P.S. Подходы и мероприятия, изложенные в данной статье на сайте, в РФ регулируются требованиями следующих НПА. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 28.01.2021 г. №4 «Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней», приказ М3 РФ от 21.03.2014 г. №125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» (с изм. на 03.02.2021) и рядом др. НПА.
В настоящее время идентифицировано более 300 генов, связанных с врожденными ошибками иммунитета, что составляет широкий спектр заболеваний, проявляющихся восприимчивостью к инфекциям, аллергии, аутоиммунитету и аутовоспалению, а также ЗНО.
а) Аномалии фагоцитарной системы. Для детей с аномалиями фагоцитарной и нейтрофильной системы патогенами являются как бактерии, так и грибы из окружающей среды. Заболевание проявляется рецидивирующими инфекциями кожи, слизистых оболочек, легких, печени и костей. Дисфункция этой ветви иммунной системы м.б. результатом неадекватного количества, аномальных свойств движения или аномальной функции нейтрофилов.
Нейтропения определяется как абсолютное количество нейтрофилов (АНК) <1000 кл./мм3 и м.б. связано со значительным риском развития тяжелых бактериальных и грибковых заболеваний, особенно когда АНК <500 кл./мм3. Приобретенная нейтропения возникает, как правило, на фоне подавления костного мозга вирусом или ЛС. Известны генетические причины нейтропении.
Первичная врожденная нейтропения чаще всего проявляется в течение 1 года жизни целлюлитом, периректальны-ми абсцессами или стоматитом, вызванным Staphylococcus aureus или Pseudomonas aeruginosa. Кроме того, возможны эпизоды тяжелого заболевания, включая бактериемию или менингит. Исследование костного мозга показывает неспособность созревания миелоидных предшественников. Большинство форм врожденной нейтропении являются АуД, но некоторые, такие как синдром Костмана и синдром Швахмана-Даймонда, вызваны АуР-мутациями.
Циклическая нейтропения м.б. связана с АуД-наследованием или спорадическими мутациями de novo и проявляется в виде фиксированных циклов тяжелой нейтропении между периодами нормального числа гранулоцитов.
Часто к тому времени, когда у пациента появляются симптомы, АНК нормализуется, что затрудняет постановку диагноза. Циклы обычно происходят каждые 21 сут (диапазон 14-36 сут), нейтропения длится 3-6 сут. Чаще всего заболевание характеризуется рецидивирующими афтозными язвами и стоматитом в периоды нейтропении. Однако могут возникнуть опасные для жизни некротические миозиты или целлюлиты и системные заболевания, особенно при Clostridium septicum или Clostridium perfringens. Многие нейтропенические синдромы реагируют на колониестимулирующий фактор.
Дефекты адгезии лейкоцитов вызываются дефектами β-цепи интегрина (CD18), который необходим для нормального процесса агрегации нейтрофилов и прикрепления к эндотелиальным поверхностям. В наиболее тяжелой форме CD18 полностью отсутствует. Дети с этим дефектом могут иметь в анамнезе отсроченное расслоение пуповины и рецидивирующие инфекции кожи, слизистой оболочки полости рта и половых путей, которые начинаются в раннем возрасте. Кроме того, встречается гангренозная эктима.
Поскольку дефект связан с миграцией лейкоцитов и их прилипанием, АНК в периферической крови обычно чрезвычайно повышено, но гной не обнаруживается в месте инфекции. Выживаемость обычно составляет <10 лет при отсутствии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) — наследственный синдром нейтрофильной дисфункции, который м.б. Х-сцепленным или АуР. Кроме того, ХГБ может развиваться в ответ на спонтанные мутации в генах, связанных с наследственным хроническим гранулематозным заболеванием. Нейтрофилы и др. миелоидные кл. имеют дефекты в своей никотинамид-адениндинуклеотидфосфатоксидазной функции, что делает их неспособными к выработке супероксида и тем самым нарушает в/клеточное уничтожение.
Соответственно, микробы, разрушающие собственную перекись водорода (S. aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Nocardia spp., Aspergillus), вызывают у этих детей рецидивирующие инфекции. Менее распространенными, но считающимися патогномоничными являются инфекции Granulibacter bethesdensis, Francisella philomiragia, Chromobacterium violaceum и Paecilomyces. Инфекции имеют склонность поражать легкие, печень и кости. Мульчирующий пневмонит может наблюдаться у пациентов с известным ХГБ, но также м.б. уникальным признаком у взрослых с АуР-ХГБ. Мульчированный пневмонит может напоминать гиперчувствительный пневмонит, а бронхоскопия может выявить аспергиллы, но часто не может идентифицировать чистый организм.
