а) Введение. Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее распространенный тип рака в странах с высоким уровнем дохода, и вопреки тому, что выживаемость одна из самых высоких, этот тип рака остается наиболее частой причиной смерти женщин от онкологии. Сегодня в клиниках по лечению рака в Израиле особое внимание уделяется лечению рака у молодых женщин, который, как правило, имеет наследственный характер.
Несмотря на то обстоятельство, что в большинстве случаев РМЖ бывает спорадическим, около 10% случаев проявляется на фоне наследственных генных мутаций.
Риск развития РМЖ у женщин с мутацией зародышевого типа зависит от проявления гена — вероятности клинического диагностирования влияния (фенотип) мутации (генотип).
Большинство случаев наследственного РМЖ связано с мутациями генов BRCA1 и BRCA2. Совокупно мутации BRCA1 и BRCA2 становятся причиной около 30% случаев наследственного РМЖ. Мутации BRCA также повышают риск развития рака яичников, фаллопиевых труб, брюшины, РМЖ у мужчин, рака предстательной железы у молодых мужчин, рака поджелудочной железы и меланомы (синдром наследственного РМЖ и рака яичников) [1].
Другие мутации генов с различными проявлениями и различной частотой их возникновения, которые встречаются не так часто, как мутации BRCA, также связаны с наследственным РМЖ (табл. 1). Женщинам, имеющим отрицательные результаты теста на мутации BRCA, а также семейный анамнез, предполагающий синдром наследственного рака, следует рекомендовать пройти исследование нескольких генов. Однако в этом случае необходимо предупредить о недостаточной доказательной базе, касающейся других генов, особенно генов с низким и средним уровнем проявления.
В данной статье на сайте основное внимание уделено местно-регионарному лечению РМЖ на фоне мутаций генов BRCA1 и BRCA2.
Носители мутации гена BRCA имеют высокий пожизненный риск развития РМЖ, который составляет от 30 до 85%.
РМЖ, развивающийся в результате вредных мутаций гена BRCA1 или BRCA2, обладает уникальными биологическими свойствами, напрямую влияющими на принятие решений об операциях, варианты лучевой терапии и выбор системной терапии.
Что касается женщин без мутаций, у которых РМЖ диагностирован впервые, ОСО (при наличии такой возможности) становится предпочтительным вариантом, обеспечивающим исключительную выживаемость при РМЖ по сравнению с мастэктомией, особенно на ранних стадиях заболевания [2]. Однако при наличии подтвержденного или потенциального статуса носителя мутации решения о проведении местного лечения должны быть сбалансированы с учетом риска рецидива иРМЖ, риска кРМЖ, возможного преимущества профилактической мастэктомии для выживаемости, а также модификаторов, которые могут как повысить, так и снизить риск иРМЖ или кРМЖ [3].
б) Рак молочной железы и исследование на статус мутации BRCA: клинические сценарии. В клинической ситуации различают три основных сценария, которые могут изменять подход к местно-регионарному лечению. Первый сценарий подразумевает выявление РМЖ у известного носителя мутации; по второму сценарию выявление статуса носителя мутации происходит по завершении лечения РМЖ; третий сценарий, вероятно, наиболее сложный, представляет собой гипотезу о наличии мутации при постановке диагноза РМЖ.
Генетические исследования становятся более распространенными и могут оказывать влияние на принятие решения о лечении. Тестирование на гены BRCA1 и BRCA2 проводят последние 20 лет, но новые технологии секвенирования и упрощение патентного права сделали тестирование с использованием мультигенной панели широкодоступным при меньших затратах. Однако в связи с недостаточностью подготовки лечащего врача в сфере выявления пациентов с высокой степенью риска клиническая потребность в генетическом исследовании может не распознаваться надлежащим образом.
Несмотря на существование нескольких руководств по выявлению пациентов с высокой вероятностью мутации, важно иметь простую и воспроизводимую методику по снижению вероятности упущения носителей мутации BRCA на первом этапе работы с пациенткой, у которой РМЖ диагностирован впервые.
