а) Анемия хронических заболеваний. Анемия хронических заболеваний, также называемая анемией воспаления, встречается при состояниях, при которых происходит постоянная иммунная активация. Она возникает при многих заболеваниях, включая инфекции, ЗНО, ХБП, аутоиммунные заболевания, а также при реакции «трансплантат против хозяина». Подобная анемия ассоциируется с ХБП.
Анемия хронических заболеваний обычно представляет собой легкую или умеренную нормоцитарную, нормохромную, гипорегенераторную анемию, связанную со сниженным содержанием сывороточного железа и низким показателем насыщения трансферрина.
1. Этиология. Важными механизмами, способствующими развитию анемии, являются снижение продолжительности жизни эритроцитов, нарушение эритропоэза и ↑ всасывание железа в РЭС. Незначительное снижение продолжительности жизни эритроцитов является наименее изученной частью патофизиологии анемии хронических заболеваний. Повышенные уровни цитокинов, таких как IL-1, могут стимулировать способность макрофагов поглощать и уничтожать эритроциты.
Нарушенный эритропоэз, как пролиферация, так и дифференцировка кл.-предшественников, связан с ингибированием выработки эритропоэтина и подавлением костного мозга, индуцированными иммунными кл. или цитокинами.
Изменения в рециркуляции железа, связанные с анемией хронических заболеваний, характеризуются накоплением железа в ретикулоэндотелиальных макрофагах, в то время как уровни сывороточного железа остаются низкими. Вывод железа из циркуляции в РЭС приводит к функциональному дефициту железа, что в свою очередь влечет за собой нарушение синтеза гема и железодефицитный эритропоэз, способствующие развитию анемии. Эти изменения в метаболизме железа были объяснены связанным с воспалением избыточным синтезом гепсидина, ключевого регуляторного белка, который контролирует всасывание железа в кишечнике и его распределение в тканях.
Гепсидин, хотя и синтезируется в основном гепатоцитами, экспрессируется также и в др. кл., в том числе в моноцитах и макрофагах. Он связывается с экспортером железа — ферропортином и индуцирует его деградацию (рис. ниже).
Главная роль гепсидина в метаболизме железа. Гепсидин, вырабатываемый гепатоцитами, ↓ экспорт железа к циркулирующему трансферрину из кл.-доноров железа (гепатоцитов, макрофагов и дуоденальных энтероцитов), индуцируя интернализацию и лизосомальную деградацию ферропортина. Гепатоциты принимают железо в разных формах, в то время как энтероциты получают железо преимущественно из просвета кишечника. Макрофаги специализируются на высокой выработке железа из стареющих эритроцитов
2. Клинические проявления. Несмотря на то что основными симптомами и признаками анемии хронических заболеваний являются симптомы и признаки первичного заболевания, анемия легкой и средней степени тяжести может оказать влияние на качество жизни пациента.
3. Результаты лабораторных исследований. Концентрация Hb обычно составляет 6-9 г/дл. Анемия обычно является нормохромной и нормоцитарной, хотя у некоторых пациентов наблюдается умеренная гипохромия и микроцитоз, особенно при сопутствующем дефиците железа. Абсолютное количество ретикулоцитов находится в норме или на низком уровне, часто встречается лейкоцитоз. Уровень сывороточного железа низкий, без увеличения сывороточного трансферрина (т.е. белка, осуществляющего транспорт железа), что случается при дефиците железа.
Такая картина с низким содержанием сывороточного железа и низким или нормальным уровнем сывороточного трансферрина является обычной и показательной для диагностики заболевания. Повышение уровня ферритина в сыворотке крови м.б. вторичным по отношению к воспалению. Растворимый рецептор трансферрина используется в качестве диагностического теста для разграничения анемии хронических заболеваний и ЖДА; уровни растворимого рецептора трансферритина высокие при ЖДА и в норме при анемии хронических заболеваний.
Клеточность костного мозга в норме; уровни предшественников эритроцитов понижены или в норме, гемосидерин костного мозга м.б. ↑, может наблюдаться гранулоцитарная гиперплазия.
4. Лечение. Лучший способ лечения анемии хронических заболеваний — это, по возможности, лечение первичного заболевания. Если сопутствующее системное заболевание можно контролировать, то анемия будет регрессировать вплоть до нормальных показателей Hb. Гемотрансфузии временно повышают концентрацию Hb, но назначаются редко. Эритропоэзстимулирующие ЛП, такие как рекомбинантный эритропоэтин человека или относящиеся к нему ЛП с удлиненным периодом полувыведения, ↑ уровень Hb и улучшают активность и хорошее самочувствие. При применении ЛП, стимулирующих эритропоэз, для получения оптимального эффекта обычно требуется терапия ЛП железа.
Ответ на эти ЛП сильно варьируется, и пациентам со слабой реакцией могут потребоваться высокие дозы для достижения целевых уровней Hb. У взрослых такие высокие дозы ассоциируются с более высокой частотой нежелательных явлений, таких как инсульт, ССЗ, прогрессирование рака и смерть, поэтому FDA требует наличия на этикетках предупреждения в черной рамке.
