Значение генетического анализа на риск развития рака молочной железы - по руководству США
Когда по результатам генетического анализа становится понятно, что носитель гена, определяющего предрасположенность к РМЖ, — женщина молодого возраста, очень важно выполнить уместные действия в рамках мультидисциплинарного подхода для группы высокого риска.
Согласно существующим данным, пациенткам из группы высокого риска необходимы скрининг и использование программы снижения риска, отличные от таковых для общей популяции. Важно отметить, что принятие мер в рамках мультидисциплинарного подхода даст возможность врачам подобрать подходящую для таких женщин химиотерапию с учетом разной чувствительности к химиопрепаратам.
К примеру, пациентке можно предложить неоадъювантную химиотерапию с ингибиторами PARP или препаратами платины либо провести адресные клинические исследования.
Генетический анализ до принятия решения о хирургическом вмешательстве имеет большое значение, поскольку определение статуса мутаций может повлиять на срочные рекомендации по терапии, например, одновременное проведение контралатеральной мастэктомии и овариэктомии вместо лампэктомии или унилатеральной мастэктомии с целью снижения риска.
Поскольку о генетическом анализе в неразберихе комплексных мер медицинской помощи и других срочных решений можно забыть, то оптимальной возможностью выполнить генетический анализ, который может повлиять на выбор хирургического решения, считают время неоадъювантной химиотерапии, если она назначена. Окончательное решение принимают после завершения химиотерапии и до операции или лучевой терапии.
Если пациентке неоадъювантную химиотерапию не назначают, то срочный генетический анализ может ускорить выбор нужного хирургического метода лечения. Однако выбор времени для генетической консультации и тестирования должен учитывать необходимость срочного проведения, обусловленную психическим состоянием пациенток, тем, как они психологически справляются с поставленным диагнозом, планами и прогнозами лечения.
а) Выводы относительно пациенток:
1. Выводы по вариантам системной терапии. Как правило, больным РМЖ или раком яичника назначали системное лечение, как при спорадическом раке. Выбор в пользу химиотерапии (адъювантной или неоадъювантной), гормональной терапии или облучения основывался на статусе ER/PgR/HER2, степени поражения лимфатических узлов и размере опухоли.
Однако подход к лечению меняется с учетом последних данных о том, что клеточные линии с мутацией гена BRCA1 чувствительны к препаратам, повреждающим ДНК, например платиновым препаратам, и относительно устойчивы к таксанам в сравнении с BRCA-компетентными клеточными линиями.
Недавно удалось добиться того, что Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило первую молекулярно-таргетную терапию олапарибом, ингибитором PARP. Лечение назначают пациенткам с вредной или предположительно вредной мутацией гена BRCA зародышевого типа, метастазирующим HER2-отрицательным РМЖ, которые получали химиотерапию в неоадъювантной или адъювантной форме, либо при лечении метастазов.
Поскольку белки генов BRCA1 и BRCA2 играют важнейшую роль в репарации двойной цепочки ДНК, воздействие на опухоли с дефективными белками BRCA1 или BRCA2 ингибиторами PARP оказывает синергическое действие, приводящее к разрушению.
Что касается рекомендаций по гормональной терапии, результаты некоторых исследований показали, что тамоксифен снижает риск кРМЖ на 50-70% у носительниц мутации гена BRCA; в других исследованиях значительного снижения отмечено не было. В целом, однако, полученные результаты позволяли предполагать, что тамоксифен был связан со снижением у пациенток риска развития ER-положительного РМЖ, вызванного мутацией BRCA, при/без овариэктомии.
В настоящее время роль ингибиторов ароматазы (ИА) после выполнения двусторонней сальпингоофорэктомии или адъювантной гормональной терапии в лечении РМЖ, связанного с мутацией BRCA, неизвестна. Также проводят исследование IBIS-II, направленное на оценку эффективности анастрозола в сравнении с плацебо у женщин из группы высокого риска. Одновременно во Франции идет исследование летрозола в сравнении с плацебо у женщин с мутациями гена BRCA [ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT00673335].
2. Выводы по хирургическим операциям. Помимо риска ипсилатерального рецидива у пациенток с вредной мутацией гена BRCA1 и РМЖ, риск кРМЖ в течение 10 лет достигает 43,4%, а у носительниц мутации гена BRCA2 — 34,6%. Риск растет по экспоненте, если онкологию диагностируют в молодом возрасте.
По результатам большинства исследований можно сделать вывод о том, что овариэктомия снижает риск кРМЖ у носительниц мутации гена BRCA на 50-70%, при этом наибольшие преимущества хирургического вмешательства отмечают в возрасте до 50 лет. Несмотря на значительное снижение риска кРМЖ в результате профилактической контралатеральной мастэктомиии у носительниц мутаций гена BRCA, на текущий момент не доказано, что операция повышает выживаемость, но следует учесть непродолжительный период последующего наблюдения.
