, 10-20% коллагеновые сосудистые и 10% онкологические. Более поздние исследования 1990-х годов дали др. результаты: 20-44% инфекционных, 0-7% коллагенозов, 2-3% онкологических и до 67% не диагностированных причин. Причина парадоксального увеличения числа не диагностированных случаев ЛНП по иронии судьбы, вероятно, вызвана улучшением инфекционных и иммунных методов диагностики.
Появление ПЦР, усовершенствованные методы культивирования и лучшее понимание атипичного вирусного и бактериального патогенеза и аутоиммунных процессов, вероятно, способствуют более ранней диагностике и уменьшению числа детей с этими состояниями, которые переходят в категорию ЛНП. Напротив, в развивающихся странах причины ЛНП остаются в основном инфекционными, где бремя этих заболеваний выше, а передовые методы диагностики ограничены.
б) Диагностика. Установка причины ЛНП требует тщательного сбора анамнеза и физикального обследования, дополненного несколькими скрининговыми лабораторными тестами, а затем дополнительной лабораторной и визуализирующей диагностикой, основанной на анамнезе/аномалиях при осмотре/стартовых скрининговых тестах (см. табл. 2).
Иногда диагноз помогает установить характер лихорадки (рис. ниже). Тем не менее большинство заболеваний, вызывающих лихорадку, не имеют типичного паттерна лихорадки.
Характерные особенности лихорадки: а — малярия; б — брюшной тиф (демонстрирующий относительную брадикардию); в — болезнь Ходжкина (тип лихорадки Пеля-Эбштейна); г — боррелиоз (возвратный тиф)
1. Анамнез. Следует собрать подробный анамнез лихорадки, включая начало, частоту, продолжительность, ответ/отсутствие ответа на терапию, рецидив и сопутствующие симптомы. Повторный озноб и скачки температуры тела (ТТ) часто встречаются у детей с септицемией (независимо от причины), особенно когда они обусловлены заболеванием почек, печени и ЖВП, инфекционным эндокардитом, малярией, бруцеллезом, крысиной лихорадкой и локализованным скоплением гноя.
Возраст пациента помогает в диагностике ЛНП. Дети >6 лет часто страдают инфекциями ДП/МПС, локализованными инфекциями (абсцесс, остеомиелит), ЮИА и, в редких случаях, лейкемией. Подростки чаще болеют ВЗК, аутоиммунными процессами, лимфомой и туберкулезом в дополнение к причинам ЛНП, характерным для детей младшего возраста.
Следует выяснить анамнез контакта с дикими/до-машними животными. Заболеваемость зоонозными инфекциями в США увеличивается, и эти инфекции часто передаются от домашних бессимптомных животных. Иммунизация собак против конкретных заболеваний, напр. лептоспироза, может предотвратить заболевание, но не всегда предотвращает перенос и выделение лептоспир, которые могут передаваться при домашних контактах.
Наличие в анамнезе употребления мяса кролика/белки может дать ключ к диагностике ротоглоточной, железистой и тифоидной туляремии. Необходимо выяснить информацию в отношении укусов клещей/поездок в районы, эндемичные по клещевым/паразитарным заболеваниям.
Должна быть выяснен анамнез реовирусной инфекции. Проглатывание грязи является особенно важным признаком заражения Toxocara cams (висцеральная мигрирующая личинка)/Toxoplasma gondii (токсоплазмоз).
Следует узнать о необычных диетических привычках/путешествиях с момента рождения ребенка. Туберкулез, малярия, гистоплазмоз и кокцидиоидомикоз могут возникать снова через годы после посещения/проживания в эндемичных районах.
Важно выяснить о наличии профилактических прививок и мер предосторожности, предпринятых пациентом в отношении проглатывания зараженной воды/пищи во время зарубежных поездок. Камни, грязь и артефакты из географически удаленных регионов, которые были собраны и привезены домой в качестве сувениров, могут служить переносчиками болезней.
Следует тщательно изучить историю приема ЛП. Этот анамнез должен включать информацию о ЛП, отпускаемых без рецепта, и местных ЛП, включая глазные капли, которые могут вызывать лихорадку, напр. атропин.
Генетический фон пациента также важен. У потомков ольстерских шотландцев может развиться ЛНП вследствие развития нефрогенного несахарного диабета. Семейная дизавтономия (синдром Райли-Дея (Riley, Day)), заболевание с рекуррентной гипертермией, чаще встречается среди евреев, чем среди др. групп населения. Происхождение из Средиземноморья может указывать на семейную средиземноморскую лихорадку.