Рекомендуется лечение противогрибковыми ЛП и ГКС при воспалении. Абсцессы S. aureus могут возникать в печени, несмотря на профилактику. Кроме того, у этих детей м.б. рецидивирующие абсцессы, поражающие кожу, периректальную область или ЛУ. Сепсис может возникнуть, но чаще встречается у некоторых гр/о-организмов, таких как С. violaceum и F. philomiragia.
Профилактика триметоприм-сульфаметоксазолом, интерфероном гамма человеческим рекомбинантным и пероральными противогрибковыми ЛС, активными против Aspergillus spp., такими как итраконазол или более новые азолы, значительно снижает частоту тяжелых инфекций. Сообщается, что пациенты с опасными для жизни инфекциями также получают пользу от агрессивного лечения с помощью переливания лейкоцитов в дополнение к антимикробным ЛС, направленным против конкретного патогена. Важно помнить, что у пациентов с ХГБ не выделяется гной, и поэтому установка дренажа при абсцессах печени м.б. неэффективной. ТГСК м.б. излечивающей процедурой, кроме того, ведутся разработки генной терапии.
б) Дефектная функция селезенки, опсонизация или дополнительная деятельность. Дети с врожденной аспленией или дисфункцией селезенки, связанной с полиспленией или гемоглобинопатиями, такими как СКА, а также те, кто перенес спленэктомию, подвержены риску серьезных инфекций от инкапсулированных бактерий и простейших, передающихся с кровью, таких как Plasmodium и Babesia.
Этим пациентам, особенно детям <5 лет, следует оценить целесообразность профилактики бактериальной инфекции пенициллином. Наиболее распространенные возбудители включают S. pneumoniae, Hib и сальмонеллы, которые могут вызывать сепсис, пневмонию, менингит и остеомиелит. Дефекты в ранних компонентах комплемента, особенно С2 и С3, также м.б. связаны с тяжелой инфекцией, вызванной этими бактериями.
Терминальные дефекты комплемента (С5, С6, С7, С8 и С9) связаны с рецидивирующими инфекциями Neisseria. У пациентов с дефицитом комплемента также повышается частота аутоиммунных заболеваний. Вакцины против S. pneumoniae, Hib и N. meningitidis следует вводить всем детям с аномалиями опсонизации или путей комплемента.
в) Дефекты клеток (гуморальный иммунодефицит). Дефицит АТл является причиной большинства первичных иммунодефицитов у людей. Пациенты с дефектами В-клеточного звена иммунной системы не могут развить соответствующие ответы АТл с аномалиями, которые варьируются от полной агаммаглобулинемии до изолированной неспособности продуцировать АТл против специфического АГн или организма. Дефицит АТл, обнаруживаемый у детей с такими заболеваниями, как Х-сцепленная агаммаглобулинемия (XLA; англ. X Chromosome-linked Agammaglobulinaemia) или общий вариабельный иммунодефицит, предрасполагает к инфекциям с инкапсулированными организмами, такими как S. pneumoniae и Н. influenzae типа b. Др. бактерии также могут вызывать проблемы у этих детей (см. табл. 1).
У пациентов с XLA также м.б. нейтропения, при этом одна серия случаев показала, что у 12 из 13 пациентов с XLA нейтропения была частью первоначальной картины. Из-за нейтропении пациенты с XLA могут иметь септицемию Pseudomonas. Кроме того, могут возникать вирусные инфекции, при которых ротавирус приводит к хронической диарее. Энтеровирусы могут вызывать синдром хронического менингоэнцефалита у этих пациентов. После иммунизации живой вакциной против полиомиелита развился паралитический полиомиелит. Протозойные инфекции, такие как лямблиоз, м.б. тяжелыми и стойкими. У детей с дефектами В-клеток со временем могут развиться бронхоэктазы после хронических или рецидивирующих легочных инфекций.
Дети с дефицитом АТл обычно бессимптомны до 5-6 мес, когда уровни материнских АТл начинают снижаться. У этих детей начинают повторяться эпизоды среднего отита, бронхита, пневмонии, бактериемии и менингита. Многие из этих инфекций быстро реагируют на АБ, задерживая распознавание дефицита АТл.
Селективный дефицит IgA приводит к недостаточной выработке секреторных АТл на слизистых оболочках. Несмотря на то что у большинства пациентов нет повышенного риска инфекций, у некоторых наблюдается легкое или умеренное заболевание на участках слизистых оболочек. Соответственно, рецидивирующая синусно-легочная инфекция и заболевание ЖКТ являются основными клиническими проявлениями. Эти пациенты также имеют повышенную частоту аллергии и аутоиммунных заболеваний по сравнению с нормальной популяцией.