Если РМЖ выявлен в молодом возрасте, при тнРМЖ, двустороннем РМЖ, а также при наличии отягощенного семейного анамнеза по РМЖ и раку яичников мутации в генах BRCA1 и BRCA2 представляют собой наиболее распространенные мутации. Выявление носителей позволит обеспечить осознанное обсуждение вариантов лечения.
В высокоорганизованных центрах наличие генетика может способствовать проведению тестирования тех пациенток, у которых может быть выявлена мутация зародышевого типа и которым можно предложить генетическое исследование. Как правило, порогом для проведения генетического исследования бывает вероятность выявления мутации не ниже 10%. Для обнаружения вероятности мутаций генов BRCA1 и BRCA2 разработаны различные шаблоны: шаблоны Мириад, BRCAPRO и BOADICEA. Однако их использование в качестве механизма оценки на приеме у врача довольно затруднительно.
Знание основных семейных факторов риска, а также выявленных в последнее время гистологических факторов может помочь лечащим врачам классифицировать факторы риска и с большей точностью предлагать пациенткам генетическое исследование на фоне недавно диагностированного или ранее выявленного РМЖ. Манчестерская балльная система 3 — простой в использовании, рассчитанный на применение в клинике печатный шаблон, который удачно соотносится с другими компьютерными шаблонами и учитывает несколько факторов патологии, которые в дальнейшем служат уточнением к предыдущим версиям системы (табл. 2) [4].
Примечание. Манчестерская балльная система основана на эмпирических данных, полученных в рамках Манчестерской программы скрининга мутаций.
Каждой индивидуальной и семейной характеристике (только с одной стороны семьи) присваивают численный вес, значения складывают, и получается балл для каждого из двух генов — BRCA1/2. Совокупный балл 15-19 соответствует 10% вероятности носительства мутации, балл 20 соответствует 20% вероятности для BRCA1/2 (последовательностный скрининг). Отдельная оценка 10 баллов по каждому из генов соответствует 10% вероятности для каждого гена.
ISH (от англ, in situ hybridization) — гибридизация in situ.
1. Рак молочной железы у выявленной носительницы мутации. В этом конкретном сценарии выявление РМЖ обычно проводят у носительницы, изначально выбранной для исследования. Такие пациентки, как правило, хорошо осознают сопутствующий риск, и подход в условиях местно-регионарного лечения часто ориентирован на более радикальное хирургическое вмешательство на обеих молочных железах.
2. Выявление статуса носительства мутации по завершении лечения рака молочной железы. По завершении лечения РМЖ подтверждение статуса носительства поднимает вопрос о дальнейшем хирургическом вмешательстве после уже проведенной ОСО при одностороннем РМЖ, учитывая возможность рецидива ипсилатеральной опухоли, а также риск возникновения кРМЖ и возможность профилактической мастэктомии.
3. Подозрение на статус носительства мутации при первичном диагностировании рака молочной железы. Этот сценарий наиболее сложный из трех указанных. Пациентки сталкиваются с двумя пугающими новостями: диагноз РМЖ и вероятность носительства мутации гена. Некоторые авторы полагают, что это не самое подходящее время, чтобы сообщить пациентке о том, что она — вероятная носительница мутации. Однако такая информация может повлиять не только на решение о хирургическом вмешательстве, но и на системное лечение.
Недавно в рамках нескольких исследований было подтверждено, что большинство пациенток позитивно относятся к генетическому исследованию, проводимому при постановке диагноза и до начала лечения, оно не оказывает отрицательного психологического влияния [5].
В недавнем докладе Kurian и соавт. сообщают, что основная причина непроведения генетического исследования у пациенток с высоким риском лежит не в страхе пациенток перед выявлением мутации и необходимостью разбираться с результатами, а в том, что клиническая необходимость тестирования не признана врачами [6].
Абсолютное большинство женщин, осведомленных о своем носительстве мутации до хирургического вмешательства, используют эту информацию при принятии решений, что подразумевает большее количество случаев двусторонней мастэктомии по сравнению с теми, кто не знает о своем статусе и прибегает к консервативному лечению [7].
Следует учитывать один важный фактор: время между отбором образцов и получением результатов. Пока неясно, приводит ли ожидание к отсрочке хирургического вмешательства: количество публикаций, подтверждающих или опровергающих этот факт, крайне мало. Однако генетическое консультирование и тестирование совершенствуются, и результаты могут возможно получить через 2-3 нед, хотя медиана времени между странами может различаться [8].