Семейная средиземноморская лихорадка и синдром гипер-IgD наследуются по АуР-типу. Периодический синдром, связанный с рецептором ФНО, и синдром Макл-Уэллса (Muckle, Wells) наследуются как АуД-признаки.
Псевдо-ЛНП определяется последовательными эпизодами доброкачественных, самоограничивающихся инфекций с лихорадкой, которые родители воспринимают как один длительный эпизод. Данное состояние необходимо тщательно исключать, прежде чем проводить ненужную диагностику. Обычно псевдо-ЛНП начинается с четко выраженной инфекции (часто вирусной), после которой ребенок выздоравливает, но за ней следуют др. лихорадочные вирусные заболевания, менее четко определяемые.
Диагностика псевдофебрилитета обычно требует тщательного сбора анамнеза с акцентом на выявление афебрильных периодов между приступами лихорадки. Если есть подозрение на псевдо-ЛНП и пациент не выглядит больным, информацию может предоставить ведение дневника ТТ.
2. Физикальный осмотр. Для поиска каких-либо ключей к основному диагнозу необходимо полное физикальное обследование, которое бывает полезно повторить в разные дни для обнаружения изменившихся/пропущенных симптомов (табл. 3 и 4). Следует отметить общий внешний вид ребенка, в т.ч. потливость во время лихорадки. Длительное отсутствие потоотделения при повышенной/изменяющейся ТТ предполагает обезвоживание, вызванное рвотой, диареей, несахарным диабетом центрального/нефрогенного происхождения.
Оно также должно указывать на ангидротическую эктодермальную дисплазию, семейную дизавтономию, воздействие атропина. Следует отметить общую активность пациента и наличие/отсутствие высыпаний.
Важно провести тщательное офтальмологическое обследование. Красные слезящиеся глаза м.б. признаком заболевания соединительной ткани, особенно узелкового полиартериита. Пальпебральный конъюнктивит у пациента с лихорадкой м.б. признаком кори, инфекции, вызванной вирусом Коксаки, туберкулеза, инфекционного мононуклеоза, венерической лимфогранулемы и болезни кошачьих царапин.
Напротив, бульбарный конъюнктивит у ребенка с ЛНП свидетельствует о болезни Кавасаки/ лептоспирозе. Петехиальные кровоизлияния в конъюнктиву предполагают инфекционный эндокардит. Увеит предполагает саркоидоз, ЮИА, СКВ, болезнь Кавасаки, болезнь Бехчета, васкулит. Хориоретинит является проявлением ЦМВ-инфекции, токсоплазмоза и сифилиса. Проптоз предполагает опухоль орбиты, тиреотоксикоз, метастаз (нейробластому), инфекцию орбиты, гранулематоз Вегенера (Wegener) (гранулематоз с полиангиитом) и псевдоопухоль.
Офтальмоскоп также следует использовать для исследования капиллярных аномалий ногтевого валика, которые могут свидетельствовать о заболевании соединительной ткани, напр. о ювенильном дерматомиозите и системной склеродермии. Иммерсионное масло/смазочный гель наносят на кожу, прилегающую к ногтевому ложу, и при установке офтальмоскопа на +40 становится виден капиллярный узор.
ЛНП иногда вызывается гипоталамической дисфункцией. Ключом к этому заболеванию является нарушение сужения зрачка из-за отсутствия мышцы, сокращающей сфинктер глаза. Эта мышца развивается в тот период эмбриогенеза, когда структура и функция гипоталамуса претерпевают дифференцировку.
Лихорадка при семейной дизавтономии может сопровождаться отсутствием слез, роговичного рефлекса и наличием гладкого языка при отсутствии грибовидных сосочков. Болезненность при постукивании по носовым пазухам/верхним зубам указывает на синусит. Рецидивирующий кандидоз полости рта м.б. признаком разл. иммунных нарушений, особенно с участием Т-лимфоцитов. Гиперактивные глубокие сухожильные рефлексы могут указывать на тиреотоксикоз как на причину ЛНП.
Гиперемия глотки с экссудатом/без него указывает на стрептококковую инфекцию, инфекции ВЭБ, ЦМВ, токсоплазмоз, сальмонеллез, туляремию, болезнь Кавасаки, гонококковую инфекцию или лептоспироз.
Мышцы и кости следует тщательно пальпировать. Точечная болезненность над костью может указывать на скрытый остеомиелит/инвазию костного мозга вследствие опухолевого процесса. Болезненность над трапециевидной мышцей м.б. признаком поддиафрагмального абсцесса. Общая болезненность мышц указывает на дерматомиозит, трихинеллез, полиартериит, болезнь Кавасаки, микоплазменную и арбовирусную инфекции.
