Определение термина «пациентка из группы высокого риска» по раку молочной железы - по руководству США
В соответствии с определением, разработанным Американским обществом борьбы с онкологическими заболеваниями, высокий риск означает вероятность развития рака в течение жизни не ниже 20%, умеренный риск — 15-20%, обычный — менее 15%. Понимание клиническими специалистами факторов риска поможет создать классификацию уровней риска и, как следствие, принимать верные клинические решения. В целях оптимизации ресурсов и соблюдения установленных требований следует создать систему отбора пациенток, симптомы которых требуют дополнительной диагностики.
а) Негенетические факторы риска развития рака молочной железы:
1. Возраст. Риск развития РМЖ увеличивается с возрастом. Согласно базе данных SEER, в США вероятность заболеть раком в течение жизни у женщины составляет 1 к 8, от рождения до 39 лет — 1 к 202, в возрасте от 40 до 59 лет — 1 к 26, в возрасте от 60 до 69 лет — 1 к 28. У женщин молодого возраста с РМЖ, скорее всего, будут худшие показатели выживаемости без признаков заболевания и общей выживаемости, а также более агрессивные клинические характеристики болезни по сравнению с женщинами старшего возраста.
2. Экология и образ жизни как факторы риска. Большинство видов РМЖ связано с гормональным фоном женщины, следовательно, любой фактор, который оказывает влияние на синтез гормонов, может быть потенциальным фактором риска. В частности, факторами риска развития РМЖ считают репродуктивные характеристики, связанные с увеличенной секрецией яичниками эндогенных эстрогенов, например раннее менархе, позднюю менопаузу, небольшое количество родов и поздний возраст рождения первого ребенка.
Также в группу высокого риска часто попадают женщины, которые принимали экзогенные гормоны (например, в составе климактерической гормональной терапии или при приеме пероральных контрацептивов).
На развитие РМЖ, помимо прочего, влияет образ жизни. Доказано, что при ежедневном употреблении 10 г этилового спирта риск развития рака увеличивается на 10%. С риском возникновения РМЖ связывают лишний вес или ожирение (у женщин после менопаузы). Увеличение ИМТ на 5 кг/м2 приводит к росту риска онкологии на 8%. И наоборот, прибавка массы тела уменьшает риск онкологии у женщин в пременопаузе. Такую взаимосвязь можно объяснить действием гормонов: употребление алкоголя и лишний вес после менопаузы связаны с увеличением объемов циркулирующего эстрогена.
В постклимактерическом периоде повышение уровня эстрогенов по большей части обусловлено их экстрагландулярной выработкой в подкожной жировой клетчатке. Снижение синтеза женских половых гормонов в предклиматретическом периоде, связанное с ановуляторными циклами у полных женщин, — возможное объяснение его обратной корреляции с развитием РМЖ.
Воздействие радиации из различных источников, включая медицинское лечение и атомные взрывы, увеличивает риск развития РМЖ. Облучение стенки грудной клетки при лечении онкологии у ребенка увеличивает риск развития РМЖ пропорционально дозе облучения. Выздоровевшие после рака дети, получавшие в рамках лечения облучение, в зависимости от дозировки попадают в группу риска РМЖ. Дети, у которых лечили болезнь Ходжкина, попадают в группу максимального риска (ОР 7).
Влияние радиационного излучения на развитие РМЖ также было отмечено в Японии после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки при положительной корреляции с возрастом (моложе 35 лет на момент облучения). Увеличение заболеваемости РМЖ также было отмечено в Беларуси и на Украине. Рост заболеваемости почти в 2 раза был зарегистрирован в наиболее загрязненных районах вокруг Чернобыля после взрыва на атомной электростанции, при этом онкология развивалась у женщин, которые на момент аварии были молодыми.
3. Маммографическая плотность молочных желез. Маммографическая плотность молочных желез изолированно или в сочетании с другими факторами риска связана с увеличением риска развития РМЖ. Самым распространенным показателем маммографической плотности служит процентная доля плотной области. Среди женщин, у которых более 75% общей площади маммограммы занимают плотные ткани, риск развития рака увеличивается в 4-6 раз. Помимо указанного показателя, независимым показателем оценки риска РМЖ также служит абсолютная плотная область, определенная при оценке процентной доли плотной области, которую было предложено включить в перечень инструментов оценки риска.
4. Патология молочных желез. Пролиферативные болезни молочных желез увеличивают риск развития РМЖ. Пролиферативные опухоли молочных желез без атипии, включая протоковую гиперплазию обычного типа, внутрипротоковые папилломы, склерозирующий аденоз и фиброаденому, лишь незначительно повышают риск РМЖ — приблизительно в 1,5-2 раза по сравнению с общей популяцией. Атипичная гиперплазия, включая протоковые и лобулярные подтипы, которую зачастую выявляют случайно во время маммографии, значительно увеличивает риск РМЖ. У женщин с лобулярной атипией риск развития РМЖ в течение жизни в той же или другой молочной железе по сравнению с общей популяцией выше приблизительно в 4-5 раз.
При лобулярной карциноме in situ предраковые клетки растут в дольках молочной железы, но не прорастают через их стенки. Лобулярная карцинома in situ — фактор риска и необязательный предшественник карциномы молочной железы. ОР развития инвазивной карциномы после классического диагноза лобулярной карциномы in situ приблизительно в 9-10 раз выше по сравнению с общей популяцией.
На долю ранее редко встречающейся протоковой карциномы (ПК) in situ в настоящее время приходится приблизительно 20% общего числа случаев карциномы молочной железы. ПК in situ имеет ряд схожих с неинвазивным РМЖ эпидемиологических факторов риска, включая возраст, семейный анамнез, количество родов, некоторые другие гормональные факторы и высокую маммографическую плотность. Из-за своего вероятного перерождения в неинвазивный РМЖ ПК in situ рекомендовано удалять; однако большая часть ПК in situ никогда не перерождается в инвазивное заболевание и не приводит к каким-либо осложнениям.