Обычно случаи РМЖ, связанные с геном BRCA, имеют более агрессивную природу [9], вследствие чего многие пациентки проходят через химиотерапию, как адъювантную, так и неоадъювантную. При принятии решения о проведении неоадъювантной химиотерапии результаты генетических исследований обычно приходят до операции, что позволяет принять более осознанное решение.
в) Риск ипсилатерального и контралатерального рака молочной железы и модификаторы. Независимо от клинического сценария важно подробно разъяснить пациенткам с мутацией BRCA ожидаемый риск в сравнении со случаями спорадического РМЖ. Также необходимо знать о возможных факторах, снижающих риск, так как это поможет при выборе оптимального местно-регионарного лечения.
1. Риск рецидива ипсилатерального рака молочной железы. Несмотря на то что ОСО при спорадическом РМЖ при наличии такой возможности служит предпочтительным способом лечения на начальной стадии заболевания, для носительниц мутации BRCA такое лечение находится под вопросом. Также существовали опасения относительно неблагоприятного эффекта радиотерапии после ОСО у носительниц мутации, но они остались неподтвержденными. В нескольких исследованиях обосновывают методику ОСО с радиотерапией как возможную для данной группы пациенток [10].
Однако страх более высокого уровня иРМЖ остается основным вопросом, возникающим у носительниц мутации BRCA, рассматривающих ОСО как вероятную стратегию лечения.
иРМЖ может быть как действительным местным рецидивом, так и новым первичным раком. В большинстве исследований не смогли выявить разницу между ними, и оба вида носят наименование «иРМЖ». Частота возникновения истинных местных рецидивов после ОСО, вероятно, сопоставима у носительниц мутации и пациенток без мутаций. Однако уровень возникновения первичного рака, вероятно, выше. Предполагают, что подобное различие становится более очевидным после более длительного последующего врачебного наблюдения, так как оставшаяся ткань молочной железы по-прежнему восприимчива к влиянию мутации [3].
В рамках метаанализа ретроспективных исследований Valachis и соавт. изучали риск возникновения иРМЖ после ОСО у носительниц мутации BRCA в сравнении с пациентками без мутаций. Анализу были подвергнуты шесть когортных исследований и четыре исследования методом случай-контроль с участием 526 носительниц и 2320 представительниц контрольной группы. Частота иРМЖ составила 17,3% [95% доверительный интервал (ДИ) 11,4-24,2%] у носительниц мутации BRCA и 11% (95% ДИ 6,5-15,4%) у представительниц контрольной группы, существенное различие между двумя группами отсутствовало (ОР 1,45, 95% ДИ 0,98-2,14, p=0,07).
У носительниц мутации BRCA1 и BRCA2 уровень иРМЖ не различался. Однако в случае учета при анализе периода последующего наблюдения исследования с последующим наблюдением в течение более 7 лет подтвержден существенно более высокий риск возникновения иРМЖ у носительниц мутации BRCA (23,7% для носительниц при 95% ДИ 12,1-37,8 и 15,9% для представительниц контрольной группы при 95% ДИ 8,7-24,8%, ОР 1,51; 95% ДИ 1,15-1,98,/>=0,003) [3].
Такое различие исходя из длительности периода последующего наблюдения может быть обусловлено повышенным риском возникновения новых случаев первичного заболевания у носительниц мутации BRCA в связи с постоянным риском образования опухоли в оставшейся ткани молочной железы. Новые случаи рака развиваются позже истинных рецидивов, которые чаще регистрируют в первые годы после лечения. Однако различия в общей выживаемости у носительниц и представительниц контрольной группы, выбравших лечение с сохранением молочной железы, не выявлены.
Есть скудные данные по сравнению иРМЖ после ОСО с мастэктомией у носительниц мутации BRCA. Опубликованные результаты указывают на значительно возрастающий риск локального неблагоприятного исхода у носительниц мутации BRCA1 /2, прошедших через ОСО, по сравнению с носительницами, перенесшими мастэктомию. Однако общая выживаемость и выживаемость при диагностировании РМЖ схожи.
