Эндокринная офтальмопатия (ЭОП), также известная как офтальмопатия Грейвса, — наиболее распространенное заболевание орбиты и является самой частой причиной как одностороннего, так и двустороннего экзофтальма у взрослых.
а) Тиреотоксикоз. Тиреотоксикоз (гипертиреоидизм) — это состояние, при котором отмечается избыточная секреция тиреоидных гормонов. Болезнь Грейвса, наиболее частая причина гипертиреоза, — это аутоиммунное заболевание, при котором антитела IgG связываются с рецепторами тиреотропного гормона (ТТГ) в щитовидной железе и стимулируют секрецию тиреоидных гормонов. Тиреотоксикоз чаще встречается у женщин и может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями.
Заболевание обычно дебютирует на четвертой или пятой декаде жизни таких симптомов, как потеря веса (несмотря на хороший аппетит), учащенный стул, повышенное потоотделение, непереносимость жары, нервозность, раздражительность, учащенное сердцебиение, слабость и утомляемость. Возможно увеличение щитовидной железы, тремор, пальмарная эритема, повышенная температура и влажность кожи (рис. 1).
Тиреоидная акропатия — это феномен, аналогичный симптому барабанных палочек, возникающий в 1% случаев; претибиальная микседема (1-5%) представляет собой плотное утолщение кожи на передней поверхности голени (рис. 1). Сердечно-сосудистые проявления могут включать синусовую тахикардию и другие аритмии.
Возможно сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями. Функцию щитовидной железы первично оценивают по уровню ТТГ. Если он снижен или в норме, а патологию щитовидной железы все же подозревают, проводят ряд дополнительных исследований.
Для лечения применяют карбимазол, пропилтиоурацил, пропранолол, проводят абляцию щитовидной железы радиоактивным йодом и частичную тиреоидэктомию.
б) Факторы риска. При наличии у пациента болезни Грейвса главным фактором риска развития ЭОП является курение — чем больше количество выкуриваемых в день сигарет, тем выше риск развития ЭОП, который снижается при отказе от курения.
Женщины в пять раз чаще болеют ЭОП, но в большей степени это отражает более частую встречаемость болезни Грейвса среди женщин. Лечение радиоактивным йодом может ухудшить течение ЭОП. Это заболевание, хоть и реже, может наблюдаться при эу- и гипотиреозе (в том числе при лечении гипертиреоза). Иногда ЭОП может быть первым проявлением патологии щитовидной железы.
в) Патогенез. Патогенез заключается в органо-специфичной иммунной реакции, при которой антитела к клеткам щитовидной железы и фибробластам орбиты вызывают воспаление экстраокулярных мышц, интерстициальных тканей, жировой клетчатки орбиты и слезной железы, что характеризуется плеоморфной клеточной инфильтрацией в сочетании с повышенной секрецией гликозаминогликанов и осмотическим накоплением воды. Орбитальное содержимое, особенно мышцы, увеличиваются в объеме.
Мышцы увеличиваются в объеме, иногда до 8 раз превышая нормальные размеры. Вторично может повышаться интраорбитальное давление с последующей компрессией зрительного нерва. Дегенеративные изменения мышц в конечном итоге приводят к фиброзу, ограничивая действие на пораженных мышц, что приводит к рестриктивной миопатии и диплопии.
г) Клиническая картина. Обычно ЭОП проходит отечную (воспалительную) стадию, при которой отмечается покраснение и болезненность в глазах. Эта стадия длится 2-3 года и только у 10% пациентов развиваются стойкие тяжелые нарушения зрительных функций. Фиброзная стадия наступает после воспалительной, при которой глаза спокойные, хотя может присутствовать болезненность при движении глазных яблок.
В целом, клинические проявления можно подразделить на следующие: поражение мягких тканей, ретракция век, экзофтальм, оптическая нейропатия и рестриктивная миопатия. Наиболее часто используемая классификация тяжести ЭОП была разработана Европейской группой по эндокринной офтальмопатии (EUGOGO):
1) угрожающая потерей зрительных функций вследствие оптической нейропатии или поражения роговицы;
2) среднетяжелая степень тяжести характеризуется наличием одного из среднетяжелых признаков вовлечения мягких тканей, ретракции век более 2 мм, диплопии, экзофтальма 3 мм и более;
3) при легкой степени тяжести влияние ЭОП на повседневную деятельность незначительное.