Результаты исследований при вскрытии показывают, что скрытая ПК in situ существует приблизительно у 9% женщин (диапазон: 0-15%). В нескольких исследованиях с небольшим количеством случаев ПК in situ, где ошибочный диагноз стал причиной отказа от операции, у 14-53% пациенток в течение 30 лет развился инвазивный РМЖ. Результаты недавнего метаанализа показали, что частота инвазивных рецидивов за 15 лет после операции только по ПК in situ составила 28%, а смертность от РМЖ достигла 18%.
б) Генетические факторы риска развития рака молочной железы:
1. Рак молочной железы в анамнезе. РМЖ в анамнезе — существенный фактор риска развития повторного ипсилатерального РМЖ (иРМЖ) или контралатерального РМЖ (кРМЖ). Фактически самым распространенным видом онкологии среди выздоровевших от РМЖ бывает метахронный кРМЖ; ежегодно этот тип рака диагностируют в среднем у 0,13%. Факторы, связанные с повышенным риском повторного РМЖ, включают первоначальный диагноз «ПК in situ», стадия ПВ, диагноз «гормон-негативный рак» и молодой возраст.
2. Отягощенный семейный анамнез. Риск РМЖ у женщины увеличивается, если заболевание встречалось у близких родственников. Согласно Исследованию здоровья медсестер, у женщин, чьим матерям диагностировали РМЖ в возрасте до 50 лет, скорректированный ОР развития РМЖ равен 1,69, а у женщин, чьим матерям поставили аналогичный диагноз после 50 лет, ОР составляет 1,37 по сравнению с женщинами без отягощенного семейного анамнеза. Наличие РМЖ у родной сестры увеличивает ОР до 1,66, если диагноз поставлен до 50 лет, и до 1,52, если диагноз поставлен в возрасте 50 лет и старше по сравнению с пациентками без РМЖ в семейном анамнезе.
Максимальный риск связан с увеличением количества родственниц первой степени родства, которым диагностировали РМЖ в молодом возрасте (моложе 50 лет). По сравнению с женщинами, не имеющими родственниц с РМЖ, у женщин с одной, двумя, тремя или более родственницами первой степени родства, перенесшими РМЖ, ОР равен 1,80; 2,93 и 3,90 соответственно.
3. Генетическая предрасположенность. Приблизительно у 20-25% пациенток, страдающих РМЖ, отягощен семейный анамнез, но только в 5-10% случаев присутствует аутосомно-доминантное наследование. Аллели генетической предрасположенности описаны в рамках понятия клинической значимости. Аллельные гены группы высокого риска, составляющие 40-85% риска развития РМЖ в течение жизни, включают мутации в генах BRCA1 и BRCA2, мутации гена ТР53, которые приводят к возникновению синдрома Ли-Фромени, а также гена PTEN, который становится причиной синдрома Коуден, гена STK11, который провоцирует синдром Пейтца-Егерса, гена NF1, который приводит к нейрофиброматозу, и гена CDH-1, который становится причиной недостатка Е-кадгерина.
Половина синдромов генетической предрасположенности к РМЖ связана с мутациями генов BRCA1 и BRCA2.
Женщины с вредными мутациями BRCA1 и BRCA2 подвержены значительно большему риску развития РМЖ но сравнению с общей популяцией, при этом РМЖ появляется у них в молодом возрасте. В крупном исследовании, проведенном Консорциумом исследователей модификаторов генов BRCA1/2, было установлено, что медиана возраста при постановке диагноза РМЖ у носительниц мутации BRCA1 составила 40 лет, а у носителей мутации BRCA2 — 43 года. Риск РМЖ в течение жизни варьирует от 65 до 81% у носительниц мутации BRCA1 и от 45 до 85% у носительниц мутации BRCA2.
У носительниц мутации BRCA1 и BRCA2 чаще и в более молодом возрасте диагностируют ПК in situ по сравнению с общей популяцией, а также значительно чаще развивается скрытая ПК in situ, которую обнаруживают при профилактических мастэктомиях, чем у женщин без аналогичной мутации в соответствующей возрастной группе (по результатам вскрытия). У носителей мутаций генов BRCA1 или BRCA2 зародышевого типа также увеличивается риск развития других типов рака, например рака яичников или фаллопиевой трубы, РМЖ у мужчин, рака простаты, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта (например, желчного пузыря, желчного протока и желудка), а также меланомы.
Гены умеренной степени риска, включая гомозиготные мутации при телеангиэктатической атаксии (ген ATM), соматические мутации в гене-супрессоре роста опухоли СНЕК2, а также BRIP1, гены-модификаторы BRCA1 и BRCA2, а также PALB2, несут риск развития РМЖ в течение жизни порядка 20-40%. Проведенное исследование позволило предположить наличие связи между мутациями ТР53 зародышевого типа и ранним развитием HER2-положительного РМЖ. Также по мере проведения исследований генома были выявлены многочисленные общие аллельные гены низкого риска, при этом клинические последствия таких мутаций не установлены.
В семьях носителей мутаций упомянутых выше генов проявляется очевидный паттерн доминантного наследования. Для таких семей часто характерны ранний возраст развития онкологии и преобладание рака яичников, двустороннего РМЖ и рака грудной железы у мужчин. В крупном исследовании, проведенном Консорциумом исследователей модификаторов генов BRCA1/2, было установлено, что медиана возраста при постановке диагноза РМЖ у носительниц мутации BRCA1 составила 40 лет, у носительниц мутации BRCA2 — 43 года.
