а) Эпидемиология. Примерно 292 млн человек, или 4% населения земного шара, имеют хронический гепатит В. Два миллиарда человек (или 1:3) контактировали с этим вирусом. В Северной Америке, Западной, Северной Европе и Австралии <2% населения являются носителями HBsAg. В США этот показатель составляет 0,4%, то есть 1,25 млн американцев инфицированы. В Восточной Европе, Южной Америке, странах Средиземноморского бассейна и на Индийском субконтиненте распространенность хронического носительства HBsAg составляет 2-8%. Высокоэндемичные районы, где частота хронического носительства HBsAg >8%, включают Китай, Юго-Восточную Азию, Африку к югу от Сахары и коренные народы Крайнего Севера Америки.
HBV является основной причиной первичного рака печени во всем мире (гепатоцеллюлярная карцинома). Ежегодно около 350 тыс. новых случаев заболевания возникает вследствие HBV-инфекции. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы более вероятно при наличии цирроза печени, но HBV обладает собственными онкогенными свойствами, поэтому онкологическое заболевание может возникать у пациентов с HBV-инфекцией, не имеющих цирроза.
б) Патофизиология. HBV не является цитопатическим вирусом. Повреждение печени при хроническом гепатите В является следствием местного иммунного ответа и связано с цитотоксическими Т-клетками, которые распознают и уничтожают инфицированные гепатоциты, экспрессирующие HBsAg, а также с местной продукцией цитокинов. Хроническое воспаление запускает фиброгенез через активацию звездчатых клеток печени. Белок гепатита В X также может непосредственно активировать фиброгенез. В результате у многих пациентов с хроническим гепатитом В развивается прогрессирующий фиброз, который может трансформироваться в цирроз.
Частота хронизации после перенесенной острой инфекции HBV составляет >95% среди младенцев, инфицированных при рождении. Этот риск по мере увеличения возраста приобретения и составляет <5% у лиц, инфицированных во взрослом возрасте. Хронический гепатит В определяется носительством HBsAg, которое персистирует >6 мес после острого эпизода. Хроническое носительство HBsAg обычно развивается в три фазы: иммуннотолерантная фаза, фаза иммунной реактивности и фаза неактивного носительства.
Фаза иммунной толерантности обычно коротка, если инфицирование произошло в зрелом возрасте, но она может длиться в течение многих лет или десятилетий у пациентов, инфицированных при рождении или в раннем детстве. На данной стадии иммунный ответ хозяина «толерантен» к HBV, поэтому воспаления печени или разрушения гепатоцитов не возникает. Иммунотолерантная фаза характеризуется наличием HBeAg, очень высоким уровнем ДНК HBV в плазме крови, нормальными уровнями АЛТ и ACT плазмы крови и отсутствием или минимальной воспалительной активностью при биопсии печени. Однако при гистологическом исследовании печени могут быть выявлены патологические нарушения, отражающие высокий уровень интеграции ДНК HBV и клонального роста гепатоцитов, что указывает на начало гепатокарциногенеза.
Фаза иммунной реактивности характеризуется активным иммунным ответом, который вызывает воспалительные и некротические изменения печени и запускает фиброгенез, переходящий в прогрессирующий фиброз. Уровни АЛТ и ACT повышены, но уровень ДНК HBV ниже, чем в фазе иммунной толерантности. Данная фаза имеет вариабельную продолжительность — от нескольких недель до нескольких десятилетий. При определении HBeAg хронический гепатит В считается HBeAg-положительным. HBeAg может не определяться, но в крови будут верифицированы АТл к HBeAg (anti-HBe), что считается сероконверсией HBeAg. Сероконверсия HBeAg может привести к персистенции репликации HBV и хроническому воспалению, определяемому как HBeAg — негативный хронический гепатит В, или к неактивному носительству HBsAg.