1. Поражение мягких тканей:
• Жалобы включают чувство инородного тела, светобоязнь, слезотечение, отечность век и ощущение дискомфорта за глазом.
• Симптомы:
о Эпибульбарная гиперемия является чувствительным признаком активности воспалительного процесса. Выраженная локальная гиперемия может соответствовать месту прикрепления горизонтальных прямых мышц (рис. 2).
о Периорбитальный отек обусловлен отеком и инфильтрацией тканей орбитальной полости, что может сопровождаться хемозом и пролапсом жировой клетчатки в толщу век (рис. 2).
о Часто присутствует недостаточность слезы и нестабильность слезной пленки.
о Роговичные проявления усугубляются ретракцией век (см. далее) и включают точечные эрозии эпителия, верхнелимбальный кератоконъюнктивит и, редко, бактериальный кератит, истончение и рубцевание роговицы (рис. 2).
Рисунок 2. Поражение мягких тканей при эндокринной офтальмопатии: (А) инъекция конъюнктивы и эписклеры в области проекции горизонтальной прямой мышцы; (B) периорбитальный отек, хемоз и пролапс жировой клетчатки в веки; (C) верхний лимбальный кератоконъюнктивит
2. Ретракция век. Ретракция верхнего и нижнего век встречается приблизительно у 50% пациентов, страдающих болезнью Грейвса. Усиление тонуса мышцы Мюллера является результатом повышения симпатической стимуляции вследствие высокого уровня гормонов щитовидной железы.
Контрактура и фиброз леватора и нижней прямой мышцы в сочетании с развитием спаек с окружающими тканями орбиты также рассматриваются как возможные причины развития ретракции век. Повышение тонуса может быть вторичным в ответ на гипо- и гипертропию, обусловленную фиброзом мышц.
• Жалобы. Пациенты могут жаловаться на удивленный или отечный внешний вид, трудность смыкания век и признаки раздражения глаза.
• Симптомы:
о Край верхнего века в норме расположен на 2 мм ниже верхнего лимба (рис. 3, правый глаз). Ретракцию века можно заподозрить, когда край века находится на уровне или выше верхнего лимба, открывая полоску склеры (обнажение склеры) (рис. 4.11 А, левый глаз).
о Нижнее веко в норме располагается на уровне нижнего лимба; при появлении полоски склеры под лимбом можно заподозрить ретракцию века. Ретракция века может быть изолированной или в сочетании с экзофтальмом, который увеличивает степень ретракции.
о Симптом Дальримпля — ретракция века при обычном направлении взора (рис. 3).
о Симптом Кохера — изумленный и испуганный взгляд, особенно при внимательном рассмотрении чего-либо (рис. 3).
о Симптом Грефе — отставание верхнего века от глаза при переводе взора вниз (рис. 3).
Рисунок 3. Изменения со стороны век при эндокринной офтальмопатии: (А) умеренная ретракция век слева; (B) умеренная асимметричная двусторонняя ретракция — симптом Дальримпля; (C) выраженная двусторонняя ретракция век — симптом Кохера; (D) отставание правого верхнего века при взгляде вниз — симптом Грефе
3. Экзофтальм:
• Жалобы аналогичны таковым при ретракции век.
• Симптомы. Экзофтальм может быть осевым, односторонним или двусторонним, симметричным и асимметричным, часто бывает постоянным (рис. 4). Выраженный экзофтальм может препятствовать смыканию век с развитием экспозиционной кератопатии и язвы роговицы (рис. 4).
Рисунок 4. Экзофтальм при эндокринной офтальмопатии: (А) симметричный; (B) асимметричный; (C) бактериальный кератит вследствие несмыкания век при тяжелой эндокринной офтальмопатии
4. Рестриктивная миопатия. У 30-50% больных ЭОП развивается офтальмоплегия, которая может стать постоянной. Ограничение подвижности глаза вначале связано с воспалительным отеком, а позднее с фиброзом.
• Жалобы на двоение и дискомфорт в определенных направлениях взора.
