Синдром Ушера (Usher’s syndrome, USH) — комбинация сенсоневральной глухоты с прогрессирующей дегенерацией сетчатки. Синдромом Ушера страдает один из каждых десяти глухих детей (5% всех случаев врожденной глухоты). Это наиболее часто встречающийся наследственный синдром, сопровождающийся глухотой и наиболее часто встречающийся синдром среди слепоглухонемых. Синдром подразделяется на три группы: синдром Ушера 1 типа (USH1), 2 типа (USH2) и 3 типа (USH3).
Синдром Ушера 1 и 2 типов обычно диагностируется в раннем или старшем детском возрасте, соответственно, но может диагностироваться и позже, поскольку ухудшение зрения у глухого ребенка может оставаться незамеченным. Вестибулярная дисфункция связана с классической картиной синдрома Ушера 1 типа.
Каждый тип синдрома Ушера наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, но наблюдается генетическая гетерогенность этих заболеваний. Для каждого типа идентифицировано несколько генов. С помощью молекулярных исследований выявлено клиническое частичное совпадение классических первого и второго типов синдрома Ушера. Некоторые гены Ушера могут вызывать развитие изолированных глухоты или пигментного ретинита (USH2A).
Таким детям настоятельно рекомендуется применение кохлеарных имплантов (особенно при USH1). Лечение дегенерации сетчатки все еще не разработано.
а) Синдром Ушера 1 типа: наиболее тяжелая форма. Синдром Ушера 1 типа проявляется у детей тяжелой или полной сенсоневральной глухотой, ребенок поздно начинает садиться и ходить вследствие нарушения вестибулярной функции. В раннем детстве развивается дегенерация сетчатки. Уже в возрасте 2-3 лет изменения ЭРГ подтверждают диагноз дегенерации сетчатки, хотя глазное дно выглядит нормальным.
Известно пять генов, мутации которых вызывают развитие заболевания, их частота варьирует в зависимости от исследуемой популяции: MY07A (считается основным геном, вызывающим синдром Ушера 1 типа, его мутации выявляются в половине случаев; также мутации этого гена вызывают несиндромальную глухоту), USH1C, CDH23, PCDH15 и USH1G. Хотя заболевание всегда протекает тяжело, его течение может различаться в зависимости от типа мутации.
б) Синдром Ушера 2 типа: более позднее развитие дегенерации сетчатки у глухого ребенка. Врожденная сенсоневральная стабильная глухота от легкой до тяжелой степени тяжести, выраженные нарушения в области высоких частот и нормальная вестибулярная функция — основные признаки синдрома Ушера 2 типа. Дегенерация сетчатки развивается позже, чем при синдроме Ушера 1 типа, обычно в пубертатном периоде или позже.
Синдром Ушера 2 типа и синдром Ушера 3 типа обычно не проявляются в течение первого десятилетия жизни и первоначально не вызывают развития изменений глазного дна. У многих пациентов сохраняется хорошая острота зрения, несмотря на сужение полей зрения. На ЭРГ на ранних стадиях изменения могут отсутствовать; однако изменения ЭРГ могут выявляться у детей и до развития клинической картины. Во втором десятилетии жизни болезнь проявляется ночной слепотой и утратой периферического зрения и необратимо прогрессирует. Идентифицировано три гена: USH2A (при изолированном пигментном ретините также выявлен мутантный ушерин), GPR98 и DFNB31.
в) Синдром Ушера 3 типа: более поздний дебют, течение вариабельно. Возраст дебюта пигментного ретинита при синдроме Ушера 3 типа вариабелен, изменения сетчатки часто выявляются в возрасте старше двадцати лет, но могут быть ошибочно приняты за проявления двух других типов заболевания. Сенсорная глухота развивается уже постлингвально (в отличие от прелингвального развития глухоты при синдроме Ушера 1 и 2 типов), речь у таких пациентов развита нормально, но болезнь прогрессирует и приводит к полной слепоте. Вестибулярная дисфункция различной тяжести развивается у половины пациентов.
Ген синдрома Ушера 3 типа особенно часто выявлялся у евреев-ашкенази и финнов. У пациентов с синдромом Ушера 1 и 2 типа также обнаружен мутантный USH3.
г) Патогенез синдрома Ушера. В изучении патогенеза этого заболевания достигнут прогресс, установлено, что поражаются слуховые волоски внутреннего уха и фоторецепторные клетки сетчатки. Продукты гена USH1 формируют сеть, интерактом Ушера, который играет ключевую роль в раннем развитии пучков слуховых волосков. Они также являются ключевым компонентом механизма механоэлектрической трансдукции, необходимого для реализации функции слуха. В сетчатке интерактом Ушера действует на уровне цилиарной/пери-цилиарной зоны, в области соединения соединительного волоска с фоторецепторной клеткой.
Эти структуры играю важную роль в транспорте протеинов между наружными и внутренними сегментами. Дефекты протеинов USH вызывают рано дебютирующую дисфункцию как внутреннего уха, так и сетчатки.
Синдром Ушера.
(А) Фотография глазного дна пятилетнего пациента с синдромом Ушера 1 типа на фоне мутации MY07A.
Пациент начал ходить в возрасте 24 месяцев. На глазном дне наблюдается легкая неоднородность пигментного эпителия, регистрируется затухающая ЭРГ.
(Бi) Аудиограмма того же пациента до установки кохлеарного импланта, полная глухота.
(Бii) Аудиограмма после установки кохлеарного импланта.
(В) Фотография того же пациента в профиль, видна наружная часть кохлеарного импланта.
(Гi) Фотография глазного дна у пациента с синдромом Ушера 2 С типа (носителя мутации VLGR1).
(Гii) Фотография глазного дна левого глаза того же пациента, картина пигментного ретинита.
(Дi) Схематическое изображение слуховой чувствительной клетки и молекулярного комплекса верхушечной связки.
(ДМ) Дефектные пучки слуховых волосков слуховых рецепторов у мыши с мутацией Ush1 (сканирующая электронная микроскопия).
У контрольной мыши (слева) три ряда стереоцилий (низкие, средние, высокие) формируют V-образный пучок слуховых волосков.
У мышей-мутантов, у которых отсутствует один из протеинов Ush1 (справа), пучок слуховых волосков фрагментирован.