Пациенты с HBeAg-положительным хроническим гепатитом В способны продуцировать HBeAg. Пациенты с HBeAg-отрицательным гепатитом В инфицируются так называемыми прекоровыми мутантными вирусами, которые не могут продуцировать HBeAg вследствие наличия стоп-кодона в гене pre-С, или вирусами с мутантными коровыми промоторами, которые продуцируют значительно меньшее количество HBeAg. Вследствие распространенности генотипа D HBV в европейско-средиземноморских и африканских странах HBsAg-отрицательный/anti-НВе-положительный хронический гепатит В встречается в 7-9 раз чаще, чем HBeAg-положительный хронический гепатит В.
Неактивная фаза носительства HBsAg является результатом успешной иммунной элиминации, приводящей к сероконверсии HBeAg. Уровни АЛТ и ACT находятся в пределах референтных значений, ДНК HBV не обнаруживается или находится на очень низком уровне, а пациенты без ранее существовавшего цирроза имеют нормальную гистологию печени.
в) Клинические проявления. Пациенты с хронической HBV-инфекцией обычно не имеют симптомов. Наиболее распространенными симптомами являются усталость, нарушения сна, трудности с концентрацией внимания и боль в правом верхнем квадранте живота. Лабораторно хронический гепатит В характеризуется повышенным уровнем аминотрансфераз, при этом уровень АЛТ может существенно варьировать во время фазы иммунной реактивности. Умеренный холестаз с незначительно повышенным уровнем ЩФ и γ-глутамилтранспептидазы также может присутствовать, особенно у пациентов с циррозом печени.
HBeAg-отрицательный хронический гепатит В обычно протекает более тяжело. Частота спонтанной сероконверсии HBeAg среди HBeAg-положительных пациентов составляет 8-12%/год, когда они находятся в фазе иммунной реактивности; сероконверсия HBeAg часто следует за транзиторным увеличением АЛТ. Некоторые из этих пациентов становятся неактивными носителями HBsAg, в то время как другие переходят в HBeAg-отрицательную форму хронического гепатита В с повышенным уровнем АЛТ и уровнем ДНК HBV >2000 МЕ/мл.
Ежегодная заболеваемость циррозом печени колеблется от 2 до 10% у пациентов с хроническим гепатитом В, при этом кумулятивная заболеваемость составляет 20% в течение 5 лет. Риск развития цирроза печени в 2-4 раза выше у HBeAg-отрицательных пациентов по сравнению с HBeAg-положительными. Ежегодная вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим гепатитом В колеблется от 1% у пациентов без цирроза до 2-8% у пациентов с циррозом печени, причем более высокие показатели наблюдаются у пожилых пациентов. У пациентов с циррозом печени, гепатоцеллюлярной карциномой имеются симптомы, связанные с этими заболеваниями. Редко хронический гепатит В ассоциируется с экстрапеченочными проявлениями, включая гломерулонефрит, чаще всего у детей, и узелковый полиартериит, в основном у взрослых пациентов.
г) Диагностика. Серологические маркеры, используемые для диагностики хронического гепатита В (табл. 2), включают HBsAg, АТл к HBsAg (HBsAb), суммарные АТл к HBcAg (HBcAb) и IgM к HBcAg (НВс IgM), HBeAg и НВеАЬ. Молекулярные маркеры, включая определение ДНК HBV; полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР) или транскрипционно-опосредованной амплификации (ТМА), являются методами выбора для обнаружения и количественной оценки ДНК HBV. HBsAg-отрицательный или HBsAb-отрицательный, может быть установлена виремия; такой феномен возможен вследствие замен аминокислотных последовательностей HBsAg у некоторых вирусов, которые делают их необнаружимыми с помощью современных ИФА. Другие пациенты могут иметь такой низкий уровень репликации HBV в печени, что ДНК HBV не обнаруживается в плазме крови («скрытый» гепатит В). Скрининг рекомендуется проводить у лиц высокого риска, а возможно (совместно с тестированием на HCV и ВИЧ), и у всех пациентов.