• Симптомы в порядке частоты их возникновения: о Ограничение подвижности глаза кверху за счет сокращенной фиброзно-измененной нижней прямой мышцы, что может быть ошибочно принято за парез верхней прямой мышцы (рис. 5). Такое нарушение подвижности глаза встречается наиболее часто.
о Нарушение отведения глаза кнаружи вследствие фиброза медиальной прямой мышцы, которое может симулировать паралич отводящего нерва.
о Ограничение подвижности глаза вниз за счет фиброза верхней прямой мышцы (рис. 5).
о Ограничение подвижности глаза кнутри за счет фиброза наружной прямой мышцы.
Рисунок 5. Рестриктивная миопатия при эндокринной офтальмопатии: (А) ограничение подвижности кверху, больше выражено справа; (B) ограничение подвижности книзу справа вследствие фиброза верхней прямой мышцы справа; (C) ограничение подвижности кверху левого глаза у того же пациента, что и на рис. B
5. Оптическая нейропатия. Оптическая нейропатия — относительно частое (до 6%) тяжелое осложнение, развивающееся в результате сдавления зрительного нерва или питающих его сосудов у вершины орбиты застойными утолщенными прямыми мышцами и отечной жировой клетчаткой (рис. 6). Развитие такого сдавления, особенно при отсутствии выраженного экзофтальма и без своевременного адекватного лечения, может привести к выраженному и стойкому снижению зрительных функций.
NB! При ЭОП оптическая нейропатия вследствие сдавления зрительного нерва увеличенными прямыми мышцами может возникать и при отсутствии экзофтальма.
Рисунок 6. На КТ определяется увеличение мышц при эндокринной офтальмопатии: (А) аксиальная проекция — веретеновидное увеличение медиальной прямой мышцы справа; (B) коронарная проекция — симметричное вовлечение медиальной, верхней и нижней прямых мышц, а также верхней косой мышцы
• Жалобы. Нарушение центрального зрения происходит на фоне других симптомов ЭОП. В целях раннего выявления больным следует рекомендовать самоконтроль: попеременно прикрывать глаза, читая при этом мелкий текст и оценивая интенсивность цветов, например, на экране телевизора.
• Симптомы. Необходимо сохранять высокую степень настороженности в отношении оптической нейропатии и не приписывать непропорциональное снижение зрения к умеренной тяжести заболевания.
о Острота зрения обычно снижается, но снижение носит обратимый характер.
о Снижение цветоощущения является чувствительным симптомом оптической нейропатии.
о Возможно снижение контрастной чувствительности.
о Относительный зрачковый афферентный дефект должен вызывать серьезную озабоченность.
о В поле зрения могут появляться центральные или парацентральные скотомы, обусловленные поражением нервных волокон ЗН. Эти признаки в сочетании с повышенным внутриглазным давлением можно ошибочно принять за первичную открытоугольную глаукому.
о ДЗН обычно нормальный, иногда бывает отечный, редко диагностируют его атрофию.
д) Обследование. При очевидной клинической картине других исследований, кроме анализа крови на уровень гормонов щитовидной железы, не требуется. Однако иногда необходимо исключить другие заболевания. Исследование полей зрения проводят при подозрении на поражение зрительного нерва. Возможно его проведение в качестве базового метода обследования даже при отсутствии снижения зрения.
МРТ, КТ и УЗИ орбит показаны для подтверждения диагноза в сомнительных случаях с целью выявления типичных признаков поражения экстраокулярных мышц при ЭОП, в частности увеличения брюшка мышцы при интактном сухожилии. Методы визуализации также используются для оценки компрессии зрительного нерва перед декомпрессией орбиты. Иногда при оптической нейропатии исследуют зрительно вызванные потенциалы.
е) Лечение. Различается лечение при легком течении заболевания (большинство случаев), при активном заболевании средней тяжести и тяжелом течении, а также лечение поствоспалительных осложнений. Первое, чего необходимо добиться во всех случаях, — это отказ от курения. Обязательно проведение адекватного лечения нарушений функции щитовидной железы.
При проведении радиойодтерапии у пациентов с ЭОП следует рассмотреть необходимость назначения короткого курса перорального приема стероидов.