В многоцентровом проспективном когортном исследовании (Domchek et al.) применение сальпингоовариэктомии позволило снизить показатели заболеваемости и смертности от рака яичника, значительно уменьшило последующую заболеваемость и смертность от РМЖ, а также снизило общую смертность. Такие результаты обосновывают рекомендации по профилактическому хирургическому вмешательству для уменьшения риска у женщин с мутацией гена BRCA.
Однако ключевым моментом при управлении риском онкологии должно быть подробное обсуждение с женщинами особенностей хирургических операций по снижению риска, а также их долгосрочных побочных эффектов.
б) Выводы по женщинам без заболевания. Существует согласованное мнение, что женщины из группы самого высокого риска РМЖ, вызванного мутацией BRCA, в течение жизни должны проходить более частые и ранние скрининги с применением дополнительных инструментов медицинской визуализации.
Консолидированное обобщение рекомендаций по скринингу РМЖ у женщин — носительниц мутаций гена BRCA без симптомов, опубликованное NCCN, Американским обществом борьбы с онкологическими заболеваниями, Американской коллегией радиологов и другими национальными организациями, включает следующее:
• самостоятельный осмотр молочной железы начиная с 18 лет, 1 раз в месяц;
• обследование молочной железы врачом начиная с 25 лет, 1 раз в полгода;
• чередование ежегодной маммографии и ежегодной МРТ молочных желез начиная с 25-30 лет или другого возраста с учетом раннего появления рака в семейном анамнезе.
Женщинам с мутацией генов, которая имеет неопределенное клиническое значение для оценки риска РМЖ (например, BARD1, BRIP1, MRE11A, RAD50/51, RAD51B/C/D и определенные миссенс-мутации в СНЕК2), не рекомендовано проходить МРТ, если мутация гена — единственный фактор риска. Чтобы рекомендовать таким женщинам прохождение МРТ, в их семейном анамнезе должен быть значительный риск онкологии.
Несмотря на то обстоятельство, что профилактическая сальпингоовариэктомия служит эффективным средством предупреждения рака яичника у таких женщин по сравнению с общей популяцией, ряд врачей не рекомендуют использовать данную процедуру до завершения детородного возраста. При отсутствии более эффективных методов скрининга национальные организации рекомендуют и широко используют трансвагинальное УЗИ и определение антигена СА-125 при обследовании женщин из группы высокого риска с наследственным синдромом РМЖ и рака яичников.
Действующие руководства по скринингу, разработанные NCCN для носительниц мутации гена BRCA, которым профилактическую сальпингоовариэктомию не выполняют, включают следующее:
• Раз в полгода гинекологическое обследование, трансвагинальное УЗИ или определение антигена СА-125 в возрасте 30-35 лет либо на 5-10 лет раньше самого молодого возраста, в котором у какой-либо близкой родственницы был диагностирован рак яичника.
• Профилактическая сальпингоовариэктомия в возрасте 35-40 лет у носительниц мутации гена BRCA1, при этом операцию у носительниц мутаций гена BRCA2 можно безопасно отложить до 40 лет.
Мутации в генах-супрессорах опухоли BRCA1 и BRCA2 подвергают носителей мутации мужского и женского пола повышенному риску других видов рака, особенно рака поджелудочной железы, меланомы, колоректального рака и прочих типов рака желудочно-кишечного тракта. В отношении скрининга такого типа опухолей на текущий момент не существует единых экспертных мнений или основанных на доказательствах рекомендаций. Некоторые литературные и научные источники поддерживают применение следующих дополнительных способов контроля:
• рак поджелудочной железы — ежегодное эндоскопическое УЗИ поджелудочной железы начиная с 50 лет или за 10 лет до самого раннего возраста, в котором рак поджелудочной железы появляется в семейном анамнезе;
• меланома — ежегодное обследование всех кожных покровов и органов зрения;
• колоректальный рак — руководства по скринингу населения начиная с 50 лет и до 75 лет;
• ежегодный анализ на скрытую кровь в кале;
• ректосигмоидоскопия 1 раз в 5 лет или колоноскопия 1 раз в 10 лет.
в) Выводы по членам семьи. Описанные выше стратегии снижения риска, химиопрофилактику и наблюдение применяют не только в отношении носительниц генных мутаций, но также и в отношении здоровых женщин — носительниц генов, предрасполагающих к развитию рака. Членов семьи женщины с генетической мутацией зародышевого типа следует направлять в учреждения, специализирующиеся на работе с пациентками группы высокого риска развития РМЖ, для прохождения прогностического генетического анализа. При получении положительного результата анализа следует обсудить варианты управления риском.
Результаты исследования показали, что при надлежащем управлении риском вероятность развития РМЖ или рака яичника у членов семьи первой линии родства, которые являются носителями мутаций в генах BRCA, может быть снижена на 23 и 41% соответственно (Kwon, Arun. JCO, 2010).