В исследовании Pierce и соавт., опубликованном в 2010 г., не подтвердилось значительное различие между общей выживаемостью и выживаемостью при диагностировании РМЖ при местной терапии. Выживаемость при РМЖ с ОСО составила соответственно 93,6 и 91,7% через 10 и 15 лет против 93,5 и 92,8% с мастэктомией (p=0,85). В группе, перенесшей ОСО, общая выживаемость составила соответственно 92,1 и 87,3% через 10 и 15 лет в сравнении с 91,8 и 89,8% с мастэктомией (р=0,73) 110].
Модификаторы риска иРМЖ после ОСО у носительниц мутации BRCA тщательно исследовали. До сегодняшнего дня выделяют два защитных фактора, как было доказано в метаанализе Valachis: адъювантная химиотерапия (ОР 0,51, 95% ДИ 0,31-0,84) и овариэктомия (ОР 0,42, 95% ДИ 0,22-0,81) [3]. В метаанализе тамоксифен не приводил к снижению риска иРМЖ, несмотря на наличие противоречивых свидетельств, а некоторые авторы заявляют, что тамоксифен обладает защитным действием вне зависимости от статуса носительства мутации [10].
2. Риск контралатерального рака молочной железы. Носительницы мутации BRCA с диагностированным РМЖ находятся в зоне повышенного риска возникновения нового первичного РМЖ в противоположной молочной железе. Ежегодный риск кРМЖ для носительниц мутации составляет около 3% по сравнению с 0,5% у группы со спорадическим РМЖ.
Метаанализ, выполненный Valachis, отражает данные 11 исследований (7 групповых и 4 исследования методом случай-контроль) о риске кРМЖ у носительниц мутации BRCA и пациенток-неносительниц (807 носительниц и 3163 неносительницы). Частота кРМЖ у носительниц мутации BRCA и представительниц контрольной группы составила 23,7% (95% ДИ 17,6-30,5%) и 6,8% (95% ДИ 4,2-10%) соответственно. Пациентки с мутацией BRCA сталкиваются с повышенным риском кРМЖ по сравнению с неносительницами (ОР 3,56, 95% ДИ 2,50-5,08, р<0,001) [3].
Что касается риска кРМЖ у носительниц мутации BRCA1 против BRCA2, разницу анализировали в ходе ряда исследований. В упомянутой выше публикации 1532 носительницы мутации BRCA1 сравнивали с 950 носительницами мутации BRCA2. Носительницы мутации BRCA1 подвергались повышенному риску кРМЖ по сравнению с носительницами мутации BRCA2 (21,1% при мутации BRCA1 при 95% ДИ 15-28,2% и 15,1% у представительниц контрольной группы при 95% ДИ 10-21%, ОР 1,42; 95% ДИ 1,01-1,99, р=0,04) [3].
По оценкам, у носительниц мутации BRCA1 и BRCA2 риск кРМЖ в 3,5 раза выше, чем у неносительниц, также риск кРМЖ у носительниц мутации BRCA 1 повышается до 42% по сравнению с носительницами BRCA2.
Десятилетний кумулятивный риск кРМЖ у носительниц мутации BRCA с РМЖ варьирует от 20 до 35%, при этом колебания риска могут увеличиваться в зависимости от возраста или климактерического статуса на момент постановки первичного диагноза РМЖ, типа лечения и прочих клинических и патологических факторов, сопутствующих первой опухоли в молочной железе.
Несмотря на то обстоятельство, что риск кРМЖ у носительниц мутации BRCA очевидно выше, вероятность того, что контралатеральная профилактическая мастэктомия оказывает влияние на выживаемость при РМЖ и общую выживаемость, не столь же очевидна. Контралатеральная профилактическая мастэктомия направлена на предотвращение кРМЖ у носительниц. Однако до сих пор не найдено подтверждений, что она повышает выживаемость. Исследования проводили на небольшой выборке, в большинстве случаев они были ретроспективными с коротким периодом последующего наблюдения [3].