• Легкое течение:
о Местное применение увлажняющих средств при верхнелимбальном кератоконъюнктивите, несмыкании век и сухости глаза.
о Некоторые рекомендации включают местное применение противовоспалительных препаратов (стероидных и нестероидных (НПВП), циклоспоринов).
о Возвышенное положение головы во время сна с тремя подушками для уменьшения выраженности периорбитального отека.
о Заклеивание век на время сна может облегчить проявление экспозиционной кератопатии.
• Активная стадия заболевания средней тяжести и тяжелого течения:
о Шкала клинической активности. EUGOGO предлагает считать показатель клинической активности для определения порогового значения необходимого для назначения иммуносупрессивной терапии. За каждый положительный признак из предложенного списка присваивается 1 балл, лечение назначают при наличии трех из семи признаков.
о Спонтанная боль в орбите.
о Боль в орбите при движении глаз.
о Отек век свидетельствует об активном воспалении (воспалительная фаза).
о Гиперемия век.
о Гиперемия конъюнктивы свидетельствует об активности заболевания (воспалительная фаза).
о Хемоз.
о Воспаление слезного мясца или полулунной складки.
о При последующих осмотрах баллы также начисляют в случае увеличения экзофтальма на 2 мм и больше, ограничении подвижности глаза в любом направлении на 8° и более или снижении остроты зрения на одну строчку по таблице Снеллена.
о Системное применение стероидов является основным методом лечения при средней тяжести и тяжелом течении ЭОП. Начальная доза преднизолона внутрь составляет 60-80 мг в сутки, ее постепенно уменьшают в зависимости от эффективности лечения. Внутривенное введение метилпреднизолона часто оставляют в резерве для лечения компрессионной оптической нейропатии (см. ниже), но оно переносится лучше и его эффективность выше, чем при пероральном приеме.
При отсутствии острых состояний, угрожающих потерей зрения, применяется низкоинтенсивный режим в дозе 0,5 г 1 раз в нед. в течение 6 нед. Уменьшение дискомфорта, хемоза и периорбитального отека обычно наступает в течение 24 ч, достигая максимального эффекта в течение 2-8 нед. В идеале пероральный прием необходимо отменить через несколько месяцев, но иногда возникает необходимость длительного применения низких поддерживающих доз.
о Инъекции стероидов в орбиту используются в редких случаях для снижения вероятности появления системных побочных эффектов, но, как правило, они менее эффективны, чем системное лечение.
о Низкодозная фракционированная лучевая терапия применяется в сочетании со стероидами или самостоятельно (при наличии противопоказаний к применению стероидов или их неэффективности). Однако из-за отсроченного эффекта этот метод не применяется как самостоятельный у больных с компрессией зрительного нерва.
Эффект от проведенной терапии обычно проявляется в течение 6 нед., становясь максимальным к четвертому месяцу, однако примерно в 40% случаев лечение не дает ожидаемого результата. Побочные эффекты включают катаракту, лучевую ретинопатию, оптическую нейропатию и повышение риска возникновения местных злокачественных процессов. Лучевую терапию необходимо применять с осторожностью в молодом возрасте и при диабете, в последнем случае в связи с повышенным риском развития ретинопатии.
о Комбинированное лечение, включающее облучение орбиты, азатиоприн и низкие дозы преднизолона, может быть более эффективным, чем самостоятельное использование стероидов или лучевой терапии.
NB! Иммуносупрессивная терапия в активную стадию ЭОП необходима для снижения выраженности острого воспаления и предотвращения осложнений.
о Оптическая нейропатия и вовлечение роговицы требуют проведения агрессивного лечения. Обычно применяют пульс-терапию метилпреднизолоном в режиме 0,5-1 г 3 дня подряд с последующим переходом на пероральный прием (например, преднизолон 40 мг в сутки) или 0,5-1 г через день 3-6 раз, не превышая суммарную дозу 8 г, чтобы снизить риск поражения печени, с последующим переходом на пероральный прием преднизолона.
Необходимо осуществлять должный контроль, включая исследование функции печени (печеночные пробы), а также лечение, направленное на защиту слизистой оболочки желудка, при необходимости проводить профилактику развития остеопороза.
