а) Эпидемиология. HCV распространен на всех континентах, по разным данным и оценкам, он является причиной развития хронической инфекции у 71 млн человек.
Распространенность хронической инфекции варьирует географически и, по разным оценкам, составляет около 1,0% в США (поражая 3,5 млн человек), 1,0% — в Северной и Южной Америке в целом, 1,5% — в Европе и 1,0% — в Юго-Восточной Азии, Африке и западной части Тихого океана. Самая высокая распространенность наблюдается в Египте (9% в целом, до 40% в отдельных сельских районах), где инфекция первоначально распространялась вследствие в/м-инъекций во время кампании по лечению шистосомоза несколько десятилетий назад.
HCV вызывает больше смертей в США, чем ВИЧ, поскольку большинство случаев заболевания остаются недиагностированными, 400 000 смертей/год во всем мире приходится на HCV.
б) Патофизиология. Острый гепатит С переходит в хронический в 50-80% случаев в зависимости от возраста на момент заражения (дети по сравнению со взрослыми соответственно). Даже пациенты, которые спонтанно выздоравливают и сохраняют определяемые АТл против HCV (HCVAb), не защищены от повторного заражения. Персистирование инфекции связано с качественно и количественно измененными CD4+ Т-хелперами и цитотоксическим ответом Т-лимфоцитов, который не способен искоренить инфекцию.
Пластичность вирусных геномов отвечает за сосуществование близкородственных, но генетически различных вирусных популяций. Это генетическое разнообразие позволяет непрерывно генерируемым вариантным вирусным популяциям совершать естественный отбор путем своевременных изменений в реплицирующей среде.
Хроническая HCV-инфекция вызывает некровоспалительные поражения различной степени тяжести, иногда связанные со стеатозом, который представляет собой накопление триглицеридов в гепатоцитах. HCV не является цитопатическим вирусом. Повреждение печени при хроническом гепатите С связано с действием иммунных агентов, которые распознают и уничтожают инфицированные гепатоциты, экспрессирующие АГн HCV на своей поверхности, и местной продукцией различных цитокинов и хемокинов.
Хроническое воспаление запускает фиброгенез через активацию звездчатых клеток печени. Фиброз прогрессирует нелинейными темпами, которые, как правило, быстрее у пожилых пациентов, у мужчин при хроническом употреблении алкоголя, наличии вирусных коинфекций или иммуносупрессии. Тяжесть хронического гепатита не зависит от уровня РНК HCV и генотипа HCV. Это хроническое воспаление и прогрессирование фиброза предрасполагают к развитию цирроза, который диагностируется у 20% инфицированных пациентов, и гепатоцеллюлярной карциномы, которая встречается с частотой 1-5%/год у пациентов с циррозом.
в) Клинические проявления. Острый гепатит С чаще всего протекает бессимптомно и поэтому не диагностируется. Наиболее распространенным симптомом, связанным с хроническим гепатитом С, является общая слабость, но она может оставаться незаметной в течение многих лет. Уровень АЛТ обычно умеренно повышен и может варьировать, но оставаться нормальным в течение нескольких недель или месяцев, несмотря на активный гепатит по результатам биопсии печени. Умеренный холестаз может присутствовать у пациентов с циррозом печени.
У пациентов с циррозом печени, гепатоцеллюлярной карциномой или у тех и других имеются типичные признаки и симптомы, связанные с данными состояниями.
HCV является основной причиной смешанной криоглобулинемии II и III типов. Низкие уровни циркулирующих криоглобулинов, которые содержат РНК HCV, anti-HCV, ревматоидный фактор и низкий уровень комплемента, могут быть обнаружены в 50-70% случаев, тогда как повышенный ревматоидный фактор выявляется в 70% случаев. У <1% пациентов, инфицированных HCV, развиваются симптомы криоглобулинемического васкулита, включая общую слабость, миалгии, артралгии, высыпания (пурпура, крапивница, лейкоцитокластический васкулит), нейропатию и мембранопролиферативный гломерулонефрит.
Криоглобулинемия может быть тяжелой и приводить к терминальной стадии ХПН или тяжелой нейропатии, а длительная криоглобулинемия связана с неходжкенскими В-клеточными лимфомами.
Низкие титры антинуклеарных и антигладкомышечных АТл могут быть обнаружены у пациентов, инфицированных HCV, но они не имеют клинического значения. Сообщалось, что HCV вызывает симптомы порфирии, предполагается связь с красным плоским лишаем.