Анемия хронических заболеваний не поддается лечению только ЛП, содержащими железо, если нет сопутствующего дефицита железа. К сожалению, выявление дефицита железа у пациентов с воспалительным заболеванием является распространенной клинической проблемой. В этих обстоятельствах пробная терапия ЛП железа может оказаться эффективной, хотя может не быть никакого клинического ответа, потому что постоянное воспаление нарушает всасывание и утилизацию железа; в/в введение железа может привести к увеличению производства гепсидина. ЛП, воздействующие на ось гепсидин—ферропортин, находятся на стадии исследований.
б) Анемия при хронической болезни почек. Анемия часто встречается у детей с ХПН. Анемия обычно нормоцитарная, а абсолютное количество ретикулоцитов находится в норме или ниже нормы. Хотя анемия наблюдается у большинства пациентов с терминальной стадией ХПН, на более ранних стадиях ХПН распространенность анемии более низкая. У взрослых пациентов более низкая СКФ коррелировала с более низкой концентрацией Hb, а Hb, как сообщается, снижался, если показатели СКФ были ниже порогового значения в 40-60 мл/мин/1,73 м2. У детей с ХПН уровень Hb ↓ при показателях СКФ ↓ 43 мл/мин/1,73 м2.
Снижение значений НЬ у детей с ХПН связано с повышением частоты случаев гипертрофии ЛЖ, нарушением физической активности и снижением качества жизни. У пациентов с терминальной стадией ХПН, которые находятся на диализе, анемия также ассоциируется с повышенным риском госпитализации и смерти.
1. Этиология. Несмотря на то что у анемии при ХПН много общего с анемией хронических заболеваний, ее основной причиной является снижение выработки эритропоэтина больными почками. К др. значимым причинам относятся абсолютный и/или функциональный дефицит железа в результате хронической кровопотери (в результате взятия проб крови, операций и диализа) и нарушения метаболического пути железа. Более высокие уровни гепсидина также способствуют развитию анемии при ХПН. Гепсидин фильтруется в клубочках и выводится из организма почками; у пациентов с ↓ СКФ повышаются сывороточные концентрации гепсидина.
Воспаление также м.б. фактором, способствующим развитию анемии у детей с ХПН на диализе, у которых повышен уровень провоспалительных цитокинов. Гиперпаратиреоз и дефицит витамина В12, фолата и карнитина могут также играть роль в развитии анемии при ХПН.
2. Результаты лабораторных исследований. Показатели лабораторных исследований при анемии у детей с ХПН зависят от возраста: Hb <11,0 г/дл (0,5-5 лет), <11,5 г/дл (5-12 лет), <12 г/дл (12-15 лет), <13,0 г/дл (у мальчиков >15 лет) и <12,0 г/дл (у девочек >15 лет). Анемия при ХПН является гипопролиферативной и, как правило, нормоцитарной и нормохромной, если только не сопровождается дефицитом железа или витаминов. Уровень эритропоэтина и абсолютное количество ретикулоцитов обычно низкие. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно в норме. Уровень ферритина будет низким, если присутствует сопутствующий дефицит железа и высоким, если есть сопутствующее воспаление.
3. Лечение. Всем педиатрическим пациентам с ХПН, страдающим анемией, рекомендуется терапия ЛП железа внутрь. Для пациентов, находящихся на поддерживающем гемодиализе или не реагирующих на ЛП железа внутрь, м.б. рассмотрена возможность введения железосодержащих ЛП в/в. Современные ЛП железа для в/в введения (железа глюконат, железо-сахарный комплекс, железо-карбоксимальтоза, изомальтозид железа, ферумокситол) содержат железо как ядро в оболочке углеводного стабилизатора, т.о. предотвращая неконтролируемое высвобождение свободного железа и снижая риск возникновения серьезных побочных эффектов.
ЛП, стимулирующие эритропоэз являются основой терапии; их применение, особенно у детей с терминальной стадией ХПН, значительно сократило потребность в частых гемотрансфузиях, уменьшив частоту сопутствующих перегрузок железом и аллоиммунизацию. Рекомендуется начинать применение эритропоэзстимулирующих ЛП у всех детей с ХПН при концентрации Hb 9-10 г/дл, целевой уровень для поддерживающей терапии составляет 11-12 г/дл (по некоторым рекомендациям — 11-13 г/дл). Дозировка варьируется в зависимости от возраста пациента и способа проведения диализа.
Дарбэпоэтин альфа, синтетический аналог эритропоэтина, по-видимому, столь же эффективен, как и эритропоэтин человека рекомбинантный, и обладает преимуществом в том, что требует менее частого дозирования благодаря более длительному периоду полураспада. При применении эритропоэзстимулирующих ЛП следует назначать железотерапию, так как для эритропоэза требуется дополнительное железо. Младенцам и детям требуются более высокие дозы эритропоэз-стимулирующих агентов.
В редких случаях, когда развивается красноклеточная аплазия, опосредованная АТл (к эритропоэтину), терапия эритропоэзстимулирующих ЛП должна быть остановлена, а для подавления гуморальной иммунной реакции м.б. показана иммуномодулирующая терапия.