Синдром гипер-IgM включает группу генетических дефектов в рекомбинации переключения классов Ig. Самый распространенный тип вызван дефектом лиганда CD40 на Т-клетке, что приводит к неспособности В-клетки к переключению класса. Как и др. пациенты с гуморальными дефектами, эти пациенты подвержены риску бактериальных синопульмональных инфекций. Однако, в отличие от истинно чистого дефекта АТл, помимо того, что он играет важную роль во взаимодействиях Т-лимфоцитов с В-клетками, лиганд CD40 также важен во взаимодействии между Т-лимфоцитами и макрофагами/моноцитами, влияя на оппортунистические инфекции, такие как пневмония Pneumocystis jiroveci и кишечная инфекция Cryptosporidium.
г) Дефекты Т-клеток (клеточный иммунодефицит). Дети с первичными клеточно-опосредованными иммунодефицитами, изолированными или чаще в сочетании с дефектами В-клеток, выявляются в раннем возрасте и подвержены вирусным, грибковым и протозойным инфекциям. Клинические проявления включают хроническую диарею, кожно-слизистый кандидоз, рецидивирующую пневмонию, ринит и средний отит. При гипоплазии тимуса (синдром ДиДжорджи) гипоплазия или аплазия тимуса и ПЩЖ возникает во время в/утробного развития плода в сочетании с наличием др. ВПР. Гипокальциемия и сердечные аномалии обычно являются признаками синдрома ДиДжорджи, которые требуют оценки системы Т-клеток.
Хронический кожно-слизистый кандидоз — это группа иммунодефицитных состояний, приводящих к предрасположенности к грибковым инфекциям кожи, ногтей, полости рта и половых органов. Описаны также дерматофитные инфекции, наиболее часто вызываемые Candida spp., Microsporum, Epidermophyton и Trichophyton. Интересно, что пациенты с хроническим кожно-слизистым кандидозом не имеют повышенного риска гистоплазмоза, бластомикоза или кокцидиоидомикоза. Несмотря на хроническую инфекцию кожи и слизистых оболочек Candida spp., у этих пациентов часто отсутствует отложенная гиперчувствительность к кожным тестам на АГн Candida.
Несколько генных дефектов составляют эту группу нарушений, включая мутации с усилением функции STAT1, дефекты IL17R, дефицит CARD9 и дефицит АСТ1. Хотя у таких пациентов инвазивный кандидоз обычно не развивается, это зависит от дефекта гена. Эндокринопатии и аутоиммуногенность также могут наблюдаться у пораженных людей, особенно у людей с мутациями увеличения функции STAT1.
д) Комбинированные дефекты В-клеток и Т-клеток. Пациенты с дефектами как Т-клеточного, так и В-клеточного компонентов иммунной системы имеют различные проявления в зависимости от степени дефекта. Полный или почти полный иммунодефицит обнаруживается при тяжелом комбинированном иммунодефицитном расстройстве, тогда как частичные дефекты могут присутствовать при таких состояниях, как атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотта-Олдрича, синдром гипер-IgE и Х-сцепленное лимфопролиферативное расстройство.
В настоящее время признано, что тяжелый комбинированный иммунодефицит представляет собой не одно заболевание, а гетерогенную группу генетических дефектов, которые приводят к глобальному иммунодефициту ребенка и проявляются в первые 6 мес жизни с рецидивирующими и, как правило, тяжелыми инфекциями, вызванными различными бактериями, грибами и вирусами. Задержка развития, хроническая диарея, кожно-слизистый или системный кандидоз, пневмоцистная пневмония или ЦМВ-инфекции часто встречаются в раннем возрасте. Пассивные материнские АТл относительно защищают от бактериальных патогенов в течение первых нескольких месяцев жизни, но по прошествии этого времени пациенты чувствительны как к гр/п-, так и гр/о-микроорганизмам.
Воздействие живых вирусных вакцин также может привести к диссеминированному заболеванию; соответственно, использование живых вакцин (включая ротавирусную вакцину) противопоказано пациентам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом или с подозрением на него. Без ТГСК или генной терапии большинство пораженных детей умирает от оппортунистических инфекций в течение первого года жизни.
У детей с атаксией-телеангиэктазией развиваются рецидивирующие синопульмональные инфекции с поздним началом, вызванные как бактериями, так и респираторными вирусами. Кроме того, у этих детей наблюдается повышенная заболеваемость ЗНО. Синдром Вискотта-Олдрича — Х-сцепленное рецессивное заболевание, связанное с экземой, тромбоцитопенией, сниженным количеством лимфоцитов CD3, умеренно подавленными ответами митогенов и нарушенным ответом АТл на полисахаридные АГн. Соответственно, распространены инфекции S. pneumoniae или Н. influenzae типа b и пневмоцисты.
Дети с синдромом гипер-IgE имеют значительно повышенные уровни IgE и рецидивы вызванных золотистым стафилококком абсцессов кожи, легких и опорно-двигательного аппарата. Хотя аномалия АТл является заметной, эти пациенты также имеют выраженную эозинофилию и слабые клеточно-опосредованные реакции на нео-АГн и имеют повышенный риск грибковых инфекций.
