а) Клиника и гистология. Дольчатая атрофия сосудистой оболочки и сетчатки — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся прогрессирующей хориоретинальной дистрофией, гиперорнитинемией и недостаточностью митохондриального фермента орнитинаминотрансферазы (ornithine aminotransferase, OAT). Уровень активности OAT у облигатных носителей мутантного гена составляет приблизительно 50% от нормального.
У детей заболевание может проявляться ночной слепотой, прогрессирующей близорукостью или появлением дефектов поля зрения, но диагноз дольчатой атрофии может быть поставлен в раннем младенческом возрасте при выявлении повышенного уровня орнитина плазмы у ребенка с отягощенным семейным анамнезом.
Самые ранние изменения глазного дна представляют собою мелкие дискретные области атрофии сосудистой оболочки и пигментного эпителия сетчатки на средней и крайней периферии глазного дна. В прилегающих участках глазного дна может выявляться диффузная депигментация ПЭС и области атрофии. Области атрофии сливаются и расширяются по направлению к заднему полюсу, отмечается характерная фестончатость ведущего края.
У большинства пациентов отмечается близорукость средней или высокой степени, в молодом возрасте развивается задняя субкапсулярная катаракта. У некоторых ухудшается зрение вследствие отека или атрофии макулы. У большинства пациентов сохраняется достаточно высокая острота зрения до пятого-шестого десятилетия жизни, хотя поля зрения сужаются. На ранних стадиях выявляются мелкие скотомы на средней периферии, но по мере прогрессирования заболевания происходит выраженное сужение периферических границ поля зрения.
При световой и электронной микроскопии (electron microscopy, ЕМ) препаратов пациента с пиридоксин-чувствительной формой дольчатой атрофии в заднем полюсе сетчатки выявлены очаги атрофии фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки; на средней периферии наблюдаются резкие переходы почти нормальной сетчатки в зоны атрофии. При электронной микроскопии выявлены аномальные митохондрии роговицы, эпителия цилиарного тела, цилиарной мышцы и фоторецепторов.
Аналогичные аномалии митохондрий других тканей больных дольчатой атрофией, вероятно, развиваются вторично вследствие биохимических нарушений.
б) Электрофизиология и психофизика. Изменения ЭРГ коррелируют с тяжестью заболевания; на ранних стадиях болезни отмечается снижение амплитуды ответов палочек и колбочек; впоследствии ЭРГ не регистрируется. ЭОГ деградирует параллельно с деградацией ЭРГ. При исследовании темновой адаптации определяются значительно повышенные пороги чувствительности в зонах поля зрения, соответствующих областям поражения сетчатки.
в) Внеглазные проявления. Хотя у пациентов с дольчатой атрофией не отмечается мышечной слабости, при биопсии мышц выявляется атрофия волокон 2 типа и накопление тубулярных агрегатов. Другие описанные аномалии включают в себя структурные аномалии волос, изменения электроэнцефалограммы и легкую задержку развития, периферическую нейропатию и митохондриальные аномалии различных тканей.
г) Молекулярная генетика и патогенез. Ген орнитин-Δ-аминотрансферазы был клонирован в 1988 г. У пациентов с дольчатой атрофией было идентифицировано огромное количество мутаций гена ОАТ, в том числе несколько — в случаях пиридоксин-чувствительной ОАТ. Исследования экспрессии выявили сниженную активность мутантной ОАТ.
Возможно ли путем снижения уровня орнитина предотвратить дегенерацию сетчатки при дольчатой атрофии? На модели мышей с недостаточностью ОАТ (oat-/-) при назначении диеты с ограничением аргинина было выяснено, что уровни орнитина значительно снижаются, и на этом фоне полностью предотвращается дегенерация сетчатки у oat-/-, что указывает на важную роль накопления орнитина в патогенезе дегенерации сетчатки и что восстановления активности ОАТ, возможно, и не требуется для эффективного лечения.
д) Биохимические изменения и лечение. У пациентов с дольчатой атрофией наблюдается недостаточность пиридоксальфосфат-зависимой митохондриальной орнитинаминотрансферазы, ответственной за превращение орнитина в глутаминовую кислоту. Основным пищевым источником орнитина является аргинин, который превращается в орнитин под действием аргиназы в ходе цикла мочевины или под действием глицинтрансамидазы. Орнитин, промежуточный продукт цикла мочевины, необходим для получения полиаминов и для синтеза пролина и глутамата.
Не ясно, что вызывает поражение сетчатки — высокие уровни орнитина или низкие уровни пролина и глутамина, сопровождающие недостаточность ОАТ. Не у всех пациентов с повышенным уровнем орнитина развивается дольчатая атрофия, описан один больной дольчатой атрофией, у которого наблюдался нормальный уровень орнитина и низкий уровень пролина плазмы, это указывает на то, что, вероятно, патогенным фактором является недостаточность пролина.
При лечении применяются три различных подхода:
1. У некоторых пациентов терапевтический эффект оказывает назначение дополнительного пиридоксина (В6) — отмечается снижение уровня орнитина плазмы и положительная динамика ЭРГ. Витамин В6 должен изначально назначаться всем пациентам, при наличии положительного эффекта терапию следует продолжить.
2. При неэффективности витамина В6 снижения уровня орнитина в плазме можно достичь с помощью диеты с ограничением аргинина.
3. Дополнительное введение пролина у некоторых пациентов может замедлять прогресс дегенерации сетчатки.
Лечение детей страдающих дольчатой атрофией должно проводиться в тесном взаимодействии со специалистом по клинической биохимии. Хотя современные схемы терапии представляются перспективными, требуется проведение дополнительных длительных исследований с целью оценки эффективности такого лечения с точки зрения профилактики дегенерации сетчатки.