Ректальное обследование может выявить периректальную лимфаденопатию/болезненность, что указывает на глубокий тазовый абсцесс, подвздошный аденит, тазовый остеомиелит. Необходимо провести гваяковый тест; скрытая кровопотеря может указывать на гранулематозный колит/язвенный колит как причину ЛНП.
3. Лабораторная диагностика. Методы лабораторного обследования ребенка с ЛНП и тактика его стационарного/амбулаторного лечения определяются в каждом конкретном случае. Госпитализация может потребоваться для проведения лабораторных/визуализирующих исследований, которые недоступны/неинформативны в амбулаторных условиях, для более тщательного наблюдения и некоторого облегчения беспокойства родителей.
Темп диагностики должен быть скорректирован относительно темпа болезни; у пациента в критическом состоянии может потребоваться поспешность, но, если болезнь носит длительный хронический характер, обследование может проводиться систематически и в амбулаторных условиях. Если в анамнезе пациента/при физикальном обследовании не выявлены конкретная инфекция/подозрительная область, диагностические исследования вряд ли будут информативны. В этом распространенном сценарии следует использовать постоянное наблюдение и повторные осмотры ребенка для выявления любых новых клинических проявлений.
Хотя каждому ребенку с ЛНП не рекомендуется назначение большого количества диагностических процедур в соответствии с заранее определенным списком, некоторые из них все же следует проводить. Полный ОАК с лейкоцитарной формулой и ОАМ должны быть частью первоначальной лабораторной диагностики.
Абсолютное количество нейтрофилов <5000/мкл свидетельствует о вялотекущей бактериальной инфекции, отличной от брюшного тифа. И, наоборот, у пациентов с числом полиморфно-ядерных лейкоцитов >10 000/мкл или числом несегментированных полиморфноядерных нейтрофилов >500/мкл высока вероятность тяжелой бактериальной инфекции. Прямое исследование мазка крови с окрашиванием по Гимзе (Giemsa) или Райту (Wright) может выявить возбудителей малярии, трипаносомоза, бабезиоза и возвратного тифа.
СОЭ >30 мм/ч указывает на воспаление и необходимость дальнейшего обследования на наличие инфекционных, аутоиммунных, аутовоспалительных и злокачественных заболеваний, туберкулеза, болезни Кавасаки и аутоиммунного заболевания. Низкий уровень СОЭ не исключает возможности инфекции/ЮИА. СРБ — еще один агент острой фазы, уровень которого повышается и возвращается к норме быстрее, чем СОЭ. Эксперты рекомендуют проверять СОЭ/СРБ, поскольку нет доказательств того, что измерение обоих показателей у одного и того же пациента с ЛНП несет клиническую необходимость.
Посев крови следует делать в аэробных условиях. Анаэробные посевы крови имеют чрезвычайно низкий выход и должны быть получены только при наличии особых причин подозревать анаэробную инфекцию. Для выявления бактериемии на фоне инфекционного эндокардита, остеомиелита и глубокого абсцесса может потребоваться повторный посев крови. Полимикробная бактериемия предполагает искусственную/самоиндуцированную инфекцию и патологию ЖКТ. Выделение лептоспир, Francisella и Yersinia требует селективных сред/особых условий, которые обычно не используются.
Именно поэтому важно сообщить лаборатории, какие микроорганизмы подозреваются в конкретном случае. Во всех случаях следует проводить посев мочи.
Туберкулиновая кожная проба должна выполняться в/к введением 5 единиц очищенного производного белка при его надлежащем хранении в холодильнике. Детям >2 лет целесообразно пройти тест на туберкулез посредством анализа на высвобождение γ-IFN.
Результаты визуализирующих исследований ГК, пазух, сосцевидных отростков и ЖКТ м.б. подтверждены конкретными анамнестическими/физикальными данными. Диагностика ЖКТ на ВЗК м.б. показана при обследовании определенных детей с ЛНП при отсутствии др. локализованных признаков/симптомов.
Исследование костного мозга может выявить лейкоз; метастатическое новообразование; микобактериальные, грибковые и паразитарные инфекции; гистиоцитоз; гемофагоцитоз; болезни накопления. Если выполняется аспирация костного мозга, необходимо изучить культуры бактерий, микобактерий и грибов.