Уровни АЛТ и ДНК HBV в плазме крови являются важными маркерами тяжести заболевания и прогноза. Оценка тяжести заболевания, включающая определение степени воспаления и некроза, а также стадию фиброза, традиционно основывалась на биопсии печени (рис. ниже), но серологические маркеры, транзиторная эластография или акустическая радиационно-силовая импульсная визуализация заменили биопсию печени при предварительной оценке тяжести хронического гепатита В у большинства пациентов.
Результаты биопсии печени у пациентов с хроническим вирусом гепатита С. А. Герминальный центр лимфоузла (окрашивание гематоксилином-эозином, увеличение х 200). В. Умеренный фиброз печени, по шкале Метавир результат F1 (окрашивание пикросириусом, увеличение х100). С. Значимый фиброз, по шкале Метавир — F3 (окрашивание пикросириусом, увеличение х 20)
д) Профилактика и лечение. Пациенты с хроническим гепатитом В должны быть вакцинированы против HAV, воздерживаться от употребления алкоголя и избегать приема иммуносупрессивных ЛП без четких показаний. Пациенты, инфицированные HBV, которым требуются ГКС, ритуксимаб или другой ХТ по показаниям, должны получать энтекавир 0,5 мг/сут, Тенофовира дизопроксил фумарат 245 мг/сут или тенофовира алафенамид 25 мг/сут во время приема иммуносупрессивной терапии и в течение 12 мес после ее отмены в качестве профилактики реактивации HBV.
Целью терапии является подавление репликации HBV, снижение гистологической активности хронического гепатита, риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. HBV не может быть полностью излечен вследствие персистенции ковалентно замкнутой циркулярной ДНК в ядре инфицированных гепатоцитов. Главной целью терапии является максимальное снижение уровня ДНК HBV - в идеале ниже предела обнаружения при проведении ПЦР в реальном времени или ТМА (10-15 МЕ/мл) - это приводит к биохимической ремиссии, гистологическому улучшению и предотвращению осложнений. Два различных типа ЛП для лечения хронического гепатита В - это пегилированный интерферон альфа (IFN-α) и нуклеозидные/нуклеотидные аналоги.
Пегилированный IFN-α2a: 180 мкг/нед п/к 48 нед, снижает уровни различных маркеров HBV как у HBeAg-положительных (табл. 3), так и у HbeAg-отрицательных (табл. 4) пациентов. Пегилированный IFN-α2b (1,5 мкг/кг) в настоящее время не одобрен для лечения HBV. Наиболее частыми побочными эффектами IFN-α являются гриппоподобный синдром, общая слабость, уменьшение аппетита, снижение МТ и алопеция. Побочными эффектами, которые должны вызывать клиническую настороженность, являются нейтропения, тромбоцитопения, тревожность, раздражительность, депрессия и суицидальные мысли. Нуклеозидные аналоги применяют перорально 1 р/сут в следующих дозировках: 0,5 мг энтекавира; 245 мг тенофовира, применяемого в качестве пролекарства, Тенофовира дизопроксил фумарата; или 25 мг тенофовира, применяемого в качестве пролекарства, тенофовира алафенамида.
Энтекавир и тенофовир являются наиболее мощными ингибиторами репликации HBV. Эти ЛП, как правило, хорошо переносятся. Нарушение функции почек и снижение минеральной плотности костной ткани редко наблюдаются при применении Тенофовира дизопроксил фумарата; эти побочные эффекты не наблюдаются при применении тенофовира алафенамида, поскольку активное соединение концентрируется в печени. Пациентам должно быть назначено лечение, когда уровень ДНК HBV >2000 МЕ/мл и/или уровень АЛТ сыворотки крови выходит за пределы референтных значений, если доказано умеренное или тяжелое активное воспаление/некроз по данным биопсии печени или неинвазивных методов диагностики.