В последнее время растет доказательная база улучшения показателей выживаемости, продемонстрированного при более длительных периодах последующего наблюдения. Metcalfe и соавт. продемонстрировали уровень выживаемости 88% в течение 20-летнего периода среди женщин, прошедших через контралатеральную профилактическую мастэктомию, против 66% пациенток, которые отказались от нее даже после контроля сопутствующих факторов [11].
Существует два модифицирующих риск фактора, которые, как правило, связывают с более низким риском кРМЖ у носительниц мутации BRCA: овариэктомия и более зрелый возраст при постановке диагноза (старше 50 лет). Согласно исследованию Metcalfe и соавт., совокупный риск кРМЖ через 5, 10 и 15 лет составил соответственно 14,2; 23,9 и 37,6% у женщин моложе 50 лет на момент постановки диагноза и 8,6; 14,7 и 16,8% у женщин старше 50 лет на момент постановки диагноза [12]. Тамоксифен также может оказать защитное действие, главным образом у женщин, которым ранее не проводили овариэктомию [10].
г) Тип местно-регионарного лечения у носительниц мутации BRCA:
1. Органосохраняющая операция и радиотерапия. Говоря о хирургическом вмешательстве у пациенток с мутацией BRCA, не существует каких-либо особых показаний, помимо тех, что распространяются на неносительниц.
Тип органосохраняющего лечения, применение техник онкопластики и ширину края резекции следует выбирать в соответствии с правилами лечения спорадического РМЖ.
В том случае если пациентка с подтвержденным носительством принимает решение пройти через ОСО, важно иметь представление о необходимости дальнейшего хирургического вмешательства.
Если неоадъювантная химиотерапия — основной тип лечения, выбор между ОСО и мастэктомией будет зависеть от реакции опухоли, а также от предпочтений пациентки.
Все пациентки, прошедшие через ОСО, имеют четкое показание к адъювантной лучевой терапии.
Если у пациентки есть категорическое противопоказание к радиотерапии, следует рекомендовать остановить свой выбор на мастэктомии, чтобы обеспечить лучший местный контроль над заболеванием.
Ни для кого из носительниц мутации гена BRCA нельзя применять технику частичного облучения молочной железы в соответствии с руководствами Американского общества радиологии и онкологии и Европейского общества радиологии и онкологии.
2. Мастэктомия. В том случае если мастэктомию рассматривают в качестве лечения первичного рака у носительницы мутации BRCA, необходимо следовать общим показаниям для неносительниц.
Выбор между типом мастэктомии — полной мастэктомией, кожесохраняющей мастэктомией или даже мастэктомией с сохранением соска — зависит от безопасности с учетом размера и расположения опухоли по отношению к коже. Мастэктомия с сохранением соска, благодаря сохранению полной оболочки, как правило, обеспечивает лучший эстетический эффект (рис. ниже) [13].
Двусторонняя кожесохраняющая мастэктомия. Мастэктомия с биопсией сигнальных лимфатических узлов и радиотерапией (слева) и контралатеральная профилактическая мастэктомия (справа). Одномоментная реконструкция молочной железы с помощью имплантатов и бесклеточной кожной матрицы. Послеоперационная адъювантная лучевая терапия
В ходе нескольких исследований продемонстрировано, что при мастэктомии с сохранением соска безопасно сохранять зону соска и ареолу, это не становится дополнительным риском местного рецидива по сравнению со спорадическими случаями. Количество МРР небольшое: речь идет о 2% при 5-летнем периоде последующего наблюдения [13].
Препятствия для проведения того или иного типа реконструкции отсутствуют, поэтому решение полностью зависит от выбора пациентки после проведения надлежащего обсуждения за и против операции с хирургом. Решение о проведении одномоментной реконструкции будет зависеть от принятых показаний и желания пациентки. Во многих учреждениях во всем мире адъювантную лучевую терапию все еще считают противопоказанием к одномоментной реконструкции.
Что касается контралатеральной профилактической мастэктомии, наиболее популярный выбор — мастэктомия с сохранением соска и одномоментной реконструкцией, если пациентка изъявила такое желание. В этом случае риск сохранения тканей молочной железы позади соска также очень мал, и на сегодняшний день исследования, подтверждающие увеличение риска кРМЖ при таком типе операции, отсутствуют.