г) Диагностика. Хроническая HCV-инфекция определяется персистенцией РНК HCV >6 мес. Хроническая HCV-инфекция диагностируется по одновременному наличию HCVAb и РНК HCV. Обнаруживаемая репликация HCV в отсутствие HCVAb наблюдается почти исключительно у пациентов с глубокой иммуносупрессией, находящихся на гемодиализе или у пациентов с агаммаглобулинемией. Стратегия скрининга на HCV варьирует в различных регионах в зависимости от местной распространенности. В США скрининг на HCV рекомендуется проводить у лиц высокого риска, а одноразовый скрининг рекомендуется проводить всем лицам, родившимся в период 1945-1965 гг..
Экспресс-диагностика с использованием цельной крови, а также слюны может способствовать улучшению доступа к скринингу. Уровень репликации HCV не коррелирует с тяжестью заболевания печени или риском прогрессирования цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы.
Следует определить генотип HCV, который имеет важное терапевтическое значение. Лабораторные исследования часто выявляют высокий уровень моноклонального ревматоидного фактора и криоглобулинов.
д) Лечение. Хронический гепатит С излечим с помощью противовирусной терапии. Целью терапии является достижение устойчивого вирусологического ответа, определяемого как отсутствие обнаружения РНК HCV через 12-24 нед после окончания курса лечения с использованием чувствительного анализа РНК HCV с нижним пределом обнаружения 10-20 МЕ/мл. Устойчивый вирусологический ответ соответствует окончательному излечению инфекции.
Все пациенты с персистирующим HCV должны получать лечение независимо от тяжести заболевания печени или экстра-печеночных проявлений, за исключением крайне необычных ситуаций, когда у них есть противопоказания к применению доступных пероральных ЛП. Неинвазивная оценка фиброза печени до начала терапии необходима для выявления пациентов с прогрессирующим фиброзом и циррозом печени, которым потребуется последующее наблюдение в связи с возможным развитием гепатоцеллюлярной карциномы. Перед началом терапии также требуется тщательная оценка лекарственного взаимодействия.
Схемы лечения основаны на комбинации перорально применяемых противовирусных ЛП, которые обеспечивают устойчивый вирусологический ответ у >95% пациентов. ЛП против HCV относятся к четырем классам, включая нуклеотидные аналоги (софосбувир), ингибиторы протеаз (паритапревир, глекапревир, гразопревир, воксилапревир)), ингибиторы NS5A (саклатасвир), ледипасвир, омбитасвир, велпатасвир, элбасвир, пибрентасвир) и ненуклеозидный ингибитор полимеразы HCV (дазабувир).
Эти ЛП, доступные как самостоятельные ЛС (софосбувир, даклатасвир, дасабувир) или как комбинации фиксированных доз из двух или трех ЛП (см. табл. 5), безопасны и хорошо переносимы, при этом наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль и усталость. Дженерики ЛС доступны в странах с низким и средним уровнем дохода и могут использоваться при условии соблюдения и гарантированного поставщиком контроля качества.
Лечение HCV основывается на генотипе HCV пациента, наличии компенсированного или декомпенсированного цирроза печени и предварительном воздействии пегилированного IFN-α и рибавирина или пероральных ЛП против HCV. Пациенты, инфицированные HCV, могут получать лечение с помощью одного из 7 режимов терапии (табл. 5): [софосбувир + ледипасвир] с фиксированной дозой; [паритапревир + ритонавир + омбитасвир +/- дасабувир]; [софосбувир + даклатасвир] в фиксированной дозе; [гразопревир + элбасвир]; и еще две недавно одобренные пангенотипические (то есть активные против всех генотипов HCV) комбинации фиксированных доз: [софосбувир + велпатасвир] и [глекапревир + пибрентасвир].
При наличии пангенотипических комбинаций [софосбувир + велпатасвир] или [глекапревир + пибрентасвир] следует отдавать им предпочтение независимо от генотипа HCV вследствие их эффективности, безопасности и переносимости, а также вследствие того, что они могут использоваться без рибавирина. [Софосбувир + велпатасвир] следует назначать в течение 12 нед пациентам с хроническим гепатитом С без цирроза печени или с компенсированным циррозом печени.