Пациентам с уровнем ДНК HBV >20 000 МЕ/мл и АЛТ >2-кратной верхней границы нормы должно быть назначено лечение независимо от степени фиброза. Показания к лечению должны учитывать возраст и состояние здоровья пациента, а также наличие противовирусных ЛП в отдельных странах. Пациенты в фазе иммунной толерантности и пациенты с легким гепатитом по данным биопсии печени (или неинвазивных методов лечения) не должны получать лечение, однако необходимо четко контролировать уровень АЛТ и ДНК HBV. Пациенты с компенсированным циррозом печени и обнаруживаемой ДНК HBV должны получать лечение, даже если их уровень АЛТ находится в пределах референтных значений и/или уровень ДНК HBV <2000 МЕ/мл. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени должны обязательно получать противовирусное лечение.
Можно рассмотреть две тактики лечения: назначение 48-нед курса пегилированного IFN-α или длительное пероральное лечение нуклеозидными/нуклеотидными аналогами. Их комбинированное применение, по-видимому, не улучшает скорость устойчивого вирусологического ответа после лечения.
Пегилированный IFN-α может обеспечить устойчивый вирусологический ответ, определяемый как устойчивая сероконверсия HBeAg (клиренс HBeAg, который заменяется anti-HBe) и уровень ДНК HBV, который остается <2000 МЕ/мл после 48-нед курса лечения; подъем уровня АЛТ может наблюдаться в момент потери HBeAg у пациентов с успешным ответом на лечение. Лечение пегилированным IFN-a можно рассматривать как начальный вариант терапии пациентов с легким и умеренным HBeAg-положительным или отрицательным хроническим гепатитом В. Практически он должен быть зарезервирован для пациентов с наилучшими шансами устойчивого вирусологического ответа на лечение - HBeAg-положительных пациентов с высоким исходным уровнем АЛТ (>чем в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы) и уровнем ДНК HBV <2 х 106 МЕ/мл.
Терапия пегилированным IFN-α противопоказана пациентам с прогрессирующим циррозом печени и пациентам с иммуносупрессией. Пациенты, инфицированные HBV генотипов А и В, как правило, лучше реагируют на терапию IFN-α, чем пациенты, инфицированные генотипами С и D, но прогностическая ценность генотипа HBV для каждого отдельного пациента является низкой. Пациенты, которым не удается достичь устойчивого вирусологического ответа после одного курса пегилированного IFN-α, являются кандидатами на нуклеозидную/нуклео-тидную аналоговую терапию.
Длительное лечение нуклеозидными/нуклеотидными аналогами показано большинству пациентов с хронической HBV-инфекцией. Тенофовир (выпускается в виде Тенофовира дизопроксил фумарата или тенофовира алафенамида) или энтекавир, которые являются наиболее сильнодействующими ЛП с оптимальным профилем резистентности, рекомендуются в качестве монотерапии первой линии. ДНК HBV должна быть снижена до неопределимых уровней (<10-15 МЕ/мл) при проведении ПЦР в реальном времени или ТМА. Если уровень ДНК HBV снижен, но все еще обнаруживается, можно рассмотреть добавление других ЛП; однако долгосрочная безопасность комбинированного применения [тенофовир + энтекавир] неизвестна.
Когда HBeAg-положительные пациенты подвергаются сероконверсии или HBeAg-отрицательные пациенты теряют свой HBsAg (с anti-HBs-сероконверсией или без нее), лечение следует продолжать по крайней мере еще 12 мес. Во всех остальных случаях лечение должно продолжаться пожизненно, приверженность к нему особенно важна. Вирусологический прорыв - состояние, определяемое последующим повышением уровня ДНК HBV >1 log по сравнению с самым низким показателем этого уровня во время лечения у пациентов, получающих энтекавир или тенофовир, и является исключительно результатом отсутствия приверженности к терапии. Через несколько недель после вирусологического прорыва определяются изменения в биохимическом анализе крови: уровень АЛТ ↑ выше нормы.