Серологические тесты могут помочь в диагностике ВЭБ-инфекции, ЦМВ-инфекции, токсоплазмоза, сальмонеллеза, туляремии, бруцеллеза, лептоспироза, болезни кошачьих царапин, болезни Лайма, риккетсиоза и в некоторых случаях ЮИА. Врач должен знать, что надежность, чувствительность и специфичность этих тестов различаются; напр., серологические тесты на болезнь Лайма вне референсных лабораторий, как правило, ненадежны.
Радионуклидное сканирование м.б. показано с целью обнаружения абсцессов в БП, а также остеомиелита, особенно если очаг не м.б. локализован на конкретной конечности, если есть подозрение на мультифокальное заболевание. Цитрат галлия локализует воспалительные ткани (лейкоциты), наличие которых обусловлено опу-холями/абсцессами. Фосфат технеция-99m может помочь в выявлении остеомиелита до того, как обычные рентгенограммы покажут поражения костей. Гранулоциты, меченные индием/йодированным IgG, м.б. полезны при обнаружении локализованных пиогенных процессов.
ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой — метод визуализации для взрослых с ЛНП, который может способствовать постановке окончательного диагноза у 30-60% пациентов. ЭхоКГ позволяет выявить вегетации на створках сердечных клапанов, что указывает на инфекционный эндокардит. УЗИ выявляет в/брюшные абсцессы печени, поддиафрагмального пространства, таза и селезенки.
КТ всего тела/MPT (оба с контрастом) обычно являются методом выбора; они позволяют обнаруживать новообразования и скопления гнойного материала без хирургического вмешательства/применения радиоизотопов. КТ и МРТ помогают выявить патологию со стороны головы, шеи, ГК, забрюшинного пространства, печени, селезенки, в/брюшных и в/грудных ЛУ, почек, таза и средостения. КТ/ультразвуковая направленная аспирация/биопсия подозрительных образований снизили потребность в диагностической лапаротомии/торакотомии.
МРТ особенно важна при выявлении остеомиелита/миозита, если есть опасения относительно конкретной конечности. Диагностическая визуализация м.б. весьма полезной для подтверждения/уточнения предполагаемого диагноза. Однако при проведении КТ ребенок подвергается воздействию большого количества радиации. ПЭТ-КТ/МРТ могут помочь локализовать скрытую опухоль.
Иногда установить этиологию ЛНП помогает биопсия. Бронхоскопия, лапароскопия, медиастиноскопия и эндоскопия ЖКТ могут обеспечить прямую визуализацию и получение биопсийного материала при наличии органоспецифических проявлений. При использовании любой из более инвазивных процедур, прежде чем продолжить, всегда следует учитывать соотношение риска и пользы для пациента.
в) Тактика лечения. Окончательное лечение ЛНП должно соответствовать основному диагнозу. У детей лихорадка и инфекция — не синонимы, противомикробные ЛП следует использовать только при наличии доказательств последней, избегая назначения эмпирической терапии. Исключением м.б. применение противотуберкулезных ЛП у детей в критическом состоянии с подозрением на диссеминированный туберкулез.
Эмпирическая терапия др. антимикробными ЛП м.б. опасной и может смазать картину инфекционного эндокардита, менингита, параметрингеальной инфекции и остеомиелита. После проведения полной диагностики м.б. показаны жаропонижающие ЛП для контроля ТТ, обуславливающей развитие неблагоприятных симптомов.
г) Прогноз. У детей с ЛНП прогноз лучше, чем у взрослых. У ребенка исход зависит от основного заболевания. Во многих случаях диагноз не м.б. установлен, и ТТ купируется самостоятельно. У 25% детей при сохранении лихорадки ее причина остается неясной даже после тщательного обследования.
Из 69 пациентов, направленных по поводу «продолжительной» необъяснимой лихорадки, у 10 ее не было, у 11 были заболевания, диагноз которых был очевиден при первом посещении. Остальные 48 детей были классифицированы как имеющие ЛНП. Средняя продолжительность зарегистрированной лихорадки у этих пациентов составила 30 дней.
Пятнадцати пациентам был поставлен диагноз, и у 10 (67%) были подтвержденные инфекции: острые инфекции ВЭБ/ЦМВ (n=5; у 1 пациента развился гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз); болезнь кошачьих царапин (3 случая); и гистоплазмоз (2 случая). У др. 5 пациентов были воспалительные состояния (системный ЮИА в 2 случаях; ВЗК в 1 случае), центральная лихорадка (1 случай) и ЗНО (острый лимфобластный лейкоз — 1 случай).