3. Подмышечный доступ. Определение стадии и лечение через подмышечный доступ при РМЖ у носительниц мутации следует проводить в соответствии с принципами лечения спорадического РМЖ на ранней стадии.
Необходимо провести биопсию сигнальных лимфатических узлов при всех клинически отрицательных лимфатических узлах аксиллярной области.
Следует уделить особое внимание недавним рекомендациям при наличии низкой нагрузки заболевания в аксиллярной области, например протоколу Z011, учитывая, что в опубликованном исследовании не упомянуты пациентки с мутацией гена BRCA [14].
Что касается контралатеральной профилактической мастэктомии, точные доказательства пользы биопсии сигнального лимфатического узла отсутствуют [14]. Учитывая существующий риск сопутствующей лимфедемы, несмотря на его низкий уровень, около 3-4% при биопсии сигнального лимфатического узла, а также около 1% вероятности выявления положительного лимфатического узла при контралатеральной профилактической мастэктомии, хирурги не должны рассматривать биопсию сигнального лимфатического узла как рутинную процедуру без обсуждения сопутствующих риска и преимуществ [15].
д) Варианты местно-регионарного лечения с учетом различных сценариев и различных модифицирующих риск факторов у носительниц мутации генов BRCA1 и BRCA2. Как было отмечено выше, в зависимости от статуса носительства мутации существует три различных сценария, которые могут повлиять на выбор местно-регионарного лечения пациенткой. В любой из этих ситуаций следует подробно обсуждать с пациентками дополнительный риск иРМЖ, кРМЖ или возможное влияние на выживаемость, а также сравнивать с аналогичным риском у неносительниц (табл. 3).
В том случае если статус носительства мутации был заранее известен при постановке диагноза РМЖ, как правило, пациентка выбирает более радикальное хирургическое вмешательство, чаще всего двустороннее [7].
И наоборот, если статус носительства мутации стал известен только после проведения лечения РМЖ, пациентки обычно более осторожны и стараются лучше понять риск и преимущества дальнейшего хирургического вмешательства.
При диагностировании РМЖ и одновременной высокой вероятности выявления мутации ситуация чуть более напряженная. При неоадъювантной химиотерапии генетическое исследование можно провести в начале лечения, результаты обычно становятся известны, их можно обсудить до хирургического вмешательства. Если операция выбрана основным способом лечения, следует провести подробную беседу с пациенткой, чтобы оценить необходимость проведения исследования до операции с последующим временем ожидания или принять решение о местно-регионарном лечении, не зная результата и признавая последствия положительного результата исследования после лечения.
В каждой из этих ситуаций существует группа пациенток, у которых отмечают увеличенный риск мутации BRCA, в отношении которых предпочтителен более агрессивный хирургический подход с обязательным соблюдением личных предпочтений пациентки (табл. 4). Обсуждение в формате консилиума обязательно, а индивидуальный подход с опорой на доступные опубликованные факты ведет к более сбалансированному выбору.
На данный момент возраст — наиболее важный фактор, модифицирующий риск при иРМЖ, так как в этом случае больше времени для возникновения новых случаев рака. Пациентки более молодого возраста сталкиваются с повышенным риском иРМЖ, а также кРМЖ. Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия, а также овариэктомия способна снизить риск на 50%.
Что касается кРМЖ, со снижением риска связывают три фактора: возраст, когда более молодые пациентки подвергаются повышенному риску кРМЖ, овариэктомия, а также адъювантный прием тамоксифена.
При сравнении пациенток с мутацией BRCA1 с пациентками с мутацией BRCA2 первые имеют более высокий риск кРМЖ.
Более молодым носительницам мутации гена BRCA1 с гормон-негативным РМЖ больше подойдет более агрессивный подход, зачастую двусторонний. И наоборот, пациентки более зрелого возраста с мутацией BRCA2 с гормон-негативным РМЖ должны рассматривать более консервативный подход с применением антиэстрогенных препаратов. В любом случае необходимо рассматривать профилактическую овариэктомию с индивидуальным подходом в каждом отдельном случае с учетом риска и планов на рождение детей в будущем.
Видео методика осмотра и пальпации молочной железы гинекологом онкологом