У пациента, у которого развивается резистентность к любому нуклеозидному/нуклеотидному аналогу, отличному от энтекавира или тенофовира, переход на тенофовир (Тенофовир дизопроксил фумарат либо тенофовир алафенамид) и, возможно, добавление энтекавира являются единственными эффективными стратегиями, хотя долгосрочная безопасность применения комбинации [тенофовир + энтекавир] неизвестна. У пациентов с резистентностью к ламивудину, телбивудину или энтекавиру лечение следует продолжить тенофовиром. Пациенты, имеющие резистентность к адефовиру, должны быть переведены на тенофовир, а энтекавир должен быть добавлен при плато ДНК HBV. Пациенты с множественной лекарственной устойчивостью должны получать комбинацию [тенофовир + энтекавир]. Комбинация [тенофовир + эмтрицитабин], эмтрицитабин (нуклеозидный аналог ламивудина) одобрена для лечения ВИЧ, но не для терапии HBV-инфекции, также является допустимым вариантом в случаях резистентности к любому из этих ЛП.
У пациентов с циррозом печени единственным вариантом является терапия нуклеозидными/нуклеотидными аналогами. У пациентов с декомпенсированным заболеванием эффективное противовирусное лечение энтекавиром или тенофовиром чаще всего стабилизирует состояние пациента, а также может отсрочить или устранить необходимость в трансплантации печени. При необходимости трансплантации посттрансплантационное введение (иммуноглобулины против HBV + энтекавир/тенофовир) в подавляющем большинстве случаев предотвращает рецидив HBV. Пациенты с низким риском рецидива могут прекратить прием иммуноглобулинов против HBV, но должны продолжать монопрофилактику энтекавиром или тенофовиром.
е) Прогноз. Каждый год 0,5% неактивных носителей HBsAg спонтанно теряют HBsAg, и большинство из них приобретают HBsAb. Реактивация возможна у неактивных носителей HBV, особенно если они являются ИКП, например получают лечение по иным показаниям ГКС, ритуксимабом или другим ХТ-ЛС. Реактивация HBV часто развивается в субфульминантную или фульминантную формы.
Риск развития цирроза печени при хронической HBV-инфекции составляет 2-10%/год, и он в значительной степени связан с более высоким уровнем ДНК HBV, пожилым возрастом, употреблением алкоголя, коинфекцией другими гепатотропными вирусами и коинфекцией ВИЧ. Кумулятивная частота декомпенсации составляет около 15-20% в течение 5 лет у пациентов с компенсированным циррозом. Осложнения цирроза печени, включая гепатоцеллюлярную карциному, являются одной из основных причин смертности у пациентов, инфицированных HBV, и ежегодная частота смерти составляет около 3-4%. Однако у пациентов, получающих длительное лечение энтекавиром/тенофовиром, 8-летняя выживаемость в настоящее время аналогична общей популяции.
Вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы составляет ~1%/год у пациентов без цирроза и 2-8%/год у пациентов с циррозом печени, и она значительно ассоциирована с более высоким уровнем ДНК HBV, мужским полом, пожилым возрастом, реверсией от anti-НВе-положительного к HBeAg-положительному и с коинфекцией другими гепатотропными вирусами. Носители HBV, подверженные повышенному риску развития гепатоцеллюлярной карциномы, должны проходить скрининг каждые 6-12 мес в объеме УЗИ и определения уровня АФП.
Гистологическая картина улучшается у пациентов, находящихся на длительной терапии нуклеозидными/нукле-отидными аналогами и поддерживающих низкие уровни ДНК HBV. Кроме того, риск развития цирроза, декомпенсации цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы значительно ↓ (но не устраняется окончательно) по сравнению с пациентами, не получающими терапию. Особенности касаются пациентов, которые уже имеют цирроз или отягощенный семейный анамнез по гепатоцеллюлярной карциноме.
Видео современное лечение гепатитов В и С, д.м.н., профессор, В.П. Чуланов
