а) Определение. Хронический панкреатит — это синдром, связанный с широким спектром предрасполагающих факторов риска и внешних триггеров. Хронический панкреатит обычно развивается после эпизодов рецидивирующего острого панкреатита, и хронизацию процесса зачастую очень трудно идентифицировать.
Общие симптомы заболевания включают боль в животе, экзокринную и/или эндокринную недостаточность, а также некоторые признаки, которые можно обнаружить при визуализационных методах обследования: атрофия ПЖЖ, кальцификация или расширение панкреатического протока. Прогрессирование хронического панкреатита вариабельно, но часто приводит к необратимому и массивно распространенному панкреатическому фиброзу с хроническим воспалением и повреждением нервов, протоков, ацинусов и островков.
б) Эпидемиология. Распространенность случаев симптоматического хронического панкреатита в западных странах составляет 25-30:100 000, при этом предполагаемая заболеваемость составляет 4-14:100 000. В США на хронический панкреатит приходится 125 000 амбулаторных посещений и 25 000 госпитализаций в год.
Интересно, что частота распространенности гистологических признаков хронического панкреатита в аутопсийных исследованиях приближается к 5%, что указывает на то, что у многих людей развиваются некоторые повреждения ПЖЖ в результате естественного старения, других заболеваний (например, СД) или воздействия токсинов (таких как курение или употребление алкоголя), но при этом не развиваются какие-либо симптомы или признаки хронического панкреатита в течение жизни.
в) Патофизиология. Несколько полиморфизмов генов и мутаций могут предрасполагать к хроническому панкреатиту, а различные экологические и иммунологические триггеры могут инициировать заболевание. Эпизоды острого воспаления, будь то клинические или субклинические, в конечном итоге изменяют воспалительную реакцию ПЖЖ, приводя к хроническому воспалению, повреждению клеток, гибели клеток и прогрессированию фиброза. Этот процесс становится самоподдерживающимся и приводит к характерному гистологическому повреждению.
Механизмы возникновения боли при хроническом панкреатите сложны. Повреждение панкреатических ноцицептивных нервных окончаний и нейроиммунное взаимодействие, вызванное хроническим воспалительным состоянием, являются основной причиной боли, хроническая боль вызывает висцеральную, спинномозговую и центральную гипералгезию.
1. Алкоголь и табак. Алкоголь является причиной 50% всех случаев хронического панкреатита в США. Риск зависит от дозы, обычно требуется длительный прием алкоголя — 4-5 доз ежедневно в течение более чем 5 лет. У большинства людей (95%), употребляющих такое количество алкоголя, не развивается хронический панкреатит, что указывает на такие важные кофакторы, как генетические факторы риска и курение сигарет. Курение увеличивает риск развития хронического панкреатита в 2-3 раза, при этом степень риска увеличивается с количеством выкуриваемых сигарет.
Считается, что курение составляет 25% относительного риска развития хронического панкреатита, и продолжение курения после установления диагноза ускоряет течение заболевания и ухудшает прогнозы. Сочетание двух факторов — алкоголя и курения — значительно влияет на течение заболевания и прогноз.
2. Генетические факторы. Наследственный панкреатит — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся ранним началом острого и хронического панкреатита, развитием экзокринной и эндокринной недостаточности ПЖЖ и высоким риском развития аденокарциномы ПЖЖ. Мутации в гене трипсиногена (PRSS1) в этих семействах, по-видимому, вызывают ухудшение состояния, при котором мутантный трипсиноген, однажды активированный до трипсина, трудно инактивировать.
Такой трипсин, если он присутствует в количестве, подавляющем нормальные защитные механизмы, может активировать другие панкреатические ферменты и привести к повреждению ПЖЖ и в конечном итоге к хроническому панкреатиту. Одним из защитных механизмов является ингибитор трипсина, называемый белком SPINK1. Мутации в генах, отвечающих за производство белка SPINK1, предрасполагают к хроническому панкреатиту.
Основные мутации в трансмембранном регуляторе фиброза ткани (CFTR) приводят к заболеванию, которое может способствовать развитию хронического панкреатита и атрофии ПЖЖ, в зависимости от локализации мутации.
Определенные мутации в CFTR предрасполагают к хроническому панкреатиту, не вызывая признаков классического муковисцидоза. С хроническим панкреатитом также связан ряд дополнительных генетических полиморфизмов в кальциевых чувствительных рецепторах, химотрипсине С, клавдинах и др. За исключением PRSS1, эти полиморфизмы предрасполагают к хроническому панкреатиту и могут функционировать как модифицирующие гены, но недостаточны для того, чтобы вызвать хронический панкреатит.
3. Обтурация протоков поджелудочной железы. Хроническая непроходимость протока ПЖЖ в результате доброкачественных или ЗНО может привести к развитию хронического панкреатита. Большую роль также играют некоторые заболевания ДПК, вызывающие непроходимость в ее ампуле (целиакия, болезнь Крона, ампулярная аденома или карцинома), а также доброкачественные (последствия перенесенного тяжелого панкреатита, операции на ПЖЖ или травмы БП) и злокачественные стриктуры протоков ПЖЖ (аденокарцинома протоков ПЖЖ, внутрипротоковые папиллярные муцинозные новообразования).
4. Другие причины. Аутоиммунный панкреатит — это заболевание, которое чаще всего проявляется поражением ПЖЖ, сопровождающимся обструктивной желтухой, имитирующей рак, но оно также может проявляться как хронический панкреатит и редко как острый панкреатит. Поскольку рак встречается чаще, чем аутоиммунный панкреатит, его необходимо заподозрить и исключить (обычно с помощью эндоскопического УЗИ).
Аутоиммунный панкреатит 1-го типа (также называемый IgG4-болезнью) характеризуется диффузным отеком ПЖЖ, повышением уровня IgG4 в сыворотке крови и поражением других органов, особенно при стриктурах ЖВП, воспалении слюнных желез, забрюшинном фиброзе и поражении почек. Гистологически эти органы инфильтрированы клетками хронического воспаления, особенно плазматическими клетками, несущими IgG4 на своей поверхности. Уровень IgG4 в сыворотке крови также повышен. Аутоиммунный панкреатит 2-го типа поражает только ПЖЖ и не связан с повышением уровня IgG4.
Хотя в большинстве случаев хронический панкреатит развивается после нескольких эпизодов острого панкреатита, один тяжелый острый приступ, вызывающий значительный панкреонекроз, может способствовать образованию стриктуры протока или привести к поражению большого объема ткани железы, ведущему к экзокринной и эндокринной недостаточности. Другие заболевания, вызывающие повторные приступы панкреатита, могут привести к хроническому панкреатиту. Например, гипертриглицеридемия вызывает рецидивирующий острый панкреатит, исходом которого является хронический панкреатит.