При неэффективности иммуносупрессивного лечения (у 20% пациентов, получающих стероиды внутривенно) или противопоказаниях к нему возможно проведение декомпрессии орбиты (см. ниже). Возможно также проведение лучевой терапии, но ее используют в основном в качестве дополнения к другим методам.
о Несколько препаратов, обладающих таргетным специфическим действием на иммунные механизмы ЭОП, находятся на стадии клинических испытаний, в частности, лечение моноклональными антителами, такими как ритуксимаб и тепротумумаб. Тепротумумаб — это ингибитор рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 (IGR-1R). Показана его эффективность в уменьшении степени экзофтальма и показателя шкалы клинической активности при ЭОП.
• Поствоспалительные осложнения. Операции на веках можно проводить только после необходимых вмешательств на орбите и экстраокулярных мышцах, поскольку декомпрессия орбиты может повлиять на подвижность мышц и положение век, а операция на экстраокулярных мышцах может изменить положение века.
NB! При угрозе потери зрения в результате компрессионной оптической нейропатии при ЭОП необходимо проведение декомпрессии орбиты.
о Экзофтальм. После стихания активной фазы воспаления у пациента может сохраниться косметически и функционально значимый экзофтальм, лечение которого осуществляется хирургическим путем. Декомпрессия орбиты позволяет увеличить ее объем за счет удаления костных стенок, которое можно сочетать с удалением орбитальной жировой клетчатки.
Большинство хирургических вмешательств проводят наружным доступом, однако доступ к медиальной стенке и медиальной части нижней стенки возможен эндоскопическим путем. Декомпрессия одной стенки (глубокая латеральная) является эффективной (дает около 4-5 мм уменьшения экзофтальма) и может снизить риск возникновения послеоперационного двоения.
Декомпрессия двух стенок (сбалансированная латеральная и медиальная) обеспечивает большую эффективность, но при этом обладает значительным риском развития двоения после операции (рис. 7).
Рисунок 7. КТ, аксиальная проекция после двусторонней латеральной и медиальной костной декомпрессии орбиты
При декомпрессии трех стенок дополнительно удаляют нижнюю стенку орбиты, что приводит к уменьшению экзофтальма на 6-10 мм, однако возможно возникновение гипофтальма, возрастает риск повреждения инфраорбитального нерва и послеоперационного двоения. При очень выраженном экзофтальме может потребоваться удаление части верхней стенки орбиты (декомпрессия четырех стенок).
о Рестриктивная миопатия. Хирургическое лечение необходимо проводить при наличии диплопии при взоре прямо или при чтении, в неактивной стадии заболевания и стабильном угле косоглазия в течение как минимум 6-12 мес. До этого отклонение можно облегчить использованием призматической коррекции или введением ботулотоксина. Целью хирургического лечения является достижение бинокулярного зрения при первичном направлении взора и при чтении.
Рестриктивная миопатия, приводящая к косоглазию, часто делает бинокулярное зрение невозможным в любом направлении взора, однако со временем зона бинокулярного зрения может расшириться в результате увеличения фузионной вергенции. Наиболее часто проводят рецессию нижней прямой и/или внутренней прямой мышц (при ЭОП резекция прямых мышц не рекомендуется), обычно с применением регулируемых швов.
Швы регулируют в день операции или в первый послеоперационный день до получения оптимального положения, пациенту рекомендуют развивать бинокулярное зрение, рассматривая двумя глазами удаленный объект, например, экран телевизора.
о Ретракция век. Как правило, незначительная ретракция век проходит самостоятельно, поэтому не нуждается в лечении. Поддержание нормального уровня гормонов щитовидной железы может быть эффективным. Инъекция ботулотоксина в апоневроз леватора и мышцу Мюллера может служить временной мерой у пациентов, ожидающих окончательной коррекции.
Мюллеротомия (иссечение мышцы Мюллера) эффективна при легкой ретракции века, в более тяжелых случаях показаны рецес-сия/иссечение апоневроза леватора и связки, поддерживающей верхний конъюнктивальный свод. Рецессия ретракторов нижнего века с использованием трансплантата твердого нёба или без него применяется при ретракции нижнего века на 2 мм и более.