Добавление рибавирина в зависимости от МТ пациента (1000 мг для пациентов <75 кг, 1200 мг для пациентов >75 кг) или использование тройной комбинации [софосбувир + велпатасвир + воксилапревир] рекомендуется пациентам, инфицированным 3-м генотипом HCV с компенсированным циррозом печени.
Для пациентов, которые не имеют устойчивого вирусологического ответа после лечения пероральными ЛП, повторное лечение тройной комбинацией [софосбувир + велпатасвир + воксилапревир] в течение 12 нед может обеспечить высокую частоту устойчивого вирусологического ответа для всех генотипов HCV. Если комбинированная терапия недоступна, другие схемы лечения включают комбинацию [софосбувир + гразопревир + элбасвир] или [софосбувир + гразопревир]. Различные рекомендуемые режимы лечения указаны в таблице 5.
При существующих в настоящее время пероральных схемах лечения HCV рибавирин больше не показан большинству пациентов. Когда рибавирин показан, но не может быть использован вследствие наличия противопоказаний (анемия, значительная патология КА или сосудов ГМ, ХПН) или плохой переносимости, рекомендуется проведение 24-нед программы лечения без рибавирина. Поскольку рибавирин обладает тератогенным действием, крайне важно, чтобы пациенты применяли адекватную контрацепцию во время терапии и в течение по крайней мере 6 мес после ее окончания как у мужчин, так и у женщин.
Поскольку риск прогрессирующего заболевания значительно повышается у пациентов с другими сопутствующими заболеваниями печени, пациенты с хроническим гепатитом С должны воздерживаться от употребления алкоголя и, если нет других противопоказаний, должны быть вакцинированы от HAV и HBV.
1. Пациенты, имеющие сопутствующее инфицирование вирусом иммунодефицита человека. Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией должны рассматриваться как неинфицированные ВИЧ пациенты с точки зрения показаний к лечению и вирусологического ответа на терапию. Единственное различие, которое следует принимать во внимание, - это потенциальное лекарственное взаимодействие с АРВТ.
2. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени или рецидивирующим вирусным гепатитом С после трансплантации печени. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени ингибиторы протеазы противопоказаны, поэтому этих пациентов следует лечить комбинацией [софосбувир + велпатасвир] (все генотипы) или комбинацией [софосбувир + ледипасвир (генотипы 1,4,5 или 6) + рибавирин], доза определяется МТ пациента. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени и показаниями к трансплантации печени, то есть у кого определяется терминальная стадия заболевания печени (MELD), перед проведением трансплантации показано применение терапии против HCV.
У пациентов с более тяжелым поражением печени (оценка MELD >20) рекомендуется скорейшая трансплантация печени с последующим назначением [софосбувир + велпатасвир] (все генотипы) или [софосбувир + ледипасвир] (генотипы 1, 4, 5 или 6) в рамках предотвращения реинфекции трансплантата.
е) Прогноз. Спонтанный клиренс HCV у пациентов с хроническим гепатитом происходит крайне редко. Уровень РНК HCV не имеет прогностического значения при хроническом гепатите С. По оценкам, у 20% пациентов с хронической HCV-инфекцией развивается цирроз печени в среднем после 20 лет прогрессирования заболевания в отсутствие терапии. Цирроз остается компенсированным в течение многих лет у подавляющего большинства пациентов, но декомпенсация происходит с частотой 2-5%/год.
После первой декомпенсации смертность, связанная с портальной гипертензией, гепатоцеллюлярной недостаточностью и гепатоцеллюлярной карциномой, составляет 10%/год, а 5-летняя выживаемость — 50%. Риск смерти ↑ с возрастом, тяжестью цирроза, а также у лиц мужского пола.
Гепатоцеллюлярная карцинома встречается редко у пациентов с хронической HCV-инфекцией без цирроза. У пациентов с циррозом печени частота гепатоцеллюлярной карциномы составляет 2-4%/год, чаще всего у пациентов с компенсированным циррозом. HCV стал наиболее распространенной причиной гепатоцеллюлярной карциномы в большинстве промышленно развитых стран. После успешно проведенного курса лечения HCV риск развития гепатоцеллюлярной карциномы нивелируется у пациентов без цирроза или других заболеваний печени.
Риск значительно снижается, но не нивелируется у пациентов с циррозом печени, особенно при наличии других заболеваний печени. Поздние рецидивы у пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа, чаще всего являются следствием реинфекции у лиц высокого риска.
Видео современное лечение гепатитов В и С, д.м.н., профессор, В.П. Чуланов
